DIABETES MELLITUS TIPO 2. Amanda Aleixo R2

DIABETES MELLITUS TIPO 2 Amanda Aleixo R2

Definição Doença metabólica que resulta de uma deficiência na secreção de insulina pelas células beta E/OU resistência periférica à ação da insulina HIPERGLICEMIA In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Prevalência 80 a 90% de todos os casos de diabetes OMS: 2,8%(2000) 4,4% em 2030 2025 : 300 milhões de diabéticos Prevalência estimada no Brasil 7,6% Incidência no mundo tem em proporções epidêmicas expectativa de vida, consumo de gorduras saturadas, sedentarismo, obesidade PROBLEMA DE SAÚDE PÚBLICA In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

DIABETES X MORTALIDADE - Diabetes Mellitus, Fasting Glucose, and Risk of Cause-Specific Death Data on 123,205 deaths among 820,900 people in 97 prospective studies. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1281

80-90% Patogênesese In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Diagnóstico Clínico 50% são assintomáticos ou oligossintomáticos DIAGNÓSTICO TARDIO Poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso, turvação visual, astenia 80% têm excesso de peso Vulvovaginite de repetição In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

A1C 6,5% ou Critérios para diagnóstico de DM Glicemia de jejum 126 mg/dl ou Glicemia 2h após 75g TOTG 200 mg/dl ou Glicemia ao acaso 200mg/dL + sintomas

Categorias com risco aumentado para DM: Intolerância à glicose Glicemia de jejum entre 100 125 mg/dl Glicemia 2h após 75g TOTG entre 140 199 mg/dl. A1C entre 5,7 6,4% - HbA1C entre 5,5-6,0% Incidência de DM2 em 5 anos de 9-25% - HbA1C entre 6,0-6,5% Incidência de DM2 em 5 anos de 25-50%

Critérios para screening de DM em adultos assintomáticos Adultos com sobrepeso (IMC 25kg/m²) e 1ou + FR adicionais: - Sedentarismo - Parentes de 1 grau com DM - Mulheres com RN > 4kg ou com diagnóstico de DMG - Hipertensão ( 140/90 mmhg ou em terapia para HAS) - HDL < 35 mg/dl e/ou Triglicerídeos > 250 mg/dl - Mulheres com SOP - A1C 5,7%, GJ alterada ou intolerância à glicose em teste anterior - Outras condições clínicas associadas a RI (obesidade severa, acantose) - História de DCV Na ausência dos critérios acima, iniciar rastreio para DM a partir dos 45 anos Se resultados normais, testes devem ser repetidos com intervalo mínimo de 3 anos ( OU com maior frequência a depender dos resultados iniciais e do status de risco )

Categorias com risco aumentado para DM: PREVENÇÃO DE DM SE GJ alterada, intolerância à glicose ou HbA1C entre 5,7 6,4% MEV Terapia com METFORMINA para prevenção de DM2 pode ser considerada naqueles de mais alto risco (múltiplos FR), especialmente se há progressão da hiperglicemia apesar de MEV Monitorização para o desenvolvimento de DM naqueles com PRÉ-DM2 deveria ser realizado a cada ano

PREVENÇÃO DE DM

PREVENÇÃO DE DM- Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events (The NAVIGATOR Study Group) Incidência cumulativa de diabetes foi 33.1% no grupo do Valsartan x 36.8% no grupo Placebo (HR 0.86; 95% CI, 0.80 to 0.92; P<0.001) 14% na incidência de diabetes N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1748

PREVENÇÃO DE DM2 - Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance Taxa de incidência anual de DM2 foi 2.1% no grupo da Pioglitazona x 7.6% no grupo placebo Pioglitazona o risco de progressão da IG para DM2 em 72% PORÉM, terapia foi também associada com: > Ganho de peso (3.9 kg vs. 0.77 kg, P<0.001) Edema (12.9% vs. 6.4%, P=0.007) Não significativo de eventos CV N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1104-15

