METÁSTASES ÓSSEAS NO CARCINOMA DA PROSTATA: PREVENÇÃO E TRATAMENTO Isabel Fernandes, Luís Costa Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE Hospital de Santa Maria Serviço de Oncologia Médica
Carcinoma da próstata
Carcinoma da próstata Diagnosticado em mais de 670 000 homens/ano/mundo 217 730 novos casos em 2010 (EUA) Maioria dos diagnósticos em estadios precoces
Progressão do carcinoma da próstata CPHR Aumento PSA* Metastases p. bioquimica Assintomatico Mo M+ Sintomatico 24-36 Meses 12-24 Meses 6-12 Meses * Níveis de testosterone sob castração Mo: Sem metastases M+: Presença de metastases MORTE
Carcinoma da próstata Metastização óssea Condição crónica Anos de sobrevivência média Progressão estimada por marcadores bioquímicos e por avaliação imagiológica Morbilidade: Dor Hipercalcemia Fraturas patológicas Compressão medular
Fisiopatologia das metastases ósseas Ciclo ósseo normal Osteoblastos e osteoclastos comunicam por fact. paracrinos: RANK (receptor activator of nuclear factor) e cels progenitoras O RANKL, produzido por osteoblastos e cels. progenitoras, é fulcral para a maturação dos osteoclastos Os osteoclastos fazem a reabsorção óssea e libertam factores (ex: TGFB1) que levam à formação dos osteoblastos Existe um equlibrio entre a reabsorção óssea, os osteoblastos e as células do estroma - osteoprotegerina (OPG) que impede a ligação do RANK ao seu receptor e consequente apoptose dos osteoclastos Adapted from: Miller K et al. Eur Urol. 2009;Suppl 8:747-52. In: Acta Med Indones-indones J Intern Med. 2013. 45(1): 76-80.
Fisiopatologia das metastases ósseas Ciclo ósseo alterado Citocinas da matriz óssea são quimioatractivas para células de CP Céls tumorais migram (sangue e linfa) para céls endoteliais específicas da MO e migram por gaps entre as céls em 24 h BMP-4 aumenta a adesão ao endotélio da medula óssea Adesão e extravasão facilitadas pela PAR1 que leva a secreção pelas células tumorais de MMP quebra da membrana basal e invasão ósssea Adapted from: Saad F et al. Eur Urol. 2006;49:429-40. In: Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2013. 45(1): 76-80.
Cicloviciosoda metastização óssea Células tumorais do osso Fact. Crescimento derivados do tumor: TGFβ IGF FGF ( Fibroblast growth factors ) PDGF ( Platelet-derived growth factor ) Proteinas morfogénicas do osso Factores osteoblasticos Endotelina-1 FGF ( Fibroblast growth factor ) Proteinas morfogenicas do ossso Fatores crescimento insulina-like Osteolytic factors RANKL PTH-rp Interleukins 1,6,8 TNFs M-CSF Osteoblasts Osso alterado Osteoclastos Matriz óssea mineralizada Derived from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664. Cedido por: Prof Dr. Luís Costa
CPHR Objetivos do tratamento Qualidade de vida Aumento da sobrevivência Atrasar a progressão Cedido por: Prof Dr. Luís Costa
Carcinoma da próstata Tratamento de metástases e complicações ósseas: Tratamento da doença de base Paliação da dor Radioterapia Radionuclídeos (estrôncio, samarium, rádium 223) Métodos de intervenção de estabilização Bisfosfonatos Denosumab
Tratamento da doença de base Hormonoterapia (inibidores LH-RH/orquidectomia; antiandrogénios) Privação de androgénios terapêutica standard; causa perda de massa óssea Docetaxel (TAX 327; SWOG 99-16) Cabazitaxel (TROPIC) Abiraterona (Cou-AA-301; Cou-AA-302) Sipuleucel-T (IMPACT)
Paliação da dor British Medical Bulletin 2007; 83: 341 354 & The Author 2007. Published by Oxford University Press. DOI: 10.1093/bmb/ldm018
Radioterapia Diminuição do crescimento tumoral Alívio sintomático das queixas álgicas 2 tipos: Radioterapia externa conformacional Radioterapia interna (Radioisótopos)
Radionuclídeos Fósforo-32 Estrôncio-89 Samarium-153 (Sm 153 Lexidronam) rádium 223 único com aumento da sobrevivência
Métodos de intervenção de estabilização Cifoplastia Intervenções ortopédicas
Objectivosdo tratamentono CPHR metastizado SRE prevenção/atraso Sobrevivência global Denosumab 8 AcidoZoledronico 9 Sipuleucel-T 1 Abiraterona 2,3 MDV3100 4 Docetaxel 5 Cabazitaxel 6 Alpharadin 7 Prevenção/atraso sintomático(sres) e aumentoda sobrevivência global 1. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411 22; 2. Ryan CJ, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl): [Abstract LBA4518]; 3. de Bono JS, et al. N Engl J Med 2011;364:1995 2005; 4. Shore N, et al. EAU 2012 LBA1; 5. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;2351:1502 12; 6. de Bono JS, et al. Lancet 2010;76:1147 54; 7. Parker C, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl): [Abstract LBA4512]; 8. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22; 9. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22.
