ESTADO DO PARANÁ Secretaria de Estado da Saúde SESA Instituto de Saúde do Paraná ISEP Centro de Medicamentos do Paraná - CEMEPAR

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1 PROTOCOLO CLÍNICO PARA DISPENSAÇÃO DE ANÁLOGOS DE INSULINAS DE LONGA DURAÇÃO (GLARGINA E LEVEMIR) E DE CURTA DURAÇÃO (ASPART E LISPRO) PARA ATENDIMENTO DO PACIENTE COM DIABETES MELLITUS TIPO 1 NA REDE PÚBLICA DE SAÚDE.PROGRAMA DE OTIMIZAÇÃO DO DIABETES TIPO 1. Introdução: O diabetes mellitus é uma enfermidade metabólica caracterizada por hiperglicemia em decorrência da deficiência absoluta ou parcial na produção de insulina pelo pâncreas, associada a graus variáveis de resistência à Insulina. Pode ser classificado em: Tipo 1 ou diabetes insulino-dependente: caracterizado pela deficiência absoluta de produção de insulina por destruição das células beta pancreáticas. Apresenta tendência a evoluir para cetoacidose diabética, se não for convenientemente tratada com insulina. Episódios repetidos de cetoacidose ou mesmo a hiperglicemia recorrente são tidos como responsáveis pelas graves complicações crônicas da doença. É considerada uma doença com alta morbimortalidade, sendo uma das principais causas de cegueira e insuficiência renal crônica. Vários estudos demonstraram que o tratamento intensivo do diabetes tipo 1 diminui significativamente suas complicações, principalmente quando a hemoglobina glicada situa-se em torno de 7%. Tipo 2 ou diabetes não-insulino-dependente: ocorre geralmente em pessoas obesas, mais freqüentemente no adulto, podendo acometer crianças a idosos. Em geral com forte história familiar e associado à síndrome metabólica (hipertensão arterial, dislipidemia, hiperuricemia e acúmulo de gordura abdominal). Seu tratamento pode ser feito com hipoglicemiantes orais, especialmente nos primeiros anos da doença e quando o paciente adere a um esquema dietoterápico, com redução de peso e atividades físicas. A Secretaria de Estado da Saúde do Paraná atualmente disponibiliza dois tipos de insulina, as quais são distribuídas pelo Estado aos municípios através das Regionais de Saúde, mediante cadastro dos pacientes: Insulina NPH Humana 100 UI/ml: insulina de ação intermediária, com duração máxima de ação de 18 horas e um pico de ação pronunciado entre 4 e 10 horas após a administração. É fornecida pelo Ministério da Saúde ao Estado; Insulina Regular Humana 100 UI/ml: de ação rápida, entretanto leva 30 minutos a 1 hora para começar a agir. O pico de ação acontece 2 a 3 horas após a administração e a duração máxima de ação é de 6 a 10 horas. O Estado adquire e distribui esta insulina.