DIETA ATIVIDADE FÍSICA Tratamento CESSAR TABAGISMO CONTROLE DOS FATORES DE RISCO CV (HAS/DISLIPIDEMIA) Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Tratamento Intensivo X Convencional o Considerar : EXPECTATIVA DE VIDA, RISCO DE HIPOGLICEMIA, PRSENÇA DE DCV, TEMPO DE DOENÇA o UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study) - Monoterapia com SULFONILURÉIAS ou INSULINA, e nos pcts com excesso de peso, METFORMINA 10 anos de seguimento - Tto Convencional (HbA1C 7,9%) X Intensivo (HbA1C 7,0%) - complicações microvasculares e neuropáticas com tto intensivo - 16% complicações CV (morte súbita, IAM fatal e não fatal) no grupo intensivo, mas sem estatisticamente significante (p=0,52) - Não houve sugestão de benefício em outros desfechos CV (AVE) - Seguimento do UKPDS mostrou persistência dos efeitos positivos - IAM no grupo intensivo (15% com sulfoniuréias ou insulina; 33% com metformina, ambos estatisticamente significantes) - mortalidade geral (13 e 27% respectivamente, com significância estatística)

Intensive glycemic control prevents microvascular disease in patients with type 2 diabetes - UKPDS Kaplan-Meier plots of aggregate endpoints of microvascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus in the United Kingdom Prospective Diabetes Study who were randomly assigned to receive either intensive therapy with a sulfonylurea or insulin or to conventional treatment with diet; drugs were added if the patients had hyperglycemic symptoms or fasting blood glucose concentrations greater than 270 mg/dl (15 mmol/l). Intensive therapy was associated with a 25 percent reduction (P = 0.01) in the development of microvascular disease, which was defined as renal failure, death from renal failure, retinal photocoagulation, or vitreous hemorrhage. Data from UK Prospective Diabetes Study, Lancet 1998; 352:837.

Dieta + Atividade física Dietas com baixo teor de carboidratos ou restritivas com baixo teor de gorduras podem ser efetivas por um período limitado Consumo de gorduras saturadas < 7% total de calorias. Consumo de fibras de 14g/1000 kcal. Consumo mínimo de gorduras trans. Monitorização do consumo de carboidratos. Limitação do consumo de álcool Estimular atividade física (150 min/semana) e perda de peso (7% peso corporal). Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Tratamento Medicamentoso SECRETAGOGOS : Sulfoniluréias e meglitinidas SENSIBILIZANTES : Biguanidas e tiazolidinedionas Inibidores da alfa-glicosidase Análogos da GLP-1 Inibidores da DPP-IV Pramlitida Insulina Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Princípios na seleção de Agentes hipoglicemiantes Efetividade em controlar glicemia complicações a longo prazo Segurança Tolerabilidade Custo Facilidade do uso Efeitos não glicêmicos das medicações efeito no peso, resistência insulínica Considerar: DURAÇÃO DA DOENÇA, GLICEMIA INICIAL, TERAPIAS PRÉVIAS, POTENCIAL DOS HIPOGLICEMIANTES EM GLICEMIA

Glitazonas x Risco Cardiovascular Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007. -Metanálise de 42 estudos mostrou significantivo do risco de IAM e de morte por causas CV com a Rosiglitazona. Review article: Thiazolidinediones and heart failure. Diab Vasc Dis Res. 2009 Jul;6(3):146-52 EFEITO DE CLASSE??? Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. -Avaliar o efeito da Pioglitazona nos eventos CV e mortalidade CV em pcts de risco -Interrompido prematuramente pela evidência de redução significativa do endpoint composto secundário de mortalidade por todas as causas, IAM não fatal ou AVC (HR 0.84, IC 95% 0.72-0.98, p=0.027), porém foi evidente o aumento do risco de ICC (16% X 11,5%) Lancet 2005;366:1279-89

