ENTREVISTA COM O CLÍNICO

Transcrição

1 REVISÃO DO PAPEL DAS TERAPIAS BASEADAS EM INCRETINA NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2 Entrevista com A. Enrique Caballero, MD A. Enrique Caballero, MD, formou-se na Escola de Medicina da Universidade Nacional do México, onde ganhou a Medalha Gabino Barreda por ser o melhor estudante de sua turma. Fez residência em medicina interna e estágio em endocrinologia no Instituto Nacional de Nutrição no México. O Dr Caballero recebeu o grau de Mestre em epidemiologia clínica no México. Também fez estágio em endocrinologia na Lahey Clinic, Deaconess Hospital e no Joslin Diabetes Center, além de cumprir um programa de efetividade clínica na Escola de Saúde Pública de Harvard. O Dr Caballero é atualmente Diretor da Joslin Latino Diabetes Initiative e é pesquisador clínico, endocrinologista e Diretor Associado de Educação Profissional no Joslin Diabetes Center. O Dr Caballero é também Professor Adjunto de Medicina na Escola de Medicina de Harvard Medical. Tem várias publicações sobre pré-diabetes e disfunção endotelial, além de diabetes em vários grupos étnicos, em especial na população latina. Dá palestras com freqüência sobre diabetes, doença cardiovascular e diabetes em populações com culturas distintas. Um editor clínico sênior do Johns Hopkins Advanced Studies in Medicine (JHASiM) entrevistou o Dr Caballero para discutir a terapia com incretina no diabetes tipo 2. JHASiM: Um estudo recente, baseado na população e cruzado em adultos (18 59 anos) e idosos (60+ anos) na pequena cidade de Bambuí, Brasil, constatou que cerca de 14,6% dos idosos e 2,3% dos adultos têm diabetes, demonstrando que o aumento da prevalência de fatores de risco de diabetes não é um problema de saúde pública apenas nos grandes centros urbanos. 1 Como os sistemas de saúde no Brasil podem enfrentar os baixos índices de diagnóstico de diabetes tipo 2 além de melhorar a detecção e a conduta precoces? Dr Caballero: Essa é uma situação complexa que resulta de uma combinação de fatores, inclusive o fato de que a população brasileira corre o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 e que o modo de vida piorou no Brasil, assim como em outros países do mundo. As pessoas passaram a ser mais sedentárias e os índices de obesidade aumentaram. Existem estudos que mostram que a obesidade abdominal também está se tornando mais prevalente na população brasileira e, embora não encontremos os mesmos índices de obesidade vistos em outros países inclusive os Estados Unidos os níveis crescentes de gordura intra-abdominal em combinação com a predisposição genética para o diabetes são os principais fatores para os altos índices dessa doença. 2 Outro problema é o diagnóstico tardio de diabetes; médicos e especialistas normalmente consultam os pacientes quando eles já desenvolveram os sintomas. Nesse ponto, perdeu-se uma oportunidade preciosa em termos de identificar a doença com tempo suficiente para evitar suas complicações. É fundamental que se estabeleçam campanhas maciças para aumentar a consciência sobre essa doença grave na população brasileira. A mídia e as atividades educativas formais, para o público em geral, podem informar as pessoas sobre o fato de o diabetes ser uma doença silenciosa que pode matar. Outras doenças recebem atenção considerável, como o câncer, ao passo que doenças como o diabetes, em geral, são consideradas menos graves. Agora que está claro que o diabetes não é só um prob- S627

2 lema urbano, é preciso dar mais ênfase ao fato de se enfrentarem os problemas que circundam o diabetes. O sistema de saúde precisa implementar atividades para elevar a consciência da população. Precisa também instruir médicos e profissionais de saúde sobre a necessidade de detectar o diabetes nas pessoas o quanto antes, no curso natural da doença, além da necessidade de implementar estratégias específicas para tratar a doença de forma agressiva e evitar complicações. O governo está implementando atualmente diferentes programas, e várias instituições estão trabalhando com entusiasmo nesses aspectos. Contudo, é preciso que o esforço seja mais coletivo no Brasil para que, por fim, a batalha contra o diabetes seja mais favorável. JHASiM: Apesar da educação e das modalidades de tratamento no diabetes tipo 2, ainda há uma falta espantosa