FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 1) IDENTIFICAÇÃO Número do documento NA Revisão NA Data 10/09/2015 Título Classificação Restrito n o de páginas 04 n o de anexos NA 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome (do responsável ou órgão colegiado) Setor Rubrica (ou evidência) Elaborado Patrícia de Andrade Martins GCQ 28/08/2015 Data Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 10/09/2015 Analisado Neuza Taeko Okasaki Fukumori GCQ 31/08/2015 Regina Célia Gorni Carneiro GPR 01/09/2015 Aprovado Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 10/09/2015 3) DISTRIBUIÇÃO Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data INTRANET CR IPEN 11/09/2015 Grupo de Sistema da Qualidade GGQ IPEN 11/09/2015 4) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS Código do Documento PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade Título FM-IPN-0503-01 V3 1 de 2
FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES Rev. Data Descrição NA 10/09/2015 Elaboração do relatório e inserção no SGI-CR. FM-IPN-0503-01 V3 2 de 2
Página 1 de 5 ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO DO ECD-TEC 1. Objetivo O Estudo de Estabilidade de Acompanhamento é o estudo realizado para avaliar se o ECD-TEC manteve suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de acordo com os resultados obtidos no estudo de estabilidade de longa duração. 2. Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária O ECD-TEC é fornecido na sua apresentação final na forma liofilizada, para marcação com 99m Tc e com prazo de validade de 12 meses após a produção. A embalagem primária utilizada para o acondicionamento do ECD-TEC segue os padrões estabelecidos pela farmacopeia brasileira para acondicionamento de preparações parenterais, com a utilização de vidro tipo I e elastômeros butílicos para esse tipo de preparação. O vidro tipo I utilizado é borossilicato neutro (Schott Fiolax) que apresenta alta resistência hidrolítica e alta resistência a choque térmico (Farmacopeia Europeia). A tampa utilizada no acondicionamento é constituída de elastômero butílico lubrificada com silicone que apresenta baixo potencial para extraíveis sendo muito utilizada para produtos injetáveis multidose em função do seu alto poder de cicatrização. 3. Número do lote para cada lote envolvido no estudo Os materiais utilizados na produção de ECD-TEC e seus respectivos lotes estão relacionados na Tabela 1. Tabela 1 Materiais utilizados na produção de ECD-TEC MATERIAL LOTE ECD 2012.0901 SnCl 2. 2H 2 O 236 EDTA 445706.1301 Manitol 4568.1301 HCl 1 N RR0052.14 NaOH 0,25 N RR0058.14 Água para injetáveis 2014-08-14 NaH 2 PO 4. 2H 2 O 34800.1001 Na 2 HPO 4 49122.1301 4. Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados O cloridrato de etilenocisteína dietiléster (ECD) é um sólido incolor, que deve ser armazenado a temperatura de 2 8 ºC, com ponto de fusão na faixa de 190,4 e 192,9 ºC.
Página 2 de 5 5. Aparência Pó branco, liofilizado. Após reconstituição, a solução deve ter aspecto límpido e incolor. 6. Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma 6.1 Materiais Os ensaios foram realizados com amostras do produto na embalagem primária, em duas condições de marcação com Na 99m TcO 4, simulando o uso real do produto: na mínima atividade radioativa utilizada entre 5 10 mci na máxima atividade radioativa indicada na bula 100 mci O produto marcado foi mantido à temperatura de 15 30 ºC até o momento das análises. Avaliou-se a qualidade de um lote do produto quanto a ph, pureza radioquímica, distribuição biológica em animais, esterilidade e endotoxinas bacterianas até 15 meses após a produção. 6.2 Métodos Ensaios realizados A Figura 1 apresenta os ensaios realizados, os respectivos métodos analíticos e os limites de especificação de acordo com a Farmacopeia Internacional e estabelecido no IPEN. Figura 1 Ensaios realizados, métodos analíticos, limites de especificação
Página 3 de 5 Todos os ensaios foram realizados de acordo com procedimentos aprovados específicos, conforme descritos na Tabela 2. Tabela 2 Ensaios realizados para ECD-TEC Ensaio Controle Microbiológico: Ensaio de Esterilidade Controle de Endotoxina Bacteriana (Pirogênio) pelo método in vitro LAL Controle Físico-Químico: Inspeção Visual e Características Organolépticas Controle Físico-Químico: Determinação de ph Distribuição Biológica em Animais Controle Radioquímico dos Reagentes Liofilizados Marcados com 99m Tc Procedimento IT-CR-C01.01 IT-CR-C01.02 IT-CR-C01.03 IT-CR-C01.05 IT-CR-C01.16 IT-CR-C01.20 6.3 Cronograma Os ensaios foram realizados em seis momentos distintos: após produção, no 3º, 6º, 9º, 12º e 15º mês. 7. Data de início do estudo 15/08/2014, Lote 478. 8. Teor do princípio ativo e método analítico correspondente Não aplicável. 9. Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente Não aplicável. 10. Limites microbianos Esterilidade: ausência de crescimento microbiano; Endotoxinas bacterianas 25 UE/mL. 11. ph Entre 6,0 8,0. 12. Perda de peso em líquidos de base aquosa Não aplicável. 13. Resultados Os resultados do estudo de estabilidade de acompanhamento para o ECD-TEC, lote 478, estão apresentados nas Tabelas 3, 4 e 5.