Glitazonas x Massa óssea The peroxisome proliferator-activated receptor-agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized,controlled trial. Queda nos marcadores de formação óssea 13% (p<0,05). Não houve alteração nos marcadores de reabsorção. Perda de massa óssea na DXA de 1,7% (p<0,01) no colo do fêmur. Conclusão: Necessário avaliar massa óssea nos pacientes em uso de glitazonas (rosiglitazona) e ficar atento a esse efeito indesejado. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr; 92(4):1305-10 Use of thiazolidinediones and fracture risk. Rosiglitazona (OR, 2.38; 95% CI, 1.39-4.09) e Pioglitazona (OR, 2.59; 95% CI, 0.96-7.01) foram usadas mais frequentemente pelos pcts com fratura (predominantemente de quadril e punho) do que os controles. Arch Intern Med 168:820 825, 2008

Glitazonas BALAGLITAZONA (10 ou 20 mg VO 1x/dia) Efficacy and safety of the partial PPARγ agonist balaglitazone compared with pioglitazone and placebo: A phase III, randomised, parallel-group study in patients with type 2 diabetes on stable insulin therapy. - Balaglitazona 10 e 20 mg x Pioglitazona 45 mg x Placebo por 26 sem - HbA1c -0.99%, -1.11% and -1.22% respectivamente (p < 0.0001)) x placebo - Balaglitazona 10mg levou a uma menor ganho de peso e retenção hídrica e não houve alteração da DMO Diabetes Metab Res Rev. 2011 Feb 15

Ações do GLP-1 O GLP-1 é um peptídeo produzido no intestino delgado em resposta à ingesta de nutrientes (período pósprandial) meia vida 1-2 min Degradação pela enzima DPP-IV Estímulo para secreção de insulina glicose-dependente Inibe a secreção inapropriada de glucagon Retarda esvaziamento gástrico Saciedade precoce Redução do apetite Perda de peso Estimula a regeneração, diferenciação e proliferação de células β Efeitos diretos do GLP-1 e seus metabólitos no endotélio vascular e miocárdico, levando a efeito vasodilatador e melhora na função cardíaca em pcts com IAM ou ICC. Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2003. Curr Bandeira, Diabetes F. Rev. et al. 2010 p.271-279. Apr 12

Ações do GLP-1 Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. Lancet 2006; 368: 1696 705

Análogos do GLP-1 (Glucagon Glucagon-like like peptide 1) EXENATIDE(Byetta ) Resistente à degradação pela DPP-IV Meia-vida -2,4h Seu efeito insulinotrópico é suprimido qd Glicemia <72 Dose: 5-10 mcg SC 2x/dia (antes do café e do jantar) Uso em associação como monoterapia e em associação com Metformina, SU ou Glitazona HbA1c 0,5-1,0%, GPP e GJ. Perda de peso Dose dependente e progressiva Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

EXENATIDE(Byetta ) Análogos do GLP-1 (Glucagon-like like peptide 1) Efeitos colaterais: PREDOMINANTEMENTE GI TRANSITÓRIOS DOSE DEPENDENTES PANCREATITE RARA (1:3000) Deve ser considerada em pct c dor abdominal persistente/severa (c/ ou s/ náuseas) Não deve ser usado em pcts com ClCr < 30 ml/min Cautela com ClCr 30-50 ml/min EXENATIDE LAR 1 injeção SC semanal 2mg Menos náuseas que EXENATIDE ( 26x50% ) Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729.

Exenatide Effects of Exenatide and Lifestyle Modification on Body Weight and Glucose Tolerance in Obese Subjects With and Without Prediabetes. consumo calórico (exenatide, -449 cal; placebo, -387 cal) Peso ( 5,1% x 1,6%, p<0.001) Normalização dos níveis glicêmicos (77% x 56%) Exenatide Affected Circulating Cardiovascular Risk Biomarkers Independently Of Changes In Body Composition. significativamente peso, CA e gordura total e visceral em 6%, 5%, 11% e 13%, respectivamente após 1 ano. PCR em 61%. DURATION-5: Exenatide Once Weekly Resulted in Greater Improvements in Glycemic Control Compared with Exenatide Twice Daily in Patients with Type 2 Diabetes Exenatide LAR 2 mg reduziu mais a HbA1C(-1.6 vs. -0.9;p<0.0001) Houve similar redução no peso(-2.3 kg and -1.4 kg) Náuseas foram menos frequentes c/ Exenatide LAR(14%x35%) Diabetes Care. 2010 Mar 23 Diabetes Care. 2010 Apr 27 J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb 9.

