Steps Involved in Tumor Cell Metastasis From Primary Site to Bone

Transcrição

1 Decisões clínicas no tratamento da doença óssea Carlos Rabaça Serviço de Urologia IPOFG Coimbra Faculdade de Medicina Coimbra 1

2 2

3 Cancer Complexity

4 Steps Involved in Tumor Cell Metastasis From Primary Site to Bone Primary malignant neoplasm New vessel formation Invasion Embolism Multi-cell aggregates (lymphocytes, platelets) Bone metastases Arrest in distant capillary bed in bone Extravasation Adherence Tumour-cell proliferation Response to microenvironment Endothelial cell Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer. 2002;2:

5 2006 cancer incidence and mortality in men in Europe economic area New cases in EEA ( 1.3 million/y) Deaths in EEA ( /y) 24% Prostate 26% Lung 15% Lung 11% Colorectal 13% Colorectal 10.5% Prostate 7% Bladder 5% Stomach 4% ENT/pharynx 5% Pancreas 4% Stomach 4% Liver 3% Lymphoma 4% Bladder 3% Kidney 3% Leukemia 3% Liver 3% Oesophagus 3% Leukemia 3% ENT/pharynx 2% Pancreas 3% Lymphoma 2% Skin melanoma 2.5% Kidney 25 EU countries + Iceland, Norway and Switzerland Ferlay J. & Boyle. Ann. Oncol. 2007, 18:

6 Natural History of Prostate Cancer Normal prostate Localized disease LOCAL TREATMENT Hormone-refractory Hormone-sensitive Disease progression?????? ENDOCRINE Adapted from Nelson PS, et al. Nat Rev Cancer. 2003;3(1):

7 Cancro da próstata localizado Falência do tratamento curativo até 50% Doentes alto risco Recorrência geralmente à distância Disseminação muito precoce e frequente Cels PSA+ circulantes em 20-70% dos doentes (PCR) Transmissão por dadores de órgãos Metástases sem tumor primário Terapêutica local e sistémica? Sokoloff, J Urol, 172, 2004 Jemal, CA Cancer J Clin, 8, 2004

8 Cancro da próstata avançado Privação androgénica Tratamento standard Progressão para HRPC Geralmente dentro de 2-5 anos Ocorrência de MTX ósseas em 85% dos doentes SRE em 30%-50% dos doentes Aumento da % de doentes não MTX Crawford, Eur Urol, 2004 Sokoloff, J Urol, 172, 2004 Jemal, CA Cancer J Clin, 8, 2004

9 The skeleton is the most common organ to be affected by metastatic cancer, and tumors arising from the breast, prostate, thyroid, lung, and kidney possess a special propensity to spread to the bone. Coleman RE. Cancer. 1997;80:

10 A DOENÇA METASTÁTICA ÓSSEA É PREVALENTE Disease 5-year world prevalence, thousands 1 Incidence of bone metastases in cancers, % 2 Median survival, months 2-5 Breast 4, Prostate 2, Lung 1, Bladder 1, Melanoma Renal Myeloma Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN, Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27: Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl): Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19: Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:

11 Pathogenesis of Osteolytic and Osteoblastic Bone Metastases: An Ongoing and Aggressive Cycle Osteolytic metastasis 1. Tumor cells secrete humoral factors that induce osteoclast recruitment 2. Osteoclasts resorb bone 3. Bone resorption stimulates the release of growth factors that stimulate additional tumor growth, further driving the destructive cycle Lipton A. J Support Oncol. 2004;2:1-9. Osteoblastic metastasis 1. Tumor cells secrete humoral factors that stimulate osteoclast activity 2. Tumor cells secrete growth factors that stimulate osteoblast activity 3. Osteoblasts lay down excess but structurally weak new bone 4. Osteoblasts and osteoclasts both release growth factors that stimulate tumor growth

12 METASTIZAÇÃO ÓSSEA FISIOPATOLOGIA COMUM DESREGULAÇÃO DO METABOLISMO ÓSSEO AUMENTO DA REABSORSÃO ÓSSEA CTIBL PERDA DA INTEGRIDADE DO ESQUELETO

13 METASTIZAÇÃO ÓSSEA: UMA COMPLICAÇÃO SIGNIFICATIVA DO CANCRO DA PRÓSTATA Bone metastasis is a catastrophic complication for most patients with cancer. Not only does it cause intractable pain... [but also] fracture after trivial injury, spinal cord compression, and hypercalcemia. Mundy GR. Cancer. 1997;80(suppl):

14 As MTX ósseas têm consequências debilitantes Disease Skeletal-related events Consequences Ultimate consequence Fracture Loss of autonomy Bone metastases Radiation to bone Spinal cord compression Hypercalcemia Significant morbidity Bone pain Decreased survival Surgery to bone Increased healthcare costs and resources Adapted with permission from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(suppl):S28-S31.

