Programa de Educação Continuada Diabetes Mellitus na Clínica Diária: 4 do controle dos fatores de risco à prevenção das complicações crônicas Insulinização basal no Tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 Dr. Augusto Pimazoni Netto CRM-SP 11.970
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Diabetes Mellitus na Clínica Diária: do controle dos fatores de risco à prevenção das complicações crônicas 4 Dr. Augusto Pimazoni Netto CRM-SP 11.970 Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) O Programa de Educação Continuada em Diabetes Mellitus na Clínica Diária: do controle dos fatores de risco à prevenção das complicações crônicas, é uma publicação cadastrada na Comissão Nacional de Acreditação (CNA), sob o número 23062 nas especialidades de Endocrinologia, Clínica Geral e Cardiologia, pontuadas com 7,5 pontos. Os médicos que acertarem 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos, estarão aptos a receber os créditos anunciados. Após o estudo do conteúdo deste fascículo, você deverá realizar a avaliação de desempenho online disponível no site www.acfarmaceutica.com.br.
Insulinização basal no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 05 06 06 07 08 08 10 11 12 Revendo os conceitos de insulina basal e prandial Benefícios clínicos da insulinoterapia no DM2 Conceito de insulinoterapia oportuna Indicações de insulinoterapia no DM2 Diferenças entre as opções de insulina basal no tratamento do DM2 Iniciando a insulina glargina no paciente com controle glicêmico inadequado Como iniciar a insulinização no paciente com diabetes tipo 2 Como progredir a insulinização no paciente com diabetes tipo 2 tratado com insulina NPH Minimizando danos com uso de insulina basal no paciente com DM2: caso clínico interativo Referências bibliográficas 4
Insulinização basal no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 Objetivos do aprendizado Dr. Augusto Pimazoni Netto CRM-SP 11.970 Coordenador do Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo Promover um conhecimento básico essencial sobre insulinoterapia aos médicos clínicos não endocrinologistas, de forma a capacitá-los para iniciar o tratamento insulínico do paciente com diabetes tipo 2 de maneira eficaz e segura. Revendo os conceitos de insulina basal e prandial O pâncreas secreta cerca de 40 50 U de insulina por dia em adultos normais. Eiste uma secreção basal, que é a quantidade secretada continuamente, inclusive durante a fase de jejum, caracterizando assim a insulinemia basal. Por outro lado, uma parcela da insulina secretada, em função de uma demanda aumentada de insulina após as refeições, caracteriza a insulinemia prandial, ou seja, aquela quantidade de insulina que só é secretada quando o organismo se alimenta. Na média diária, o organismo secreta cerca de 40 a 50% de insulina basal e outro tanto de insulina prandial. O padrão de secreção fisiológica normal da insulina, mostrando os níveis de insulina basal e prandial, está resumido na figura 1. Tanto os níveis de glicemia como os níveis de insulina circulante tendem a aumentar significativamente logo após as refeições, caracterizando a hiperglicemia pós-prandial. No indivíduo não diabético, cuja glicemia basal é baia, os picos de glicemia após as refeições permanecem dentro dos limites normais, assim como os níveis de insulina circulante. Por outro lado, no indivíduo portador de diabetes, o nível de insulina basal é alto e, por isso, os picos de glicemia e de insulinemia pós-prandial tendem a ser bem mais pronunciados. Níveis plasmáticos Café da Manhã Almoço Jantar Hora do dia Insulina endógena Insulina enbolus Insulina basal Figura 1 Padrão de secreção fisiológica normal da insulina. Bolli GB, et al. Diabetologia. 1999 Oct;42(10):1151-67. 5