Análogos do GLP-1 (Glucagon-like like peptide 1) LIRAGLUTIDA (Victoza ) Análogo de longa ação Uso 1x ao dia SC Dose: 0,6mg - 1,2mg - 1,8 mg Foi associado EM RATOS com Neoplasias benignas e malignas de células C da tireóide Humanos tem mt menos células C e expressão do receptor de GLP-1 nestas células é mt baixa Não houve alterações nos níveis de calcitonina em estudos em humanos PORÉM, não se recomenda o uso em pcts com história pessoal ou familiar de CMT OU NEM 2A ou 2B Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Liraglutide,, a once-daily human glucagon-like like peptide 1 analogue, provides sustained improvements in glycaemic control and weight for 2 years as monotherapy compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes. Liraglutide1,2 mg x 1,8 mg x glimepirida 8 mg Redução de HbA1c foi -0,6% com glimepirida x -0,9% com 1,2 mg liraglutide e -1,1% liraglutide com 1,8 mg com significância estatística Liraglutide também foi mais eficaz na redução do peso Diabetes Obes Metab. 2011 Apr;13(4):348-56. Liraglutide improves treatment satisfaction in people with Type 2 diabetes compared with sitagliptin, each as an add on to metformin Diabet Med. 2011 Mar;28(3):333-7. Patient-reported outcomes are superior in patients with Type 2 diabetes treated with liraglutide as compared with exenatide, when added to metformin, sulphonylurea or both: results from a randomized, open-label study. Diabet Med. 2011 Mar 9.

LIRAGLUTIDA Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised,parallel-group,multinational,open-label trial (LEAD-6). - Maior na A1C com liraglutida do que com exenatide (-1.12% vs -0.79% ; p<0.0001) e - Mais pcts atingiram A1C < 7% com liraglutida (54%vs 43%, respectivamente; RR 2.02; p=0.0015), com similar peso (liraglutida-3.24 kg vs exenatide-2.87 kg), mas com menos episódios de hipoglicemia (1.93 vs 2.60 eventos/pct/ano; p=0.0131) Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Maior na HbA1c com liraglutida do que com sitagliptina: 1.8 mg liraglutide (-1.50%) x 1.2 mg liraglutide (-1.24%) x sitagliptin (-0.90%) Náuseas + comum c/ Liraglutida Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):39-47 Lancet, 2010 April 24;375(9724):1447-56.

GLP-1 and Calcitonin Concentration in Humans: Lack of Evidence of Calcitonin Release from Sequential Screening in over 5000 Subjects with Type 2 Diabetes or Nondiabetic Obese Subjects Treated with the Human GLP-1 Analog, Liraglutide Concentração sérica de Calcitonina foi medida a cada 3 meses por 2 anos em uma série de trials com mais de 5000 indivíduos recebendo liraglutida x terapia controle As médias das concentrações basais de Calcitonina foram no limite inferior da normalidade em todos os grupos de tratamento e permaneceu baixa durante todo o período de estudo Em 2 anos, valores de uma média geométrica estimada não foi maior que 1,0 ng/l, bem abaixo do limite superior da normalidade para o sexo masculino e feminino. Proporções de indivíduos com Calcitonina com aumento clinicamente relevante de >20 ng/litro, foram muito baixas em todos os grupos. Não houve nenhuma relação dose ou tempo-dependente e nenhuma diferença consistente entre os grupos de tratamento. J Clin Endocrinol Metab.Vol. 96 (3):853-860, 2011