2 Os análogos de insulina são moléculas semelhantes à insulina que resultam de modificações realizadas na sua estrutura em laboratório, com o objetivo de superar problemas observados com o uso clínico das insulinas NPH e a Regular. Os análogos de insulina atualmente disponíveis no mercado e já utilizados por muitos pacientes são: Insulina glargina: insulina de ação longa, com duração máxima de ação de 24 horas e sem pico de ação. Insulina detemir: insulina de ação longa, com duração máxima de ação de 24 horas e pico de ação 6 a 8 horas após a administração, menos pronunciado do que o da NPH. Insulina aspart: insulina de ação ultra-rápida, com início de ação 5 a 10 minutos após a administração, pico de ação em 1 a 3 horas e duração máxima da ação de 4 a 6 horas. Insulina lispro: insulina de ação ultra-rápida, com início de ação em menos de 15 minutos após a administração, pico de ação em 30 a 90 minutos e duração máxima da ação de 4 a 6 horas. Justificativa: A partir da publicação especialmente dos resultados do DCCT (Estudo das Complicações e Controle do Diabetes tipo 1), manter a glicemia o mais próximo possível da normal durante as 24 horas tornou-se um objetivo fundamental no tratamento do diabetes. Entretanto, as insulinas convencionais como a NPH e a Regular, já disponibilizadas, raramente permitem atingir valores de glicemia e conseqüentemente de hemoglobina glicada próximos do normal, sem a ocorrência de episódios de hipoglicemia. A hipoglicemia pode levar à incapacidade momentânea ou até ao coma, se não for tratada adequadamente. Por outro lado a insulina NPH necessita de re-suspensão (é uma insulina turva), com conseqüente alteração da biodisponibilidade e absorção variável, grande variação intra e inter-individual, presença de um significativo pico de ação e duração inferior a 24 horas. As vantagens primárias da insulina glargina neste contexto seriam sua atividade por mais de 24 horas e a falta de picos de concentração, freqüentemente responsabilizados pelos episódios de hipoglicemia. Em relação à insulina detemir as vantagens seriam a duração máxima da ação mais longa, um pico de ação menos pronunciado e especialmente uma maior previsibilidade de ação. Parte dos quadros de hipoglicemia com o uso de insulina NPH e Regular são devidos à duração relativamente prolongada da ação da insulina Regular. Com um início de ação em 30 a 60 minutos após a aplicação SC, a insulina Regular não consegue evitar o aumento da glicemia após as refeições (picos pós-prandiais). E pela ocorrência de picos de ação 2 a 3 horas após, quando a glicemia já não está elevada, ocorreriam as hipoglicemias. Análogos de ação ultra-rápida, como a Lispro e a Aspart, com perfis de ação semelhantes, porém diferentes, possuem um início de ação imediato ou de até

3 quinze minutos e um pico de ação de 30 minutos até 3 horas, com duração máxima de até 6 horas, minimizando assim as hiperglicemias (elevações na glicemia) e as hipoglicemias. O CEMEPAR tem recebido muitas solicitações para o fornecimento destes análogos da insulina, tanto via Ministério Público como pelos próprios pacientes, que têm utilizado as leis nº13380 de 12/12/2001 e nº13438 de 11/01/02, onde Dispõe que o Sistema Único de Saúde prestará atenção integral à pessoa portadora de diabetes em todas as suas formas, conforme especifica e adota outras providências. A partir desta demanda, foi criado um Protocolo para dispensação destes análogos, que teve como base o programa da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, posteriormente referendado por uma publicação da Sociedade Brasileira de Diabetes. Segundos os critérios de inclusão no programa a seguir, devem ser atendidas pessoas que tenham apresentado falha aos esquemas prévios com insulina, com persistente mau controle do diabetes e/ou com quadro de hipoglicemias graves, selecionando-se desta forma pacientes com maior chance de se beneficiarem das novas insulinas. Mais do que apenas fornecer estas insulinas, o programa fundamenta-se em que a utilização destas insulinas só é eficiente se acompanhada da realização de testes domiciliares freqüentes de glicemia, se o paciente tiver acesso às agulhas e seringa correspondentes e se o restante do tratamento estiver sendo seguido corretamente. Da mesma forma, pacientes com diabetes tipo 1 sem indicação para utilização de análogos de insulina podem ingressar no programa para ter o controle do seu diabetes otimizado através da automonitoração da glicemia. Objetivos: Otimizar o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 instável ou de difícil controle, possibilitando a redução de complicações agudas e crônicas e melhorando a qualidade de vida dos pacientes. Classificação CID10 E10 Diabetes mellitus insulino-dependente Centro de Referência/Avaliação: O Ambulatório de Diabetes do Hospital de Clínicas da UFPR, através da Dra. Rosângela Réa, com o apoio da Presidente da SBEM-PR, Dra. Rosana B. Radominski, atua como Centro de Referência do Programa e ficará responsável pela realização do protocolo, treinamento e orientação de médicos das Regionais de Saúde do Estado, preferencialmente endocrinologistas, que serão treinados e cadastrados para atuarem como Referência e avaliadores da indicação de inclusão no programa.