15 Skeletal-Related Events (SREs) Surgery to Bone 1 Pathologic Fracture 2 Spinal Cord Compression 3 Radiotherapy to Bone for Pain 4 1. Reprinted from Harrington KD, et al. Cancer Supplement. 1997;80(8): Reprinted from Wheeless' Textbook of Orthopaedics Data Trace Publishing Company. All rights reserved. 3. Reprinted from Quint DJ. JAMA. 2000;283(7): This image is licensed under the GNU Free Documentation License. 15

16 SREs: ameaças sérias 60% 50% 40% 30% 20% 49% 25% 33% SREs totais fracturas patológicas radioterapia intervenção cirurgica SCC 10% 0% n = 208 *24-month data from placebo arm of randomized study. Saad F, et al. Am Urol Assoc Abstract % 8% Cancro da Próstata

17 SREs: diminuição importante da QoL nos doentes com CAP

18 Impacto económico dos SREs no CAP Healt thcare cos sts, $ thou usands 70 $59,522 Non-SRE-related SRE-related $39,038 = $20,484 0 SRE No SRE (n = 181) (n = 181) *Kaplan-Meier estimated expected costs from index date. McKiernan et al. Proc Am Soc Clin Oncol Abstract 6057.

19 DOENTES COM MTX ÓSSEAS Risco elevado de desenvolver SREs Os SREs comprometem a independência funcional, a QoL, e são potencialmente letais Os SREs aumentam os custos de tratamento destes doentes 19

20 O doente moderno

21 What Are the Risk Factors for the Development of Bone Metastases in Prostate Cancer?

22 Eindhoven cancer registry (Netherlands) All prostate cancer patients newly diagnosed between 1995 and 2002 (n=6340) T1 (26%), T2 (46%), T3 (6%), T4/metastasized (17%), Tx (5%) Serious comorbidity with an impact on prognosis were recorded Houterman S et al. Critical Rev Oncol hematol. 2006, 58: 60-67

23 Multiple Studies Confirm That Patients With PSA Levels > 20 ng/ml May Be at Greater Risk for Bone Metastasis Study Patients, n Results Wang ZL, et al 1 96 Serum PSA and ALP concentrations were higher in patients with bone metastases Klatte T, et al Following EAU detection guidelines (bone scan for patients with PSA > 20 ng/ml), bone scans were positive in 10% of patients Chodak GW, et al 3 4,061 Incidence positive bone scans was low in patients with PSA < 5 ng/ml or < 20 ng/ml (in patients managed by WW) PSA, prostate-specific antigen; ALP, alkaline phosphatase; EAU = European Association of Urology; WW, watchful waiting. 1. Wang ZL, et al. Zhonghua Nan Ke Xue. 2005;11(11): ; 2. Klatte T, et al. Urologe A. 2006;45(10): , ; 3. Chodak GW, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Urological Association; May 21-26, 2005; San Antonio, TX. Abstract 1013.

24 Higher PSA Levels and Shorter PSA Doubling Time Are Associated With Shorter Metastasis-Free Survival bone metastases or died PSA < 7.7 ng/ml PSA ng/ml PSA > 24.0 ng/ml bone metastases or died PSADT < 6.3 months PSADT months PSADT > 18.8 months Proportion of patients with Proportion of patients with Time since random assignment, yrs Time since random assignment, yrs PSA, prostate-specific antigen; PSADT = PSA doubling time. Adapted from Smith MR, et al. J Clin Oncol. 2005;23(13):

25 Risk of Bone Metastases Are Consistent Through the History of the Disease At initial diagnosis In case of PSA failure after curative treatment In case of PSA progression under ADT Optimal identification of bone metastases is a key step in managing PC patients PSA, prostate-specific antigen; ADT, androgen-deprivation therapy; PC, prostate cancer.

