Meta-análise: aplicações em fisioterapia

Meta-análise: aplicações em fisioterapia Arminda Lucia Siqueira 1 George Schayer Sabino 1 Pollyanna Vieira Gomes da Silva 1 1 Introdução A junção de resultados de vários estudos recebe o nome de meta-análise e é hoje importante forma de reunir informações na área da saúde. A metodologia pode ser empregada para diversos tipos de dados, tais como, binários, com distribuição normal e de sobrevivência. Uma situação comum na área é quando o problema formulado é respondido pela comparação de médias entre grupos, para o caso de duas amostras independentes. Neste caso, devem ser utilizadas formas apropriadas de estimar diferenças entre os tratamentos, baseadas em médias absolutas ou padronizadas, além de testes de heterogeneidade entre grupos e ajustados modelos de meta-análise com efeitos fixos ou aleatórios (Borenstein et al., 2009). Neste trabalho, apresentamos detalhes da metodologia de meta-análise para a comparação de duas médias. Ilustramos a metodologia com situações reais, no contexto da fisioterapia. 2 Material e métodos Sejam μ A e μ B as médias referentes a dois tratamentos ou grupos (A e B) a serem comparados. Para o i-ésimo estudo, o parâmetro θ i denota uma medida da diferença entre os tratamentos, sendo que usualmente, θ i = 0 indica que não há diferença. Em geral, assume-se que as variâncias dos dois tratamentos são iguais, ou seja, σ 2 Ai = σ 2 Bi = σ 2 i. A diferença absoluta, apropriada para situações em que a mesma medida foi utilizada em todos os estudos, é dada por θ i = μ Ai μ Bi. A estimativa de máxima verossimilhança para θ i é θ i = y Ai y Bi, sendo y Ai e y Bi as médias amostrais para os tratamentos A e B, respectivamente. A estimativa da variância desse estimador é Var θ i = σ i 2 1 n Ai + 1 n Bi, sendo σ 2 i = n 2 Ai 1 s Ai + 2 nbi 1 s Bi, s 2 n Ai +n Bi 2 Ai e s 2 Bi as variâncias amostrais e n Ai e n Bi os números de indivíduos nos tratamentos A e B, respectivamente. A diferença padronizada θ i = μ Ai μ Bi σ i 1 Departamento de Estatística/ UFMG. e-mail: arminda@est.ufmg.br 1

deve ser empregada quando foram utilizadas diferentes escalas ou unidades de medidas nos diversos estudos considerados. A estimativa e variância aproximada são dadas respectivamente por θ i = y Ai y Bi σ i e Var θ i = n Ai +n Bi n Ai n Bi. Para r estudos independentes comparando dois tratamentos, A e B, o objetivo é estimar a medida de diferença global entre os tratamentos, ou seja, o valor que reflete a magnitude do efeito de determinado tratamento em geral comparado a um controle. Inicialmente calculamse os tamanhos do efeito para cada estudo, θ i, avalia-se a consistência de tais efeitos e em seguida calcula-se uma medida do efeito global. Pode-se considerar um modelo de metaanálise com efeitos fixos ou alternativamente, com efeitos aleatórios. Em modelo de efeitos aleatórios assume-se que os parâmetros que medem a diferença entre os tratamentos nos r estudos (θ 1,, θ r ) são uma amostra de observações independentes de uma distribuição normal: N θ, τ 2. O modelo de meta-análise é dado por θ i = θ + ν i + ε i, i = 1,, r, sendo ν i o efeito aleatório, normalmente distribuído, com média 0 e variância τ 2. Se o erro aleatório ε i ~N(0, ξ i 2 ) é independente de ν i, θ i ~ N θ, τ 2 + ξ i 2. A estimativa da diferença global entre os tratamentos (θ ) é uma média ponderada das estimativas dos estudos individuais. Os pesos são os inversos das variâncias de cada estudo, sendo que essa variância inclui a variância dentro de cada estudo mais a estimativa da variância entre os estudos, τ ². Assim, θ = r i=1 θ i w i Um intervalo de 95% de confiança para θ é θ ± 1,96 e os pesos são dados por w i = 1 τ 2 +ξ i 2. 1. A estimativa para τ 2 pode ser obtida pelos métodos dos momentos ou de máxima verossimilhança (Whitehead, 2002). As hipóteses a serem testadas são: H 0 : θ = 0 versus H 1 : θ 0. A estatística do teste é U = r i=1 θ i w 2 i, que sob a hipótese nula, segue a distribuição qui-quadrado com um grau de liberdade. Uma estatística alternativa é Z = θ Var (θ ), que, sob a hipótese nula, tem distribuição normal padrão. Se τ ² é pequeno, pode-se mostrar que o intervalo de confiança (IC) e a estimativa para a diferença entre tratamentos obtidos a partir do modelo de efeitos aleatórios serão similares àqueles provenientes de um modelo de efeito fixo. Se τ ² é grande, o erro-padrão e o IC serão bem maiores para o modelo de efeitos aleatórios. O teste para heterogeneidade baseado 2