Pontos-chave O percentual de pacientes com DM2 apresentando controle glicêmico adequado é de apenas 26%. Em geral, ainda eiste muita relutância dos médicos em implementar um esquema mais intensivo de tratamento do DM2, seja com antidiabéticos orais, seja com insulina. Benefícios clínicos da insulinoterapia no DM2 Conceito de insulinoterapia oportuna Insulinoterapia oportuna é a situação médica na qual o tratamento insulínico é instituído, tão logo seja clinicamente constatado um nível mais acentuado de descontrole glicêmico que eija uma intervenção terapêutica mais agressiva e intensiva. Não confundir insulinoterapia oportuna com insulinoterapia precoce, cujo conceito envolve a utilização do tratamento insulínico em fases bem mais precoces do que as usualmente recomendadas pelas diretrizes internacionais. Tradicionalmente, os médicos tendem a retardar demasiadamente a introdução do tratamento insulínico, com graves prejuízos à saúde do paciente. Em grande número de casos, o tratamento insulínico só é iniciado em último caso, o que se constitui em lamentável equívoco terapêutico. É muito importante lembrar que o tratamento insulínico deve ser considerado sempre que o nível de controle dos parâmetros glicêmicos esteja, sistematicamente, muito além dos valores limites recomendados. Esta recomendação vale para qualquer estágio do algoritmo de tratamento do DM2. Emagrecimento rápido e ineplicado Hiperglicemia grave + cetonemia/cetonúria Doença renal ou hepática Gravidez Infecção Cirurgia Pós-IAM ou AVC INEFICÁCIA DA TERAPIA NÃO FARMACOLÓGICA 1 Agente oral 2 Agentes orais 3 Agentes orais Figura 2 Condições clínicas que justificam a insulinoterapia oportuna. Sociedade Brasileira de Diabetes. Algoritmo para o tratamento do diabetes tipo 2 atualização 2009. Posicionamento Oficial SBD n o. 3. São Paulo: SBD; 2009. UTILIZAÇÃO DA INSULINOTERAPIA OPORTUNA Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. (2 e 3) Indicações de insulinoterapia no DM2 A escolha do esquema mais indicado para a insulinização do paciente com DM2 vai depender da capacidade residual de produção endógena de insulina, pelas células beta do pâncreas, e também do grau de sucesso ou insucesso do tratamento combinado com antidiabéticos orais. Em geral, numa primeira fase do tratamento insulínico, ainda eiste uma função residual da célula beta que permite a utilização de esquemas apenas parciais de insulinização, ou seja, o controle glicêmico ainda pode ser plenamente atingido com o uso combinado de uma insulina basal associada ao tratamento com antidiabéticos orais. Neste caso, a insulina basal tem a função de proporcionar a cobertura das necessidades insulínicas basais durante as 24 horas do dia, tendo sua ação terapêutica complementada por antidiabéticos orais. Há algumas condições clínicas nas quais a indicação de insulinoterapia em pacientes com DM2 torna-se uma necessidade bem caracterizada. Dentre essas condições, incluem-se as seguintes: hiperglicemia grave, com cetonúria; doença renal ou hepática, com impacto sobre o controle glicêmico; estresse clínico ou cirúrgico; e situação de pós infarto do miocárdio ou pós AVC. Insulinização basal (parcial) Para a implementação do esquema de insulinização parcial pode-se recorrer às insulinas de ação 6
intermediária, como a insulina NPH, cujo perfil terapêutico não é ideal, uma vez que proporciona uma cobertura durante apenas 12 a 18 horas e não durante as 24 horas do dia, como seria desejável. Como melhor opção, esse esquema de insulinização basal e parcial poderá ser proporcionado com muito mais eficácia e segurança através do uso dos assim chamados análogos de insulina de longa duração, como a insulina glargina, que pode proporcionar uma cobertura basal adequada durante as 24 horas do dia, com risco substancialmente diminuído de hipoglicemia. Em geral, o esquema de insulinização parcial do paciente com DM2 prevê uma injeção de insulina de ação intermediária ou de ação prolongada à noite, associada ao uso de antidiabéticos orais durante o dia. Insulinização plena Depois de alguns anos de evolução, vários pacientes com DM2 poderão necessitar de um esquema de insulinização plena, com a utilização combinada de insulina basal de duração intermediária ou longa com insulinas de ação rápida (insulina regular) ou ultrarrápida (análogos de insulina de ação ultrarrápida) para a cobertura das necessidades insulínicas, após as refeições. Quando o paciente atingir este estágio na evolução natural do diabetes, a melhor opção é encaminhá-lo ao especialista, tendo em vista as dificuldades na definição e implantação de esquemas adequados de insulinização plena que, nestes casos, são bastante similares aos esquemas adotados para o tratamento do DM1. Esquema prático simplificado de insulinização para implantação por clínicos não endocrinologistas A insulinização é uma