26 Bone scintigraphy

27 Bone scintigraphy remains the most sensitive method of assessing bone metastases, being superior to clinical evaluation, bone radiographs, serum alkaline phosphatase measurement and PAP determination Technetium diphosphonates are the optimum radiopharmaceuticals currently available due to their extremely high bone-to-soft-tissue Low specificity

28 BIOCHEMICAL MARKERS The need for reliable serum markers to improve the pre-treatment staging of patients with CaP has long been recognized At present, PSA is the marker of choice PSA>100 = MTX VPP-100% PSA<20 = no bone scan EAU guidelines 2004 Rana 1992

29 BIOCHEMICAL MARKERS Coleman, Zenith Meeting 2007

30 MR Imaging Sensitive and specific Small deposits in the bone Bone mtx without cortical involvement Images in 56-year-old man after radical retropubic prostatectomy with rising PSA level at 10 ng/ml Hricak, H. et al. Radiology 2007;243:28-53

31 Tc-99m Underestimate the Incidence of Bone Metastases MRI of the axial skeleton for detecting bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: diagnostic and cost-effectiveness and comparison with current detection strategies. F. Lecouvet, B. Tombal, et al. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(22); patients with high-risk PC: New diagnostic with Gleason 8 and PSA 20 ng/ml PSA rise hormone-naive or -resistant with a PSADT < 12 mo Tc-99m bone scan and AS-MRI, blinded review All the Tc-99m positive (fixing) areas were considered for additional x-ray investigations MRI, magnetic resonance imaging; PC, prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen; PSADT = PSA doubling time. Lecouvet F, Tombal B, et al. J Clin Oncol. 2007;25(22):

32 MRI of the Axial Skeleton Improves Early Detection of Bone Metastases MRIas Normal/ benign BS / TXR Equivocal Metastatic Total Normal/benign Equivocal 3 3 Metastatic Total No false negative 47% of patients with equivocal reading have bone metastases 30% of patients with normal Tc-99m BS showed bone metastases on MRI MRI, magnetic resonance imaging; BS, bone scan; TXR, total x-ray. Lecouvet F, Tombal B, et al. J Clin Oncol. 2007;25(22):

33 Single Photon Emission Computed Tomographie SPECT/CT Bone pain Evaluation of the spine Images in 67-year-old man with Gleason score 8 prostate cancer Hricak, H. et al. Radiology 2007;243:28-53

34 PET Precise localization of bone metastasis New treatment options (bone ablation) More precise treatment follow-up FDG / C11 PET/CT scans of osseous metastasis in the posterior element of thoracic spine Hricak, H. et al. Radiology 2007;243:28-53

35 Documento do Acrobat

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37 Opções Terapêuticas Tratamento paliativo - controlo dos sintomas / terapêutica dor - cirurgia ortopédica - radioterapia - radio-isotopos Prevenção das complicações - zoledronato - denosumab Aumento da sobrevida com toxicidade aceitável - docetaxel - cabazitaxel - abiraterona

38 Bifosfonatos O ácido zoledrónico é o único bifosfonato que demonstrou eficácia nos doentes com cancro da próstata Único bifosfonato aprovado para uso em doentes com cancro da próstata Reduz de forma significativa os SREs em doentes com metástases ósseas de cancro da próstata

39 Ácido Zoledrónico Precursor cells Accession Mature osteoclasts Prostaglandins and other factors Aminobisphosphonates Bony complications Bisphosphonates Bone Saad F, Schulman CC. Eur Urol. 2004;45:26-34.

40 Statins HMG-CoA Mevalonate Inhibition of FPP synthase, blocks prenylation of small signaling proteins such as Ras and Rho that are required for osteoclast function and survival Geranyl diphosphate FPP X synthase Prenyl group Farnesyl diphosphate (FPP) X Ras S Cholesterol Geranylgeranyl diphosphate (GGPP) X Rho S

41 Ácido Zoledrónico Terapêutica paliativa da dor Eficácia no controlo da dor (76%) Gulley, Expert Ver Anticancer, 5, 2005 Pinski, Eur J Cancer, 41, 2005

42 Prostate Cancer: Change From Baseline Pain Score Mean change fro om baseline 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pain scores were consistently lower in patients receiving zoledronic acid *P <.05 * * Mean n baseline BPI Zol 4 mg Time on study, months Saad et al. AUA, Abstract Placebo * *

43 O ácido zoledrónico reduz todos os tipos de SREs (redução relativa de 22%)

44 É fundamental evitar o primeiro SRE Median time to first SRE 2 11 months Time 1. Murray R, et al. Presented at ESMO 2004, Vienna, Austria. Abstract 434P 2. Coleman RE. Cancer. 1997;80: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: months 3 Median survival