4 Critérios de Inclusão no Programa: Insulinas Glargina e Detemir Critério 1 - Falhas a esquemas prévios com insulina Insulina de ação intermediária em múltiplas doses Insulina de ação intermediária com insulina rápida ou ultra-rápida Insulina pré-mistura Critério 2 - Mau controle nos últimos 12 meses (comprovado por exames) Glicemia de jejum > 140,0 mg/dl e Hemoglobina glicada/glicosilada 2 pontos acima do valor máximo para o método Critério 3 - Hipoglicemia grave Glicemia < 50,0 requerendo ajuda de terceiros, mínimo 2 episódios nos últimos 6 meses Perda da percepção da hipoglicemia, como registrado pelo médico assistente Possibilidade de atendimento se: a) Mínimo de 2 critérios positivos, com 1 ou mais itens positivos, dos 3 critérios acima; b) Receita atualizada c) Glicemia de jejum, glicemia pós-prandial (2 horas) e hemoglobina glicosilada/glicada recentes Critério para manutenção no Programa: a) Receita atualizada a cada 3 meses e b) Glicemia de jejum, glicemia pós-prandial (2 horas) e hemoglobina glicosilada/glicada a cada 6 meses. Critérios de exclusão do Programa: Não atendimento aos critérios de acompanhamento acima. Confirmada: Sim Não; carta de esclarecimento ao médico Quantidade: penfis/mês Critérios de Inclusão no Programa:

5 Insulinas Aspart e Lispro Critério 1 - Falhas a esquemas prévios com insulina Insulina de ação intermediária em múltiplas doses Insulina de ação intermediária com insulina rápida ou ultra-rápida Insulina pré-mistura Critério 2 - Mau controle nos últimos 12 meses (comprovado por exames) Glicemia de jejum > 140,0 mg/dl e Hemoglobina glicada/glicosilada 2 pontos acima do valor máximo para o método Critério 3 - Hipoglicemia grave Glicemia < 50,0 requerendo ajuda de terceiros, mínimo 2 episódios nos últimos 6 meses Perda da percepção da hipoglicemia, como registrado pelo médico assistente Critério 4 - Hiperglicemia pós-prandial Glicemia pós-prandial (2 horas) > 180,0 mg/dl Possibilidade de atendimento se: a) Mínimo de 3 critérios positivos, com 1 ou mais itens positivos, dos critérios acima; b) Receita atualizada; c) Glicemia de jejum, glicemia pós-prandial (2 horas) e hemoglobina glicosilada/glicada recentes. Critério para manutenção no Programa: a) Receita atualizada a cada 3 meses e b) Glicemia de jejum, glicemia pós-prandial (2 horas) e hemoglobina glicosilada/glicada a cada 6 meses. Critérios de exclusão do Programa: Não atendimento aos critérios de acompanhamento acima. Confirmada: Sim Não; carta de esclarecimento ao médico Quantidade: penfis/mês

6 Critérios de Inclusão no Programa: Insumos Critério 1 - Mau controle nos últimos 12 meses (comprovado por exames) Glicemia de jejum > 140,0 mg/dl e Hemoglobina glicada/glicosilada 2 pontos acima do valor máximo para o método Critério 2 - Hipoglicemia grave Glicemia < 50,0 requerendo ajuda de terceiros, mínimo 2 episódios nos últimos 6 meses Perda da percepção da hipoglicemia, como registrado pelo médico assistente Critério 3 - Hiperglicemia pós-prandial Glicemia pós-prandial (2 horas) > 180,0 mg/dl Possibilidade de atendimento se: a) Mínimo de 3 critérios positivos, com 1 ou mais itens positivos, dos critérios acima; b) Receita atualizada c) Glicemia de jejum, glicemia pós-prandial (2 horas) e hemoglobina glicosilada/glicada recentes Critério para manutenção no Programa: a) Receita atualizada a cada 3 meses e b) Glicemia de jejum, glicemia pós-prandial (2 horas) e hemoglobina glicosilada/glicada a cada 6 meses. Critérios de exclusão do Programa: Não atendimento aos critérios de acompanhamento acima. Confirmada: Sim Não; carta de esclarecimento ao médico Quantidade: tiras reagentes/mês e lancetas/mês