de diabetes controlado no mundo todo. O senhor acha que as modalidades farmacológicas mais novas serão capazes de corrigir essa situação? Dr Caballero: Acho que no tratamento do diabetes, a primeira modalidade nem sempre deveria ser farmacológica, mas sim, modificações no modo de vida. Incentivo a todos a tentarem planejar refeições saudáveis e atividade física regular como primeiro passo para enfrentar o diabetes e todas as anormalidades comórbidas que em geral se apresentam concomitantemente, inclusive hipertensão, dislipidemia e obesidade. Infelizmente, sabemos que muitas pessoas não fazem esse tipo de intervenção e precisarão de medicação. Contudo, agora temos mais opções do que nunca na história do diabetes. Este é um momento empolgante no qual a fisiopatologia levou à melhor compreensão de como o diabetes afeta muitos pacientes, o que levou a mais opções e ferramentas de tratamento. É importante que os médicos conheçam, por meio da educação, as diferentes opções de tratamento, porque o uso adequado dessas medicações pode levar a melhores planos terapêuticos, melhor controle de glicemia e, quem sabe, à redução do índice de complicações. Agora existem cinco classes de agentes orais e há mais tipos de insulina. Também existem novos medicamentos que estão abrangendo certas áreas anteriormente inexploradas da fisiopatologia do diabetes. Especificamente, a via da incretina é um elemento na fisiopatologia do diabetes que se conhece há mais de 25 anos. Agora, foram desenvolvidas medicações que visam alguns desses antigos conceitos. JHASiM: Dada a crescente incidência da adiposidade abdominal e o risco de diabetes, como as terapias baseadas na incretina poderiam contribuir para eliminar as complicações derivadas do diabetes? Dr Caballero: As terapias baseadas em incretina introduziram uma outra opção para o tratamento do diabetes, ao abordarem não só o controle da glicemia, mas também por ter como alvo algumas das outras comorbidades que ocorrem nas pessoas com diabetes, como a obesidade. Sabemos que exenatida, que é uma medicação que mimetiza a ação do peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1), produz quatro efeitos interessantes que podem ser benéficos para muitas pessoas com diabetes. Reduz a hiperglicemia pós-prandial pela estimulação da produção de insulina nas células β, reduz a produção de glucagon nas células β do pâncreas, regula a motilidade gástrica e tem um efeito sobre o sistema nervoso central, na redução do apetite e na promoção da saciedade todos efeitos benéficos para as pessoas com diabetes. Portanto, exenatida é uma nova classe de tratamento que deve ser considerada seriamente para muitos pacientes com diabetes, não só devido à possibilidade de abranger o controle da glicose, mas também devido ao benefício da redução de peso. Isso é precisamente o que desejamos abordar na maioria de nossos pacientes diabéticos. Queremos controlar os açúcares no sangue, mas também queremos controlar os fatores de risco cardiovascular que em geral ocorrem juntos e, em combinação, levam ao desenvolvimento de doença cardiovascular a causa número 1 de óbito em pacientes com diabetes. JHASiM: É possível que as terapias baseadas em incretina tenham impacto sobre a conduta de doenças comórbidas, como hipertensão, doença cardiovascular e doença vascular cerebral? Dr Caballero: Infelizmente, ainda não existem dados sólidos sobre as terapias baseadas em incretina, que mostrem uma redução da doença cardiovascular ou vascular cerebral. Contudo, com base nos dados que vimos até agora, é possível que, juntamente com os efeitos benéficos sobre o peso, seja possível constatar com essas terapias, no futuro, alguma melhora em certos fatores de risco cardiovascular e nos marcadores de doença cardiovascular. É importante lembrar que o tratamento do diabetes requer uma abordagem coordenada para implementar intervenções não farmacológicas, além da integração de um plano de tratamento que vise muitos dos defeitos fisiopatológicos que normalmente verificamos em nossos pacientes com diabetes tipo 2. Isso inclui o tratamento da resistência à insulina e a melhora da função das células β, os dois principais problemas dos pacientes com dia- S628 Vol. 6 (7B) Julho 2006