45 Cancro da Próstata: Tempo para o 1º SRE O ácido zoledrónico atrasou em 5 M o aparecimento do primeiro SRE Percent without event *After start of study drug. Saad et al. AUA, Abstract Median, days P value Zol 4 mg Placebo Days * Zol 4 mg Placebo

46 Segurança dos bifosfonatos Bifosfonatos IV Sintomas gripais após as primeiras infusões Efeitos na função renal dose-dependentes e transitórios A osteonecrose da mandíbula (ONJ) é uma complicação rara Bifosfonatos orais Toxicidade do aparelho digestivo alto (esofagite e mucosite) Diarreia

47 Bifosfonatos e cancro Tratamento de rotina na prevenção das complicações ósseas nos doentes com MTX ósseas. Prevenção das fracturas por CTIBL em doentes sem MTX a fazer HT (?) Estudos a decorrer avaliando o papel na prevenção da metastização óssea. Recidiva bioquímica Doentes de alto risco Selecção de doentes / proteómica Terapêutica combinada (taxanos, inib COX2?) Saad, World J Urol, 23, 2005 Gulley, Expert Ver Anticancer, 5, 2005

48 Denosumab Anticorpo monoclonal totalmente humano Elevada afinidade e especificidade para o ligando do RANK Inibe a formação, função e sobrevida dos osteoclastos

49 Ciclo vicioso da destruição de osso no cancro da próstata Os osteoblastos e outras células ósseas aumentam a expressão do ligando do RANK A sobre-expressão do ligando do RANK conduz ao aumento da formação, função e sobrevivência dos osteoclastos, levando à reabsorção excessiva de osso Ligando do RANK Osteoblastos As células tumorais fabricam factores que estimulam os osteoblastos a segregar ligando do RANK Osteoclasto Tumor Adaptado de: Roodman GD. N Engl J Med 2004;350: A reabsorção óssea liberta factores de crescimento da matriz óssea que podem perpetuar a actividade tumoral RANK, receptor activator do factor nuclear κβ.

50 Mecanismo de acção do denosumab Inibe a formação, função e sobrevida dos osteoclastos Ligando do RANK Denosumab Osteoblastos Denosumab interrompe o ciclo vicioso Osteoclasto Tumor Adaptado de Roodman GD. N Engl J Med 2004;350: Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2: McClung MR, et al. N Engl J Med 2006;354:821 31

51 Estudos de fase III do denosumab na prevenção dos eventos ósseos Cancro da próstata (n = 1870) Cancro da mama (n = 2046) Tumores sólidos & MM (n = 1776) Principais critérios de inclusão Adultos com cancro em estadio avançado com metástases ósseas confirmadas Principais critérios de exclusão Tratamento anterior com BP IV A L E A T O R I Z A Ç Ã O Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W Suplementos de cálcio e vitamina D Ácido zoledrónico 4 mg IV Q4W + Placebo SC Q4W Endpoint primário (não-inferioridade) Tempo até primeiro SRE Endpoints secundários (superiordade) Tempo até primeiro SRE Tempo até primeiro e subsequente SRE BP, bifosfonatos; IV, endovenoso; Q4W, 4 em 4 semanas; MM, mieloma múltiplo; SC, subcutâneo; SRE, eventos ósseos Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22; Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. J Clin Oncol 2010;28: Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011; 29:

52 Denosumab Versus Zoledronic Acid for Treatment of Bone Metastases in Men with Castration-Resistant Prostate Cancer: A Randomized, Double-Blind Study Fizazi K, et al. Lancet 2011;377: Brown J, et al. CIBD 2010: abstract 9 e comunicação oral Fizazi K, et al. ASCO 2010: abstract LBA4507 e comunicação oral Miller K, et al. AUA 2011: abstract 648 e comunicação oral Shore N, et al. ASCO 2011: abstract 4533 e comunicação oral Drudge-Coates L, et al. IEAUN 2011: abstract P9.s e poster Patrick D, et al. AUA 2011: abstract MP23 e poster Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster

53 Desenho do estudo Principais critérios de inclusão Cancro da próstata resistente à Castração e 1 1 metástase óssea Principais critérios de exclusão Tratamento actual ou prévio com bifosfonatos IV n = 1901 ESTUDO103 A L E A T O R I Z A Ç Ã O Denosumab 120 mg SC e Placebo IV* Q4W (n=950) Ácido zoledrónico 4 mg IV* e Placebo SC Q4W (n=951) Recomendado: Suplementação diária com cálcio ( 500 mg) e vitamina D ( 400 UI) F I N A L D O E S T U D O *De acordo com o protocolo e a rotulagem de ácido zoledrónico, a dose de produto IV ajustada para a clearance da creatinina no baseline e os subsequentes intervalos de dose foram determinados pela creatinina sérica. Não foram efectuados ajustes na dose SC com base na creatinina sérica Fizazi K et al. Lancet 2011;377: IV, intravenoso; Q4W, a cada 4 semanas; SC, subcutâneo

54 Avaliação sequencial dos endpoints para demonstração de superioridade Endpoint primário Tempo até o primeiro SRE durante o estudo (não inferioridade) Endpoints secundários Tempo até o primeiro SRE durante o estudo (superioridade) Tempo até o primeiro e subsequente SRE (superioridade) Segurança e tolerabilidade Quando foi alcançado o endpoint primário de não inferioridade, foi efectuado o teste de superioridade para os endpoints secundários Os SREs foram definidos como qualquer um dos seguintes: Fractura patológica Cirurgia óssea Radiação óssea Compressão medular Fizazi K et al. Lancet 2011;377: SRE, evento ósseo

55 Características no baseline equivalentes entre os 2 grupos Característica, n (%) ou mediana Ácido zoledrónico (n = 951) Denosumab (n = 950) Idade, anos 71,0 71,0 Estado ECOG 0 ou (93) 882 (93) Factores de estratificação : Proporção de indivíduos com PSA 10 ng/ml 806 (85) 805 (85) Quimioterapia ( 6 semanas antes da aleatorização) 132 (14) 132 (14) SRE anterior 231 (24) 232 (24) Score de Gleason (43) 394 (41) Fizazi K et al. Lancet 2011;377: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PSA, antigénio específico da próstata; SRE, evento ósseo

56 Significativamente mais tempo sem um SRE com denosumab vs ácido zoledrónico

57 Denosumab atrasou o tempo até primeiro e subsequente SRE* - Eficácia sustentada / menos SREs Número de SREs médio acumulado por in ndivíduo 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Rate Ratio = 0,82 (IC 95%: 0,71-0,94) p = 0,008 (superioridade) 18% Mês do estudo Redução de risco Nº eventos Denosumab 494 Ácido zoledrónico Fizazi K et al. Lancet 2011;377: *Eventos que ocorreram, pelo menos, com 21 dias de intervalo (análise de eventos múltiplos) IC intervalo de confiança; SRE, evento ósseo

58 Menos SREs de todos os tipos com denosumab vs ácido zoledrónico Primeiro SRE durante o estudo (%)

59 Maior supressão de marcadores de turnover ósseo com denosumab

60 Sobrevida comparável nos dois grupos

61 Efeitos adversos equivalentes Incidência, n (%) Ácido zoledrónico (n = 945) Denosumab (n = 943) Acontecimento adversos (AA) 918 (97) 916 (97) AA mais frequentes nos dois braços Anemia 341 (36) 337 (36) Lombalgia 287 (30) 304 (32) Diminuição do apetite 274 (29) 267 (28) Náuseas 245 (26) 272 (29) Fadiga 222 (24) 257 (27) AA de grau 3, 4 ou 5 (CTC) 672 (71) 718 (76) AA graves 568 (60) 594 (63) AA que obrigaram à descontinuação do tratamento 138 (15) 164 (17) Fizazi K et al. Lancet 2011;377: CTC, common terminology criteria

62 Função renal alterada exigiu ajuste de dose no baseline e suspensão de dose com ácido zoledrónico Exposição global Ácido zoledrónico (n = 946) Denosumab (n = 942) Mediana do número de doses (Q1, Q3) 10,5 (5,0, 17,0) 13,0 (6,0, 19,0) Exposição acumulada, doente-anos 913,6 991,3 Ajustes para a função renal Indivíduos com ajustes de dose para a clearance da creatinina no baseline, n (%) Indivíduos com doses suspensas para aumentos da creatinina sérica durante o estudo, n (%) Número total de doses suspensas por aumentos da creatinina sérica durante o estudo 213 (22,5) Não exigida 143 (15,1) Não exigida 592 Não exigida Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22