Página 4 de 5 Tabela 1 Resultados de ph para ECD-TEC Lote Atividade Início 3º mês 6º mês 9º mês 12º mês 15º mês 478 Alta NR 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Baixa 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 NR = não realizado Tabela 2 Resultados de pureza radioquímica para ECD-TEC Lote Atividade Tempo após a marcação (minutos) % Pureza Radioquímica (%PRq) Início 3º mês 6º mês 9º mês 12º mês 15º mês 30 97,28 ± 0,23 97,86 ± 0,09 98,55 ± 0,25 96,75 ± 1,36 95,74 ± 0,59 Alta 60 NR 95,90 ± 1,79 97,31 ± 0,69 98,18 ± 0,54 94,87 ± 2,01 97,01 ± 0,74 478 240 91,58 ± 1,85 95,62 ± 0,89 97,62 ± 0,13 94,34 ± 2,11 96,14 ± 0,81 30 96,81 ± 0,61 96,65 ± 1,54 98,22 ± 0,00 98,59 ± 0,11 97,00 ± 0,18 96,34 ± 0,30 Baixa 60 96,94 ± 1,00 95,03 ± 1,75 98,17 ± 0,16 98,46 ± 0,03 97,12 ± 0,49 96,89 ± 0,79 NR = não realizado 240 97,73 ± 0,37 95,79 ± 0,64 97,36 ± 0,38 98,25 ± 0,53 96,84 ± 0,09 96,67 ± 1,03 Tabela 3 Resultados de distribuição biológica para ECD-TEC Lote Atividade Órgão Dose Retida (%DR) Início 3º mês 6º mês 9º mês 12º mês 15º mês Cérebro + calota 0,64 ± 0,01 0,75 ± 0,06 1,08 ± 0,16 0,99 ± 0,24 0,73 ± 0,11 Alta Glândula Salivar 0,08 ± 0,00 0,13 ± 0,01 0,19 ± 0,03 0,18 ± 0,04 0,10 ± 0,01 NR Carcaça 93,00 ± 2,64 96,82 ± 0,29 86,34 ± 14,34 91,64 ± 11,94 91,69 ± 7,29 478 Cérebro + calota / Glândula Salivar 8,00 5,95 5,59 5,42 7,06 Cérebro + calota 1,38 ± 0,11 0,71 ± 0,04 0,71 ± 0,05 2,00 ± 0,16 0,80 ± 0,02 0,95 ± 0,01 Baixa Glândula Salivar 0,23 ± 0,02 0,19 ± 0,02 0,20 ± 0,01 0,20 ± 0,02 0,18 ± 0,01 0,21 ± 0,01 Carcaça 94,69 ± 2,32 89,78 ± 0,86 88,26 ± 2,41 93,15 ± 5,87 87,24 ± 1,44 91,28 ± 4,46 NR = não realizado Cérebro + calota / Glândula Salivar 6,00 3,75 3,53 9,98 4,44 4,47
Página 5 de 5 Nos ensaios de esterilidade e determinação de endotoxinas bacterianas, os resultados obtidos estiveram de acordo com os limites de especificação. 14. Conclusão O produto ECD-TEC manteve suas características de qualidade durante o período avaliado (15 meses após a produção), confirmando os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração e a validade de 12 meses.