ALBIGLUTIDA Potential of Albiglutide, a Long-Acting GLP-1 Receptor Agonist, in Type 2 Diabetes: A randomized controlled trial exploring weekly, biweekly, and monthly dosing. Administração de albiglutida similarmente melhorou controle glicêmico ( A1C 0.87% com 30 mg/sem albiglutida, 0.79% com 50 mg/2 sem e 0.87% com 100 mg/mês vs. 0.17% placebo, P < 0.004 e exenatide 0.54%). Houve perda de peso ( 1.1 to 1.7 kg) nos grupos da Albiglutida Eventos adversos GI foi menor com albiglutida 30 mg semanal x altas doses quinzenais e mensais de albiglutide ou exenatida. TASPOGLUTIDE Treatment With the Human Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 Analog Taspoglutide in Combination With Metformin Improves Glycemic Control and Lowers Body Weight in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Alone: A double-blind placebo-controlled study. Uso de Taspoglutida em combinação com metformina causou significativa (p< 0.0001) melhora no controle glicêmico ( A1C -1.0 % com 5 mg/sem, -1.2 % com 10 mg/sem, -1.2 % com 20 mg/sem, -0.9 % com10 mg/2 sem, -1.0% com 20 mg/2 sem vs. -0.2 % com placebo) Houve de peso significativa (-2.1 kg com 10 mg/sem, p = 0.0035 vs. placebo; -2.8 kg com 20mg/sem, p< 0.0001 e -1.9 kg com 20mg/2sem, p = 0.0083 vs. placebo - 0.8 kg). Diabetes Care, October 2009, 32(10) 1880 1886 Diabetes Care, July 2009, 32(7) 1237 1243.

LIXISENATIDE Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus. Uso 20 mcg SC 1 x ao dia Eficácia e segurança no DM2 são demonstradas com lixisenatide em monoterapia e em combinação com metformina Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr;20(4):549-57 Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus Lixisenatide melhorou o controle glicêmico, promoveu perda de peso e demonstrou promissora ação de preservação das células-beta IDrugs. 2009 Aug;12(8):503-13.

Inibidores DPP-IV Objetivo: inibir a rápida queda dos níveis de GLP-1 na circulação após uma refeição. Ação: Aumentam os níveis de GLP-1 intacto estimulam secreção de insulina inibem a secreção de glucagon preservam a célula β estimulando proliferação celular e inibindo apoptose Não atuam sobre o esvaziamento gástrico e não promovem redução do peso Uso VO em monoterapia OU combinado In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Inibidores DPP-IV Eventos adversos: Pequeno de risco de nasofaringite, sinusite, ITU e cefaléia PANCREATITE : 88 casos c Sitagliptina (similar a Exenatide) DISFUNÇÃO HEPÁTICA c/ Vildagliptina AST/ALT pré-tto e a cada 3 meses no 1º ano Suspender se > 3x o valor normal Neutros sobre o peso e risco de hipoglicemias Reações de hipersensibilidade (SITA, VILDA e SAXA) In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Sitagliptina JANUVIA TM Apresentação: COMP 25,50 e 100mg. Dose: 100mg 1x/dia ClCr entre 30-50 ml/min: 50mg/dia ClCr < 30 ml/min: 25mg/dia JANUMET TM Sitagliptina + Metformina Apresentação: COMP 50/500 mg e 50/1000mg. Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Sitagliptina Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Sitagliptina foi tão eficaz quanto a Metformina ( A1C 0.43% e 0.57%, respectivamente) no controle glicêmico, mas com menos efeitos GI (11.6 x 20.7%) > redução na HbA1C foi observada em pcts c HbA1C >or =8% no grupo Sitagliptina e Metformina (-1.13% x 1.24%) peso ocorreu em ambos os grupos sitagliptina x metformina (-0.6 kg x - 1.9 kg, p < 0.001) Diabetes Obes Metab. 2010 Mar;12(3):252-61 Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. < Hipoglicemias e perda de peso c/ Sita (-0.8 kg) x ganho de peso c/ SU (1.2 kg), p<0,001 Diabetes Obes Metab. 2011 Feb;13(2):160-8