7 Negativa de Dispensação/Inclusão no Programa (Justificativa de Não Fornecimento): No caso de negativa de dispensação de análogos de insulina/inclusão no Programa, será fornecida uma carta com os critérios de dispensação dos análogos de ação longa e ultra-rápida. Nesta deverá constar ainda a justificativa de não fornecimento, ou seja, a observação de que não foi possível neste momento atender a solicitação, em função dos seguinte(s) critério(s) não preenchido(s), os quais deverão ser assinalados. Gerenciamento e Aquisição: A Secretaria de Estado da Saúde do Paraná, através do seu órgão de apoio, o CEMEPAR, efetuará o gerenciamento de aquisição e distribuição às Regionais de Saúde. Para garantir o adequado funcionamento do protocolo, um completo formulário de solicitação, com dados que permitem selecionar e acompanhar os pacientes, e um cuidadoso fluxo de fornecimento de insulina foram elaborados (vide a seguir). As Regionais de Saúde, por sua vez, deverão fazer mensalmente um relatório dirigido ao CEMEPAR. Neste relatório objetiva-se não apenas controlar a distribuição, mas principalmente avaliar o impacto desta medida no controle do diabetes tipo 1 no Paraná. Com este objetivo será exigida a apresentação do resultado da glicemia de jejum e pósprandial a cada 3 meses, bem como da hemoglobina glicada a cada 6 meses. Conclusão: A partir da implantação deste protocolo espera-se, no cumprimento das leis já citadas, obter e monitorar a melhora no controle glicêmico de portadores de diabetes mellitus tipo 1 no Paraná, visando a longo prazo a prevenção das complicações crônicas da doença e a curto e médio prazo uma melhora na qualidade de vida destes pacientes.

8 Bibliografia: 1. The DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: , The DCCT/EDIC Research Group: Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy. JAMA 290: , Binder C, Lauritzen T, Faber O, Pramming S. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care 7: , Rossetti P, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Intensive replacement of basal insulin in patients with type 1 diabetes given rapid-acting insulin analog at mealtime: a 3-month comparison between administration of NPH insulin four times daily and glargine insulin at dinner or bedtime. Diabetes Care 26: , Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, et al. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 23: , Home P, Bartley P, Russell-Jones D et al. Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 27(5): , Vague P, Selam J, Skeie S, et al. Insulin Detemir Is Associated With More Predictable Glycemic Control and Reduced Risk of Hypoglycemia Than NPH Insulin in Patients With Type 1 Diabetes on a Basal-Bolus Regimen With Premeal Insulin Aspart. Diabetes Care 26: , Heller SR, Amiel SA, Mansell P. Effect of the fast-acting insulin analog lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin therapy. U.K. Lispro Study Group. Diabetes Care 22: , Ahmed AB, Home PD. Optimal provision of daytime NPH insulin in patients using the insulin analog lispro. Diabetes Care 21: , Lindholm A, McEwen J, Riis AP Improved postprandial glycemic control with insulin aspart. A randomized double-blind cross-over trial in type 1 diabetes. Diabetes Care, 22: , Danne, TA et al. Comparison of Postprandial and Preprandial Administration of Insulin aspart in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 26: , Goldstein DE et al. Tests of Glycemia in Diabetes. Diabetes Care 27: , 2004