na estatística Q de Cochrane é equivalente a testar H 0 : τ 2 = 0. Se a hipótese nula não for rejeitada o modelo de efeito fixo é mais apropriado. Dois gráficos típicos para descrever aspectos em meta-análise são: gráfico de floresta usado para resumir os efeitos de cada estudo e o efeito global (apresentam-se as estimativas e os intervalos de confiança); gráfico de funil que avalia viés de publicação e localiza estudos considerados atípicos (outliers). O teste de Egger é usado para avaliar viés de publicação. 3 Resultados e discussões A seguir descrevemos alguns detalhes das metodologias e dos resultados de duas metaanálises, procurando ilustrar o que foi apresentado na seção anterior. O primeiro exemplo tem um controle específico e o efeito do tratamento é avaliado em três tempos distintos para duas respostas de interesse. No segundo exemplo, o tratamento é comparado com o placebo e a metodologia de meta-análise é baseada em modelo de efeitos aleatórios. Uso de palmilhas para fasceite plantar Lee et al. (2009) selecionaram seis estudos para realizar uma meta-análise que tinha como objetivo examinar os efeitos cumulativos de órtoses para o pé (palmilhas), observando o auto-relato de dor e a função do pé em pacientes com fasceite plantar. O splint noturno foi considerado como controle. Como houve diferentes medidas, com distintas escalas, foi necessário algum tipo de padronização. Assim, a média e o desvio-padrão foram convertidos em uma percentagem do escore total possível para a dor e a função, respectivamente. Como os estudos não eram consistentes em termos de tempo de acompanhamento, a efetividade foi avaliada em três intervalos de tempo: menos que seis semanas, de seis a 12 semanas e mais que 12 semanas, que foram considerados como períodos de intervenção curto, intermediário e longo, respectivamente. Os resultados da meta-análise, mostrados na Tabela 1, indicam que uso de órtose para o pé em pacientes com fasceite plantar parece estar associado à redução da dor e ao aumento da função do pé nos três períodos avaliados. O estudo de Roos et al. (2006) também mostra redução significativa na dor após o tratamento com splint noturno de longa duração (12 semanas): a média de diferença foi de 17% e intervalo de 95% de confiança foi de (8,9; 25,2). Em contraste, a eficácia do tratamento não foi demonstrada em termos da função: a média de diferença foi de 10% e o intervalo de 95% de confiança foi de (-3,6; 23,6). 3