3 betes tipo 2. Felizmente, as novas terapias que temos podem atuar sobre um desses dois defeitos fisiopatológicos. Quando usadas em combinação, elas tem boa probabilidade de abranger os dois problemas mais graves que enfrentamos ao tratar pacientes com diabetes tipo 2. JHASiM: O senhor saberia informar se os futuros estudos com exenatida examinarão os desenlaces clínicos cardiovasculares a longo prazo? Dr Caballero: No presente, não há dados, mas os estudos em andamento estão tentando abordar o efeito de exenatida sobre os fatores de risco cardiovasculares, especificamente lipídios, pressão arterial e alguns dos marcadores de inflamação e função vascular, inclusive a proteína C reativa e alguns dos marcadores de ativação endotelial. Por fim, como clínicos e pesquisadores, todos gostaríamos de ver os estudos que abordam o desenvolvimento da doença cardiovascular ou vascular cerebral especificamente, mas esse ainda é um campo muito novo no tratamento do diabetes. Demorarão muitos anos para que um estudo que mostre uma redução dos eventos cardiovasculares seja implementado e realizado. Por fim, isso acontecerá, mas, se pelo menos os estudos planejados para o futuro próximo mostrarem que os marcadores substitutos de doença cardiovascular melhoram com essa terapia, seria encorajador e poderia sugerir que se contemplará um impacto sobre os desenlaces clínicos cardiovasculares. 3 JHASiM: Os estudos mencionados no segundo artigo relataram efeitos das terapias baseadas em incretina sobre a preservação ou ampliação da função e da massa de células β. Quais são as implicações de longo alcance desses dados? Dr Caballero: Está claro que exenatida tem certos efeitos benéficos sobre a função e a atividade das células β nos animais estudados. Ainda não é certo se há um benefício para o ser humano. Porém, alguns dos estudos que estão sendo realizados podem trazer novas luzes quanto ao fato de os efeitos clínicos verificados em animais terem uma implicação clínica positiva para o ser humano. É possível, pelo menos da perspectiva científica, que os efeitos de exenatida mimetizem as ações do GLP-1, que também parecem preservar a função e a atividade das células β. Contudo, ainda é muito cedo para saber se os estudos clínicos poderão provar essa ocorrência. Se esse for o caso, seria um achado revolucionário porque, no presente, o problema mais grave que vemos em nossos pacientes com diabetes tipo 2 é o declínio inexorável da função das células β, que acontece por muitos anos antes do desenvolvimento do diabetes e continua durante toda a história da doença. Neste ponto, não temos terapias fortes para deter o declínio funcional das células β, e qualquer terapia que detenha ou desacelere o declínio funcional das células β seria valiosa. JHASiM: Quais características dos pacientes sugerem que o tratamento com exenatida (baseado em GLP) seria uma opção apropriada? Dr Caballero: Acho que, baseado na fisiopatologia do diabetes e, novamente, lembrando que os dois principais problemas são a resistência à insulina e a disfunção das células β no momento, a medicação que pode estimular a função das células β de modo mais fisiológico é exenatida. O apoio lógico dessa crença baseia-se no hormônio natural GLP-1, que todos produzimos e que naturalmente estimula a função das células β. As terapias que funcionam de modo mais fisiológico são bem-vindas no momento no tratamento do diabetes. Quanto mais próxima a terapia estiver da natureza, mais aceitável e mais lógico será seu uso em nossos pacientes. Exenatida é, obviamente, uma medicação que apenas aborda um dos dois problemas do diabetes tipo 2, disfunção de células β; o outro é a resistência à insulina. Existem medicamentos que abordam a resistência à insulina, que, em combinação com exenatida, podem ser uma boa opção no tratamento do diabetes tipo 2. Nos Estados Unidos, exenatida é aprovada para uso apenas nas pessoas com diabetes que estão recebendo metformina, uma sulfoniluréia, ou uma combinação dessas duas medicações. Outros estudos foram iniciados para examinar exenatida em combinação com uma tiazolidinediona, ou exenatida em pacientes que recebem insulina. Embora ainda não tenhamos todos os dados desses estudos, imagino que a possibilidade de usar exenatida em pessoas que estão recebendo outras medicações e que estão em outros estágios da doença pode ser viável no futuro. 