prática quase obrigatória para o controle do DM2, principalmente depois de vários anos de evolução da doença, quando os antidiabéticos orais mostram-se insuficientes para proporcionar o controle necessário da glicemia. É importante ressaltar, entretanto, que a insulinoterapia pode se tornar necessária a qualquer momento durante a evolução da doença, mesmo nas fases mais precoces, caso não se consiga obter o controle glicêmico dentro das metas clínicas, apenas com tratamento oral. Estima-se que pelo menos 70% dos diabéticos tipo 2 sejam atendidos por clínicos não especialistas, restando apenas 30% que são regularmente atendidos por endocrinologistas. Os endocrinologistas, em função de sua maior familiaridade com a insulinoterapia, sentemse mais à vontade para implementá-la, quando necessária, nos pacientes com DM2. Mesmo assim, o índice de insulinização no Brasil e em muitas partes do mundo ainda está muito aquém do desejável e do necessário. O atraso na implementação da insulinoterapia é um dos principais fatores responsáveis pelo grande número de pacientes com DM2 fora de controle. Classicamente, os clínicos não especialistas têm certo receio em insulinizar seus pacientes com DM2, tendo em vista a aparente compleidade dessa conduta terapêutica, principalmente em função dos vários esquemas disponíveis. Embora eistam vários esquemas para a insulinização do paciente com DM2, vamos nos concentrar apenas em um esquema simplificado, prático e eficaz para a maioria dos casos, o qual pode ser implementado com segurança pelos clínicos não especialistas que tenham uma noção adequada sobre como conduzir as estratégias terapêuticas para o controle glicêmico no DM2. Pontos-chave Essa postura, caracterizada como inércia clínica, traz consequências danosas ao paciente, aumentando o risco de complicações crônicas. Além da relutância do médico, os próprios pacientes costumam apresentar resistência ao uso de insulina, com base no conceito equivocado de que o tratamento insulínico só é indicado em último caso, para quem já está em estado avançado da doença. Diferenças entre as opções de insulina basal no tratamento do DM2 Eistem diferenças importantes entre as insulinas NPH, glargina e detemir em relação a seus respectivos perfis farmacológicos. A insulina NPH tem seu início de ação entre 2 a 4 horas, atingindo um pico entre 4 a 10 horas e uma duração de ação de 10 a 16 horas. Essa insulina apresenta uma grande variabilidade intra e interindividual, o que promove a obtenção de perfis terapêuticos bastante variáveis e imprevisíveis. A insulina detemir apresenta um início de ação entre 1 e 2 horas, sendo que tanto o pico de ação como a duração da ação estão na dependência das doses utilizadas. Por outro lado, a insulina glargina tem o início de ação entre 7
Pontos-chave Os clínicos não especialistas são responsáveis pelo atendimento de pelo menos 70% de todos os portadores de DM2, o que reflete a importância de um bom conhecimento sobre diabetes como um dos fatores positivos para seu sucesso profissional. 1 e 2 horas, não apresenta pico de ação e proporciona uma duração do efeito terapêutico de até 24 horas. Do ponto de vista de eficácia terapêutica, avaliada pelo potencial de redução dos níveis de A1C, as três insulinas se equiparam, apesar de suas significativas diferenças em termos de estabilidade e de perfil de ação. A tabela 1 mostra os perfis de ação das insulinas e dos análogos de insulina disponíveis no Brasil. (4) Tabela 1 - Propriedades farmacocinéticas das insulinas e análogos Insulina Início de Ação Pico de Ação Longa Duração Ação Intermediária Duração do Efeito Terapêutico Glargina (Lantus) 2-4h Não apresenta 20-24h Detemir (Levemir) 1-3h 6-8h 18-22h NPH 2-4h 4-10h 10-18h Ação Rápida Regular 0,5-1h 2-3h 5-8h Ação Ultrarrápida Asparte (Novorapid) 5-15 min 0,5-2h 3-5h Lispro (Humalog) 5-15 min 0,5-2h 3-5h Glulisina (Apidra) 5-15 min 0,5-2h 3-5h Insulinas em Pré-misturas 70% NPH/30% regular 0,5-1h 3-12h (duplo) 10-16h 50% NPH/50% regular 0,5-1h 2-12h (duplo) 10-16h 75% NPL/25% lispro 5-15 min 1-4h (duplo) 10-16h 50% NPL/50% lispro 5-15 min 1-4h (duplo) 10-16h 70% NPA/30% asparte 5-15 min 1-4h (duplo) 10-16h NPH = protamina neutra hagedorn; NPL = protamina neutra lispro; NPA = protamina neutra asparte Hahr AJ, et al. Dis Mon. 2010 