Medição do benefício terapêutico da terapêutica dirigida ao osso em doentes com metastização óssea Objectivo da terapêutica Prevenir complicações esqueléticas Atrasar as complicações esqueléticas Reducão da taxa de ocorrência de complicações Reduzir o número e/ou atrasar o inicio dos eventos esqueléticos Objectivo relevante Percentagem de doentes com 1 evento Tempo para o primeiro evento Taxa de morbilidade esquelética Análise de múltiplos eventos Cedido por: Prof Dr. Luís Costa
Ciclo vicioso da metastização óssea BPs Demab Cedido por: Prof Dr. Luís Costa
DENOSUMAB William J. Boyle et al. Lacey Nature 423, 337-342(15 May 2003) doi:10.1038/nature01658
TRATAMENTO DA PERDA ÓSSEA Inibição da reabsorção óssea mediada por osteoclastos através do inibidor do RANKL Stenzl A. Eur Urol. 2009;Suppl 8:823-8. In: Acta Med Indones-indones J Intern Med. 2013. 45(1): 76-80. www.pallimed.org
Mecanismos moleculares de acção dos bisfosfonatos que contém nitrogénio (NBPs) HMG-CoA Mevalonato Geranilpirofosfate + IPP X FPP sintase NBPs inibem a FPP sintase, bloqueando a prenilação de pequenas proteinas sinalizadoras necessárias para o funcionamento e sobrevivência da célula Farnesil difosfato (FPP) GGPP Ras S Geranilgeranil difosfate (GGPP) Rho S Kavanagh et al., PNAS, 2006; Rondeau et al., Chem Med Chem, 2006; Kavanagh et al., JBC, 2006
Bisfosfonatos Ação direta nos osteoclastos e de células precursoras de osteoclastos Complicações: dor nos ossos Uso prolongado de bisfosfonatos toxicidade renal osteonecrose da mandíbula (<1%; aumenta se manipulações na cavidade oral) EVITAR extrações dentárias e colocação de implantes orais. Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.
Ensaio Clínico PR05 : Clodronato na metastização óssea de carcinoma da próstata Objectivo primário: Sobrevivência livre de progressão óssea sintomática Objectivos secundários: Toxicidade, sobrevivência global Carcinoma da prostate metastizada Inicial ou responsive a hormonoterapia de longa duração (N = 311) RANDOMIZAÇÃO Clodronato 4 comp/dia (2,080 mg) por 3 anos Placebo 4 comp/dia por 3 anos Dearnaley DP, et al. Lancet Oncol. 2009;10(9):872-876.
Clodronatooral oral pode aumentar a sobrevivência em doentescom carcinoma da próstata metastizada Pr roporção viva 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 HR = 0.80 (95% CI = 0.62, 1.03) P =.032 Clodronato Placebo 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo da randomização, anos Numero em risco Clodronato 138 (42) 96 (45) 51 (15) 36 (12) 24 (6) 18 (5) 32 Placebo 140 (60) 80 (42) 38 (14) 24 (5) 19 (6) 13 (5) 1 Segurança de longa duração não reportada Abbreviações: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PC, prostate cancer. Reprinted from Lancet Oncol, Vol. 10, Dearnaley DP, et al, Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials, pp 872-876, Copyright 2009 with permission from Elsevier.
Pamidronato no carcinoma da prostata Sem diferenças significativas comparado com o placebo Proporção com compli icações ósseas 0.4 0.3 0.2 0.1 Doentes com complicações ósseas P = 1.0 25% 25% Pamidronato 90 mg Placebo N = 378 Media SMR/ano 3 2 1 Taxa media anual de eventos P = 0.942 1.56 1.51 0 0 Total Total Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.
O único bisfosfonato com evidência de redução do risco de SREs em doentes com metastização óssea foi o àcido zoledrónico Menor proporção de doentes com 1 SRE Aumento do tempo até ao 1º SRE P = 0.021 P = 0.222 100 90 Doentes com 1 SRE (%) 50 40 30 20 10 0 33.2 Ácido zoledronico 4 mg (n = 214) 38.5 Ácido zoledronico 8/4 mg (n = 221) 44.2 Doentes sem eventos (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 Zoledronic acid 4 mg (P = 0.011 vs placebo) Zoledronic acid 8/4 mg (P = 0.491 vs placebo) Placebo 0 Placebo 0 90 180 270 360 450 540 (n = 208) Tempo após o inicio do fármaco (dias) Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458 68.