Vildagliptina Galvus Apresentação: COMP de 50mg Dose: 50mg de 12/12h ClCr entre 30-50 ml/min: 50mg/dia ClCr < 30 ml/min: 25mg/dia Galvus Met Vidagliptina + Metformina Apresentação: COMP 50/500mg Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

VILDAGLIPTINA Efficacy and safety comparison between the DPP-4 inhibitor vildagliptin and the sulfonylurea gliclazide after two years of monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Similar redução na A1C com glicazida e vildagliptina, mas com < ganho de peso (0.8 kg vs. 1.6 kg) e hipoglicemia (0.7% vs. 1.7%) Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial. Similar melhora na A1c comparada a Metformina (0.64 x -0.75%), mas com maior tolerabilidade GI (24,8 x 15%) SAXAGLIPTINA - Onglyza (2,5 OU 5 mg 1x/dia) The Efficacy and Safety of Saxagliptin When Added to Metformin Therapy in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes With Metformin Alone. Horm Metab Res. 2009 Dec;41(12):905-9 Diabetes Obes Metab. 2009 Aug;11(8):804-12 Maior na A1C com saxagliptina (2.5, 5 e10 mg) adicionada à metformina do que placebo (-0.59, -0.69 e -0.58 vs. +0.13%; P < 0.0001) Houve melhora na função da cél. Beta em todos os grupos com saxagliptina. Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. Diabetes Care, September 2009, 32(9)1649 1655

Outros inibidores da DPP-IV ALOGLIPTINA NESINA (12,5 OU 25 mg 1x/dia) Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1C) without causing weight gain or increased hypoglycaemia. Adição de alogliptina à insulinoterapia prévia (com ou sem metformina) melhorou controle glicêmico em pcts com DM2 ( A1C -0.63 e -0.71 vs. placebo -0.13; p < 0.001), sem ganho de peso ou hipoglicemia DUTOGLIPTINA (200 ou 400 mg 1x/dia) Dutogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Fase II de ensaios clínicos mostraram A1C com dutogliptina assoc. a outros ADO; fase III em andamento LINAGLIPTINA (2,5, 5 ou 10 mg 1x/dia) Diabetes Obes Metab. 2009 Dec;11(12):1145-52 Curr Opin Investig Drugs. 2010 Apr;11(4):455-63 Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β- cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Estudo fase III com linagliptina 5 mg x placebo mostrou na HbA1c de -0.69 1.01% (p < 0.0001) / Hipoglicemia foi semelhante nos 2 grupos Curr Opin Investig Drugs. 2010 Apr;11(4):455-63

Pramlintida Amilina: Co-secretado com insulina pela célula β em resposta à ingesta de alimentos Análogo sintético da amilina Em uso concomitante de insulina Via subcutânea antes de cada refeição Dose: 60-120mcg antes das refeições. Paciente alvo: DM tipo 2, obeso, em uso de insulina e com mal controle glicêmico ou com ganho excessivo de peso. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Ações da Pramlintida Diminui a velocidade de esvaziamento gástrico; Inibe a secreção pós-prandial de glucagon; Diminui a ingestão alimentar por provável ação central. Ação principal na glicemia pós-prandial Queda na HbA1c de 0,5-1,0% Redução de peso Efeitos Colaterais: Náuseas em até 30% dos pacientes ; Perda de peso (1,5Kg em até 6 meses) Não ocasiona hipoglicemia Atenção para redução de dose de insulina ao associar a pramlitida. Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Pramlintida Sustained Weight Loss Following 12-Month Pramlintide Treatment as an Adjunct to Lifestyle Intervention in Obesity Diabetes Care 31:1816-1823, 2008 40 e 43% dos pcts tratados com120 mcg e 360 mcg de pramlitida atingiram perda > 10% do peso corporal com 12 meses de tto (vs. 12% do placebo) Mais náuseas foram relatadas (9-29% pramlintida vs. 2% placebo) Diabetes Care 31:1816-1823, 2008 Randomized Comparison of Pramlintide or Mealtime Insulin Added to Basal Insulin Treatment for Patients With Type 2 Diabetes. Mais pcts com pramlitida atingiram o end point primário (A1C <7% sem ganho de peso ou hipoglicemia) do que com insulina ação rápida (30 vs. 11%, P = 0.018) com dose similar de insulina basal > ganho de peso (+4.7 vs. +0.0 kg, P < 0.0001) e hipoglicemia (82 vs. 55%) com IAR do que com pramlitida Diabetes Care, September 2009, 32(9) 1577 1582

. Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729.