4,5 É intuitivo pensar que o maior benefício de exenatida seja para os pacientes que ainda são capazes de responder ao uso desses medicamentos e produzir insulina. Isto é, obviamente, as pessoas que não têm diabetes por muito tempo. É difícil definir precisamente o que se qualifica como diabetes de longa duração, mas na maioria dos estudos publicados de exenatida, as pessoas que foram incluídas são as que têm diabetes por menos de 10 ou 15 anos. Mas novamente, os dados atuais são um pouco limitados e são necessários estudos de exenatida em pessoas em estágios posteriores da doença para determinar se elas respondem. O fato de que essa medicação pode levar a certa perda de peso a torna atraente para os pacientes S629

4 com sobrepeso. Como muitos pacientes com diabetes tipo 2 têm sobrepeso ou são obesos, o efeito de perda de peso tornou-se interessante nesse medicamento. Contudo, é importante lembrar que exenatida não é medicação para perda de peso e não deve ser prescrita como tal. É uma medicação que reduz os açúcares do sangue de pacientes diabéticos e também pode proporcionar benefício adicional de perda de peso. JHASiM: Há uma faixa específica de hemoglobina A1c basal para a qual é adequado considerar a terapia com exenatida? Dr Caballero: Dos estudos realizados, nos estudos AMIGO, a A 1c estava abaixo de 9% na maioria dos pacientes. 6-8 A A 1c média foi aproximadamente 8,5%; porém, uma pequena fração das pessoas incluídas nesses estudos tinha A 1c acima de 9% ou até de 10%. De um modo geral, esse subgrupo também respondeu bem à intervenção. É verdade que quanto mais próxima a A 1c estiver da meta de menos de 7%, mais importante é o papel da hiperglicemia pós-prandial, que é o principal alvo de exenatida. Portanto, quanto mais perto a A 1c estiver da meta, maior é a probabilidade de o paciente responder à medicação. Contudo, com base em nossa experiência recente e em algumas análises de subgrupo realizadas em alguns desses estudos, a A 1c superior a 8% ou 9% não deve ser realmente considerada uma contra-indicação ou um fator que excluiria algumas pessoas da experiência com a medicação, porque a hiperglicemia pós-prandial é importante em todos os níveis de A 1c, que é o que vemos agora em alguns de nossos pacientes. Assim, eu não recomendaria nenhum ponto específico para os níveis de A 1c para incentivar ou desencorajar o uso de exenatida. JHASiM: Por favor, comente o evento adverso de náusea que constatou em sua experiência clínica com exenatida. Dr Caballero: Em geral, minha experiência clínica tem sido coerente com o que foi relatado nos estudos clínicos, ou seja, aproximadamente um em três pacientes que recebem exenatida desenvolvem náusea. Minha experiência também é coerente com o achado dos estudos de que com o passar do tempo, a prevalência da náusea declina. Só cerca de uma em dez pessoas que tratei e que usaram a medicação teve náusea grave no início do tratamento, a ponto de ter de desistir da medicação. Na maioria dos casos, a náusea foi leve, intermitente e em geral teve remissão em algumas semanas depois do início do tratamento. A maioria de meus pacientes conseguiu tolerar a medicação. Existem alguns fatores importantes para ter em mente ao tratar com exenatida. Um deles é sempre começar com a dose pequena de 5 µg duas vezes por dia, como recomendado. Em certos pacientes, tive de estender o período de um mês da dose pequena para 2 ou 3 meses, antes de mudar para a dose total de 10 µg duas vezes por dia, para que o paciente se habituasse com a essa medicação. Também constatei que quando a injeção é administrada mais perto da refeição, é menos provável que o paciente desenvolva efeitos colaterais gastrointestinais. Soube de experiências semelhantes com essa medicação, de outros pesquisadores e clínicos. JHASiM: No futuro, o senhor imagina que as terapias baseadas em incretina tenham um papel terapêutico nos estado pré-diabéticos? Dr Caballero: Estou entusiasmado com essa possibilidade, porque sou um dos co-pesquisadores do National Diabetes Prevention Program (DPP). 