Mar;56:148-62. Iniciando a insulina glargina no paciente com controle glicêmico inadequado A forma mais eficaz e segura de se diagnosticar se o controle glicêmico inadequado decorre de falta de insulina prandial ou de falta de insulina basal é a realização do perfil glicêmico de seis pontos, durante três dias por semana, utilizando-se os resultados obtidos através da automonitorização domiciliar da glicemia. A figura 3 mostra o perfil glicêmico de um paciente com diabetes tipo 2, ainda não insulinizado, cujos resultados de glicemia foram distribuídos pelos vários horários do dia, durante a realização do perfil glicêmico. Note-se que os resultados referentes ao período das 8:00 às 12:00 horas apontam para a eistência de uma hiperglicemia pós-café da manhã, seguida de uma hiperglicemia continuada durante todo o período entre as 12 e as 21 horas. Essa condição de hiperglicemia continuada entre as refeições é que caracteriza a falta de insulina basal. Como iniciar a insulinização no paciente com diabetes tipo 2 Etapa 1: dose única diária de insulina NPH ou de insulina glargina. (5) Na maioria dos casos, o paciente com diabetes tipo 2 oferece uma resistência 8
considerável ao início do tratamento insulínico. O médico e a equipe de saúde devem eplicar ao paciente todos os benefícios da insulinoterapia oportuna, ajudando-o a superar esse medo do tratamento insulínico. A dose inicial segura para o início da insulinoterapia é de 10 UI em dose única diária, aplicada ao deitar. Para muitos pacientes essa dose inicial pode ser insuficiente e, nesses casos, o referencial para o cálculo da dose inicial pode ser de 0,2 UI/Kg, também aplicada na hora de dormir. Preferencialmente, o esquema insulínico inicial deve ser implementado com um análogo de insulina de longa duração, como a glargina. Outra opção seria a insulina detemir e, finalmente, a terceira opção seria a insulina humana NPH, de duração de ação intermediária. Como mostra a figura 4, a partir da dose inicial, a dose diária pode ser corrigida tendo como referencial um aumento de 1 UI/dia, até que a glicemia de jejum esteja ao redor de 100 mg/dl. (5) Dia padrão - GS -Tudo Intervalo Intervalo perso... 22/01/2010-28/01/2010 Diariamente Gs - Tudo (mg/dl) Preferências Mostrar/Ocultar Ajuda 000 1 530 2 800 3 1100 4 1230 5 1700 6 1830 7 2130 8 400 350 300 250 200 150 100 Pontos-chave Com regras simples e com a disponibilidade de análogos de insulina como a glargina (Lantus ), os clínicos não especialistas são perfeitamente capazes de implementar esquemas iniciais de insulinização, encaminhando aos endocrinologistas os pacientes que apresentem maior dificuldade de controle. 50 0 0.00 3.00 6.00 9.00 12.00 15.00 18.00 21.00 0.00 Nº. de valores Média Gs - Tudo 0 0.0 0 0.0 6 284.0 1 244.0 5 285.6 1 265.0 5 305.8 0 0.0 Nº. de testes: Média (mg/dl): SD (mg/dl): Mais elevado (mg/dl): Mais baio (mg/dl): 18 287,2 43,1 375 214 Testes médios/dia #HI: #LO: LBGI: HBGI: 2,6 0 0 0.0 31.1 Acima do alvo > 160 mg/dl: Dentrodo alvo 60-160 mg/dl: Abaio do alvo 59-60 mg/dl: Hipo < mg/dl: Ilustração didática produzida pelo autor. Figura 3 Perfil glicêmico de paciente com hiperglicemia pós-prandial após o café da manhã e com hiperglicemia continuada durante toda a tarde e a noite. 100,0% 0,0% 0,0% 0,0% (18) (0) (0) (0) Estudo INSIGHT: Algoritmo de Tratamento - Etapa 1 do Esquema de Insulinização Figura 4 Dose inicial e aumento progressivo da dose de insulina glargina no início do tratamento. Dose inicial: 10 UI GJ < 100 Objetivo de titulação diária Objetivo de tratamento Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006 Jul;23(7):736-42. + 1 UI + 1 UI + 1 UI Dose inicial alternativa: 0,2 UI/Kg + 1 UI 1 dia + 1 UI 1 dia 1 dia 1 dia 1 dia Aumentar a dose em 1 UI ao dia Se GJ > 100 mg/dl + 1 UI 1 dia aumentar a dose em 1UI + 1 UI 1 dia A1C < 6,5% 9