Maior benefício antes do aparecimento de queixas ósseas Doentes com um SRE, % 80 Zoledronic acid 4 mg 70 Placebo Redução relativa de Redução relativa de 60 39%; P =.051 19%; P =.150 49 49 50 40 30 20 10 30 40 0 Doentes sem dor no inicio Doentes com dor no inicio Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2005;4:145.
Zolandronato: Efeito na sobrevivência OS de doentes que recebem zolandronato vs placebo Zolandronatoaumentaa OS ~ 2.75 meses(p = NS) of Survival, % 100 80 60 media P value ZOL 4 mg 546 d.103 Placebo 469 d Probability 40 20 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Tempo, dias a Pacientes, n ZOL 4 mg 214 162 113 56 10 Placebo 208 148 94 40 5 Adapted from Saad F. Cancer Treat Rev. 2008;34(2):183-192.
Fase III Denosumab no tratamento de metastização óssea no carcinoma da prostata Estudo 103 CRPC e metastização óssea (N = 1904) R A N D O M I S A T I O N Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W * Supplementos: calcio e vitamina D Zolandronato 4 mg IV Q4W * + Placebo SC Q4W *Por protocol o zolandronato iv deve ser ajustado ao clearance de creatinine e o interval de administração de acordo com a creatinine sérica. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22.
Denosumab vs zolandronato efeitos adversos menores com denosumab 25 Pacientes com 1º SRE (%) 20 15 10 5 21 19 15 14 Àcido zoledrónico (n = 951) Denosumab (n = 950) 4 3 0 <1 <1 RT sobre o osso Fractura patológica Compressão medular Cirurgia ao osso Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22. Composite endpoint: RR = 0.82 (95% CI, 0.71 0.94); P = 0.008 (superiority).
Denosumab aumenta o tempo até ao 1º sre vs zolandronato Pacientes se em SRE (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 17.1 meses Tempo para 1º SRE (objectivo primário) (n = 1901) 20.7 meses HR = 0.82 (95% CI, 0.71 0.95) P = 0.008 (superioridade) 18% redução do risco 10 0 No. em risco Zolandronato Denosumab Denosumab Ácido zoledronico 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 estudo mês 951 950 733 758 544 582 407 472 299 361 207 259 140 168 93 115 64 70 47 39 Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22. HR, hazard ratio.
Denosumab diminui o risco de eventos esqueléticos (SREs) vs àcido zoledronico Número medio cumulative de SREs por doente 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22. Tempo para o 1ºSREs e subsequentes* (n = 1901) Total SREs: Denosumab Zolandronato 494 584 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 meses RR = 0.82 (95% CI, 0.71 0.94) P = 0.008 (superioridade) 18% redução do risco *Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis). RR, rate ratio.
Terapêutica dirigida ao osso que reduz o risco de eventos esqueléticos em doentes com CPHR e metastização óssea + 3.6 meses Tempo médio para o prim meiro SRE (meses) + 5.6 meses 20 20 10 10 0 Placebo 1 1. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 2. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813 22. Acido Zoledronico 1 0 Acido Zoledronico 2 Denosumab 2
Denusomab versus Zolandronato: resultados de segurança Incidência de doentes, n (%) Zolandronato (n = 2836) Denosumab (n = 2841) Eventos infecciosos (AEs) 1218 (42.9) 1233 (43.4) AEs graves infecciosos 309 (10.9) 329 (11.6) Reacções de fase aguda (primeiros 3 dias) 572 (20.2) 246 (8.7) Taxa cumulativa de ONJ 37 (1.3) 52 (1.8) Ano 1 15 (0.5) 22 (0.8) Ano 2 28 (1.0) 51 (1.8) Hipocalcemia 141 (5.0) 273 (9.6) Novos tumores primários 18 (0.6) 28 (1.0) AEs que levam a descontinuação do estudo 280 (9.9) 270 (9.5) Lipton A, et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8 12 October, 2010 [Abstract 1249P].
Novos agentes em investigação para o tratamento e prevenção de metastização óssea Atrasentan(ABT-627) inibidor do receptor da endotelina A promove a formação óssea in vitro e inibe a actividade osteoblástica Guise TA. 2001. ProcAmSocClinOncol. (abstract33) Inibidores da src (papel na actividade osteoclástica) inibidores de catepsina K (enzima de quebra de colagénio durante a reabsorção óssea) p38 proteína quinase ativada por mitógeno