Em estudo: Initial combination therapy with metformin and colesevelam for achievement of glycemic and lipid goals in early type 2 diabetes HbA1c em 1,1% com metformina colesevelam x 0,8% com placebo /Metformina LDL, não-hdl, CT, PCR e apob e apoa -I, HDL e TG (18,6%) Dapagliflozin (2,5, 5 OU 10 mg 1x/dia VO) Endocr Pract. 2010 Jul-Aug;16(4):629-40 A Study of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Receiving High Doses of Insulin Plus Insulin Sensitizers: Applicability of a novel insulin-independent treatment. Dapagliflozin 10 mg/dia, que inibe seletivamente reabsorção renal glicose, A1C ( 0.70 e 0.78%), melhorou níveis de GJ e GPP e ocasionou > peso do que placebo ( de 2,4 a 2,6kg). Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Após 24 sem, houve HbA1c -0,30% no grupo placebo x -0,67% (p = 0,0002) no grupo da dapagliflozina 2,5 mg, -0,70% (p <0,0001) no grupo de 5 mg, e -0,84% (p <0,0001) no de 10 mg. Episódios de hipoglicemia foram semelhantes: dapagliflozina (2-4%) x placebo (3%). Diabetes Care, September 2009 Os sinais, sintomas e outros relatos sugestivos de infecções genitais foram mais freqüentes nos grupos de dapagliflozina (2,5 mg, 11 pacientes [8%], 5 mg, 18 [13%]; 10 mg, 12 [9%]) x placebo (sete [5%]). Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2223-33

Insulinoterapia GJ > 250mg/dL, glicemia pós-prandial > 300mg/dL, A1C > 10% ou muito sintomáticos com poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso. Apesar do tto otimizado, apresentem HbA1c > 7% Surgimento de grave disfunção renal ou hepática Temporariamente, em situações de estresse agudo (IAM, sepse, AVC...) Gravidez

Insulinoterapia Tipos de insulina Tipo Início Pico Duração Glargina 2 4 h - 20 30 h Detemir 2 4 h - 12 20 h NPH 2 4 h 4 8 h 12 16 h Regular 30 min -1 h 2 3 h 5-8 h Lispro 5-15 min 30 90 min 4 6 h Aspart 5-15 min 30 90 min 4 6 h Glulisina 5-15 min 30 90 min 4 6 h Pré-misturas::NPH+REGULAR (90/10, 80/20, 85/15, 70/30), LISPRO BIFÁSICA (HUMALOG MIX 25/75, 50/50), ASPART BIFÁSICA (NOVOMIX 30/70, 50/50)

Esquemas de Insulinização Esquema 1: Insulina Bedtime (NPH, Glargina ou Detemir) + hipoglicemiantes. Esquema 2: NPH + Regular ou Glargina/Detemir + Aspart/Lispro/Glulisina, antes do café e do jantar, sendo 60% manhã e 40% à noite (adaptável). Esquema 3: NPH, Glargina ou Detemir + Lispro/Aspart/Glulisina antes de cada refeição Elisei, R. et al. JCEM, 2007; 92:4725-4729. In: Endocrinologia e Diabetes, MEDSI, 2009. Bandeira, F. et al. p.247-255.

Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes ADA

Recomendação da ADA para metas glicêmicas no adulto HbA1c < 7,0% Glicemia de jejum 70-130 mg/dl Glicemia pós-prandial < 180 mg/dl Metas glicêmicas devem ser individualizadas baseadas em: -Duração do DM -Idade do pct / Expectativa de vida -Comorbidades associadas -Presença de DCV ou Complicações microvasculares avançadas -Hipoglicemias frequentes

VADT (VETERANS AFFAIR DIABETES TRIAL) -40% com evento CV -Endpoints primários do estudo: Eventos CV - albuminúria no grupo intensivo; nenhuma diferença na retinopatia ou neuropatia. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39

ADVANCE - (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) 18,1% X 20,0% 9,4% X 10,9% Nefropatia: 4,1% X 5,2%; P=0,006 18,1% X 20,0% -Endpoint primário: combinação de eventos microvasculares (nefropatia e retinopatia) e eventos CV maiores (IAM, AVC, morte CV)

ACCORD - (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) - + uso de insulina em combinação com múltiplos AHO no grupo intensivo ganho de peso e hipoglicemia severa - Interrompido 17 meses antes por 22% mortalidade no grupo intensivo (257 x 203, RR 1,22; 95%CI 1,01-1,46), com semelhante morte CV - + de 90% dos pcts do grupo intensivo estavam em uso de ROSIGLITAZONA

Considerações Análise dos achados de mortalidade do ACCORD ( avaliação de variáveis incluindo ganho de peso, uso de drogas específicas ou combinação de drogas, hipoglicemia) não conseguiram identificar uma clara explicação p o excesso de mortalidade no grupo intensivo, PORÉM observou-se que NÃO HOUVE DA MORTALIDADE ENTRE OS PCTS DO GRUPO INTENSIVO QUE TINHAM HbA1C < 7% Além disso, OS DE RISCO MAIS ELEVADO PARA MORTALIDADE FORAM AQUELES COM > HbA1C Diabetes Care 2010;33:983 990

Considerações Os 3 estudos incluíam pcts com DM estabelecida (média 8-11 anos) e DCV ou mútiplos FR, sugerindo aterosclerose estabelecida Análises subsequentes dos estudos sugeriram maior benefício na DCV no grupo intensivo em pcts com duração < DM, <A1C na entrada e/ou ausência DCV Follow-up do UKPDS sugeriram que controle intensivo após diagnóstico DM em pcts com < risco DCV pode oferecer proteção a longo prazo para eventos CV

Considerações Análise subsequente do VADT demonstrou efetiva eventos CV no controle intensivo de pcts com menos aterosclerose no início (pelo escore de cálcio), mas não em pcts com aterosclerose + extensa Análise de subgrupos sugeriu que redução de eventos CV ocorreu em pacientes sem história de DCV (RR 0,84; 95% CI 0,74-0,94) Ausência de de eventos CV no grupo intensivo dos 3 estudos não deve levar ao abandono da meta de A1C < 7,0%

Medidas Adicionais Controle HAS (< 130 x 80 mmhg) Controle de dislipidemia Droga de escolha: estatinas Metas: - TG < 150 - CT < 200 - LDL < 100 s/ DAC e < 70 c/ DAC - HDL > 40 homens e > 50 mulheres

AAS em diabéticos Prevenção primária em pacientes com DM e risco CV aumentado (risco em 10 anos > 10%): Homens > 50 anos e mulheres > 60 anos + FR: - Tabagismo - HAS - Micro ou macroalbuminúria - Dislipidemia - História familiar de DAC DOSE: 75 162 mg/dia Prevenção secundária em pacientes com DM e história de DAC

MEV + METFORMINA OU INSULINOTERAPIA SE: GJ > 250mg/dL GPP > 300mg/dL HbA1C > 10% Gravidez Estresse agudo ACARBOSE + SULFONILURÉIA OU AGONISTAS DE GLP-1 OU INIBIDORES DA DPP-IV METFORMINA + INIBIDORES DA DPP-IV METFORMINA + AGONISTAS DE GLP-1 METFORMINA + SULFONILURÉIA INSULINOTERAPIA + METFORMINA COM OU SEM PRAMLITIDA OU TERAPIA TRIPLA : METFORMINA OU ACARBOSE + SULFONILURÉIA+ INIBIDOR DE DPP-IV METFORMINA OU ACARBOSE + SULFONILURÉIA+ AGONISTA DE GLP-1