Pontos-chave A insulinoterapia oportuna, ou seja, aquela conduta terapêutica adotada em tempo hábil para proporcionar seus refleos positivos, pode ser uma importante aliada do médico e do paciente nos esforços para a normalização dos níveis glicêmicos no paciente com DM2. Como progredir a insulinização no paciente com diabetes tipo 2 tratado com insulina NPH Etapa 2: duas doses diárias de insulina NPH. A insulina humana NPH apresenta um pico de ação entre 4 a 10 horas e uma duração total de ação de 10 a 16 horas. Portanto, se o esquema insulínico da etapa 1 não estiver dando os resultados esperados, a etapa seguinte seria a introdução de uma segunda dose de insulina humana NPH, num esquema de duas doses diárias, com intervalo aproimado de 10 a 12 horas entre as doses. A condição clínica do paciente e o grau de controle glicêmico atingido com o tratamento vigente irão determinar se o paciente deve ou não continuar com os antidiabéticos orais como suplemento do tratamento insulínico. A figura 5 mostra que o nível de insulina basal proporcionado por duas doses de insulina humana NPH é bastante irregular, contribuindo para a ineficácia do tratamento insulínico. Por outro lado, a figura 6 mostra que o uso de insulina glargina, com uma duração de ação de 24 horas, proporciona níveis constantes de insulina basal com apenas uma administração diária. Para se avaliar a adequação dos níveis de insulina basal, a meta é controlar a glicemia de jejum, sendo que a titulação deve continuar até que este objetivo tenha sido alcançado (GPJ = 100 mg/dl), desde que não aconteçam hipoglicemias graves ou noturnas. Etapa 2 do Esquema de Insulinização Basal: Duas Doses Diárias de Insulina NPH Insulina NPH Variações glicêmicas pós-prandiais Efeito da Insulina Café da Manhã Almoço Jantar Deitar Café da manhã Ilustração didática produzida pelo autor Figura 5 Representação esquemática da utilização de duas doses diárias de insulina NPH. 10
Níveis Adequados de Insulina Basal com Dose Única Diária de Insulina Glargina Insulina Glargina (Lantus) Variações glicêmicas pós-prandiais Efeito da Insulina Café da Manhã Almoço Jantar Deitar Café da manhã Ilustração didática produzida pelo autor Figura 6 Representação esquemática da utilização de dose diária de insulina glargina, proporcionando níveis perfeitamente adequados de insulina basal. Minimizando danos com uso de insulina basal no paciente com DM2: caso clínico interativo A insulinização do paciente com DM2 pode ser implementada mesmo pelo clínico não especialista, seguindo-se as seguintes regras básicas: 1. A insulinização deve ser considerada, em qualquer momento da evolução da doença, sempre que o paciente não consiga atingir o controle glicêmico desejado apenas com o tratamento oral. 2. A falha do tratamento oral é caracterizada quando as metas terapêuticas não são atingidas, mesmo com o uso de doses máimas de pelo menos dois antidiabéticos orais, com distintos mecanismos de ação. 3. Numa primeira etapa, deve-se implementar esquemas de insulinização basal (parcial) do paciente, ou seja, o tratamento insulínico deve visar a reposição das necessidades insulínicas basais do paciente, mantendo-se o tratamento oral já utilizado. 4. Nas etapas subsequentes da evolução da doença, os resultados do tratamento oral tornamse cada vez menos epressivos até que, depois de alguns anos de doença, torna-se necessário a insulinização plena do paciente, com a cobertura das necessidades basais e prandiais de insulina por administração eógena. 11
Referências bibliográficas 1. Bolli GB, et al. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia. 1999 Oct;42(10):1151-67. 2. Sociedade Brasileira de Diabetes. Algoritmo para o tratamento do diabetes tipo 2 atualização 2009. Posicionamento Oficial SBD no. 3. São Paulo: SBD; 2009. 3. Nathan DM, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. 4. Hahr AJ, et al. Optimizing insulin therapy in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus: optimal dosing and timing in the outpatient setting. Dis Mon. 2010 Mar;56:148-62. 5. Gerstein HC, et al. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaimal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabet Med 2006 Jul;23(7):736-42. 12
Como responder as perguntas: Este fascículo está vinculado a uma prova online com 10 questões de múltipla escolha. Para ter acesso à prova, acesse o site: www.acfarmaceutica.com.br, clique em Programas de Educação Continuada e automaticamente haverá um redirecionamento para cadastramento e realização da prova. Lembrando: Para a obtenção da pontuação total de 7,5 pontos, o participante deve acertar 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos do Programa de Educação Médica Continuada. Anotações 13
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