Tabela 1: Resultados da meta-análise do artigo sobre uso de palmilhas para fasceite plantar: estimativa global e intervalo de 95% de confiança: IC(95%) Avaliação Dor Função do pé Nº de Período de avaliação Percentual do escore total possível paciente (semanas) Estimativa IC (95%) 191 Menos que 6 24,1 (19,7; 28,5) 264 6 a 12 15,2 (11,8; 18,7) 100 Mais que 12 37,0 (32,3; 41,9) 58 Menos que 6 21,9 (16,0; 27,9) 148 6 a 12 15,9 (1,2; 20,7) 100 Mais que 12 23,8 (18,9; 28,7) Aplicação de ácido hialurônico intra-articular no tratamento da osteoartrite de joelho O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia da aplicação do ácido hialurônico intra-articular no tratamento da osteoartrite de joelho. Foram considerados dois grupos: um que recebeu o ácido hialurônico (H) e o outro, o placebo (P). Lo et al. (2003) realizaram uma meta-análise baseada em 22 estudos. Para cada estudo foi calculado o efeito do ácido hialurônico como a seguinte diferença da média padronizada da dor: (média H média P )/erro-padrão. Os tamanhos de efeitos da ordem de 0,2 a 0,5 foram considerados pequenos. No gráfico de floresta dos efeitos individuais (não mostrado), quase todos os intervalos de 95% de confiança, IC(95%), contém o valor zero, indicando nenhum efeito. O teste Q de Cochrane mostrou heterogeneidade entre os resultados dos estudos (P<0,001). Quando os três estudos mais heterogêneos foram removidos, a heterogeneidade passou a ser não significante (P=0,58). Um modelo de efeito aleatório forneceu a estimativa do tamanho de efeito do ácido hialurônico intra-articular comparado ao do placebo de 0,32, IC(95%) de (0,17;0,47) e P<0,001). Há evidência de viés de publicação: assimetria do gráfico de funil, teste de Egger (P=0,07). A conclusão geral é que houve reduzido efeito do hialurônico intra-articular comparado ao do placebo. Entretanto, a presença do viés de publicação sugere que pode ainda ter ocorrido superestimação. 4 Conclusões e considerações finais Na prática existem várias dificuldades e limitações para se conduzir meta-análise, tais como falta de padronização nas escalas e unidades de medidas, problema na qualidade de dados, falta de uniformidade e de informações que não podem ser recuperados no texto. 4

Existem instrumentos e métodos que podem ser utilizados para superar algumas dificuldades. Naturalmente todo cuidado é necessário para a seleção dos estudos que devem entrar na meta-análise, além dos critérios de inclusão e exclusão. Há recursos e bases de dados específicos em algumas áreas. Citamos a Base de Dados em Evidência em Fisioterapia PEDro. A escala de dez pontos do PEDro é um método objetivo de avaliar a qualidade metodológica dos estudos. No exemplo da seção 3 (Lee et al., 2009), a média e o desviopadrão dos seis estudos foram 6,2 e 2,4, respectivamente. A meta-análise pode ser realizada utilizando softwares gerais, como SAS e R. Existem também softwares específicos, como RevMan e Comprehensive Meta-analysis. Finalmente, a meta-análise permite combinar estudos realizados de forma independente, sintetizar suas conclusões e até mesmo obter conclusão mais geral. Além disso, possibilita tirar conclusões mais consistentes, já que é baseada em vários estudos. Pode ser útil no planejamento de novo estudo, especialmente com a identificação de questões que ainda não foram respondidas adequadamente, além de testar formas de intervenção mais eficientes. 5 Referências [1] BORENSTEIN, M.; HEDGES, L. V.; HIGGINS, J. P. T.; ROTHSTEIN, H. R. Introduction to Meta Analysis. New York: JohnWiley. 2009. 421 p. [2] LEE, S. Y.; MCKEON, P.; HERTEL, J. Does the use of orthoses improve self-reported pain and function measures in patients with plantar fasciitis? A meta-analysis. Physical Therapy in Sport, Elsevier, v.10, p. 12-18, 2009. [3] LO, G. H.; LA VALLEY, M.; MCALINDON, T.; FELSON, D. Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis. The Journal of the American Medical Association, American Medical Association, v. 290, n. 23, p. 3115-3121, 2003. [4] ROOS, E.; ENGSTROM, M.; SODERBERG, B. Foot orthoses for the treatment of plantar fasciitis. Foot and Ankle International. Sage, v.8, p. 606-611, 2006. [5] WHITEHEAD, A. Meta-Analysis of Controlled Clinical Trials. New York: JohnWiley. 2002. 336p. Agradecimentos: à Fapemig pelo apoio ao projeto de pesquisa intitulado Metodologia estatística para o planejamento e a análise dos resultados de estudos especiais na área da saúde, Demanda Universal da Fapemig, Processo APQ-01865-11, no qual o presente trabalho está inserido. 5