9 Sempre me interessei por identificar as terapias que poderiam evitar o desenvolvimento do diabetes tipo 2, porque acredito que a prevenção é uma maneira de enfrentar a epidemia de diabetes identificando as pessoas em risco e oferecendo distintas opções de tratamento. Neste ponto do campo do pré-diabetes, várias terapias que tratam a resistência à insulina como troglitazona ou metformina, ambas abordadas no DPP mostraram que é possível reduzir a progressão para o diabetes tipo 2. No estudo Prevent Non- Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (Evitar o diabetes mellitus não dependente de insulina), um medicamento conhecido como acarbose, que tem como alvo a hiperglicemia pós-prandial, provou que o desenvolvimento do diabetes pode ser evitado. 10 Portanto, as terapias agora começam a indicar que, modificando-se a história natural e alguns dos elementos essenciais da fisiopatologia do diabetes, é possível evitar seu desenvolvimento. Se exenatida não funcionasse visando a célula β e preservando sua função, seria uma excelente opção de prevenção do diabetes tipo 2, porque sabemos que as pessoas vão da deterioração da tolerância à glicose para o diabetes, principalmente devido ao declínio contínuo da função das células β. Por fim, acho que o benefício mais substancial de evitar o diabetes é o fato de, assim, você evitar naturalmente as complicações da doença e, possivelmente, também reduzir os índices de doença cardiovascular. Não existem estudos no momento, mas pode ser uma boa opção a se considerar no futuro. Minha abordagem pessoal seria a combinação de uma terapia como exenatida para a disfunção das células β e, talvez, uma terapia como metformina e/ou a tiazolidinediona para tratar o componente de resistência à insulina. Esperamos que, com esse tipo de tratamento combi- S630 Vol. 6 (7B) Julho 2006

5 nado, as pessoas não desenvolvam diabetes com tanta freqüência. Estamos enfrentando um importante desafio no mundo, com a epidemia dupla de diabetes e obesidade. As estatísticas mundiais provam que as pessoas não estão realizando bem seus planos de tratamento e o controle do estado de seu diabetes. Dados recentes, nos Estados Unidos, mostram que apenas 7% dos pacientes com diabetes atingem a meta de A 1c inferior a 7%, pressão arterial de menos de 130/80 mm Hg, ou colesterol menor que 200 mg/dl. 11 Isso demonstra que poucas pessoas estão atingindo as metas desses padrões bem-estabelecidos de cuidados. A porcentagem dos pacientes que atingem bom controle da glicose pode ser semelhante em outros países, inclusive o Brasil, onde poucas pessoas atingem a meta. Contudo, a nova realidade é que agora existem planos melhorados para o tratamento de diabetes tipo 2, melhor compreensão da doença, mais conhecimento sobre seu curso provável, opções de tratamento avançadas e medicamentos melhores do que jamais houve. É tempo de nos unirmos e trocarmos informações; de participarmos coletivamente para usar todas as ferramentas diversas que temos e, com isso, melhor tratar nossa população de pacientes. Essa é a única maneira de começarmos a causar impacto sobre o problema do diabetes e suas conseqüências. REFERÊNCIAS 1. Passos VM, Barreto SM, Diniz LM, Lima-Costa MF. Type 2 diabetes: prevalence and associated factors in a Brazilian community-the Bambui health and aging study. Sao Paulo Med J. 2005;123: Caballero AE. Diabetes in the Hispanic or Latino population: genes, environment, culture, and more. Curr Diab Rep. 2005;5: Kendall DM, Kim D, Poon T, et al. Improvements in cardiovascular risk factors accompanied sustained effects on glycemia and weight reduction in patients with type 2 diabetes treated with exenatide for 82 weeks. Presented at: The American Diabetes Association s 65th Annual Scientific Sessions; June 10, 2005; San Diego, Calif. Abstract 16-OR. 4. US National Institutes of Health. Clinical Trials Web site. Available at: NCT ?order=3. Accessed April 19, US National Institutes of Health. Clinical Trials Web site. Available at: NCT ?order=1. Accessed April 19, Buse JB, Henry RR, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27: DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28: Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005;28: Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346: Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, et al. The STOP- NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with impaired glucose tolerance: rationale, design, and preliminary screening data. Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1998;21: Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA. 2004;291: S631