63 Reacções de fase aguda mais frequentes com o ácido zoledrónico e hipocalcemia mais frequente com denosumab Incidência, n (%) Ácido zoledrónico (n = 945) Denosumab (n = 943) Acontecimentos adversos infecciosos (AA) 375 (39,7) 402 (42,6) AA infecciosos graves 108 (11,4) 130 (13,8) Reacções de fase aguda (primeiros 3 dias) 168 (17,8) 79 (8,4) AA renais* 153 (16,2) 139 (14,7) Taxa acumulada de osteonecrose da mandíbula 12 (1,3) 22 (2,3) Hipocalcemia 55 (5,8) 121 (12,8) Nova neoplasia maligna primária 10 (1,1) 18 (1,9) Fizazi K et al. Lancet 2011;377: *Inclui insuficiência renal, aumento da creatinina no sangue, insuficiência renal aguda, disfunção renal, aumento da ureia no sangue, insuficiência renal crónica, oligúria, hipercreatininemia, anúria, azotemia, diminuição da clearance da creatinina renal, diminuição do débito urinário, creatinina sérica anormal, proteinúria, diminuição da taxa de filtração glomerular e nefrite. p = 0,09

64 Osteonecrose da mandíbula (ONJ) sem diferença significativa Incidência nos doentes Denosumab n (%) Ácido zoledrónico (%) Doentes com ONJ diagnosticada 22 (2) 12 (1) Factores de risco Extração dentária, aplicação dentária e má higinene oral 17 (77) 10 (83) Quimioterapia 14 (64) 9 (75) Tratamento* Cirurgia minor (ex., desbridamento) 10 (45) 3 (25) Resseção óssea 2 (9) 1 (8) *A partir de Abril de Elevada taxa de resolução com tratamento conservador ou intervenções minor Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813 22

65 Denosumab prolonga ainda mais o tempo sem SRE versus actual padrão terapêutico em doentes CPCR + MTX Tempo mediano até primeiro SRE (meses) 10,7 16,0 17,1 20,7 Placebo Ácido zoledrónico Ácido zoledrónico Denosumab Fizazi K et al. Lancet 2011;377: Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96: SRE, evento ósseo

66 Resumo Denosumab foi superior ao ácido zoledrónico no atrasar do tempo até Primeiro SRE Primeiro e subsequentes SREs Acontecimentos adversos de interesse em ambos os grupos de tratamento incluiram ONJ e hipocalcémia: Hipocalcémia foi mais frequente no braço do denosumab Incidência de ONJ foi semelhante entre os dois grupos de tratamento Denosumab apresenta vários atributos: Administrado por injecção SC a cada 4 semanas Sem necessidade de ajuste de dose nos doentes com insuficência renal Menos reacções de fase aguda com denosumab Fizazi K et al. Lancet 2011;377: SRE, evento ósseo

67 As MTX ósseas são a principal causa de dor nos doentes com CAP avançado Mediadores quimicos Aumento pressão intra óssea Subtratamento MTX ósseas Microfracturas Distenção do periósteo Espasmo muscular reactivo Infiltração raizes nervosas Compressão nervosa Dor óssea Diminuição QoL Mercadante S. Pain 1997, 69: 1-18

68 Proporção de doentes com melhoria na dor (Redução de 2-Pontos na escala de pior dor) 25 Denosumab (n=895) Ácido zoledrónico (n=882) ntes (%) Proporção de doe Mês n = Número de doentes com valores observados Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster 68

69 Proporção de doentes com agravamento da dor (Aumento de 2-Pontos na escala de pior dor) ntes (%) Proporção de doe Denosumab (n=895) Ácido zoledrónico (n=882) Mês n = Número de doentes com valores observados Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster 69

70 Proporção de doentes com dor moderada ou grave (>4 Pontos) entre os doentes sem dor ou com dor ligeira (0-4) no baseline ntes (%) Proporção de doe Denosumab (n=521) Ácido zoledrónico (n=524) * * * Mês * * * * *p < 0,05; Não ajustado para multiplicidade n = Número de doentes com valores observados Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster 70

71 Proporção de doentes que passaram da não utilização ou utilização reduzida de analgésicos para utilização de opióides 25 Denosumab (n=821) Ácido zoledrónico (n=810) ntes (%) Proporção de doe %* *p < 0,05; Não ajustado para multiplicidade *Diferença relativa média na proporção de doentes com alteração na utilização de aálgésicos para o denosumab em comparação com o ácido zoledrónico Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster Patrick D, al. AUA 2011: abstract MP23 e poster Mês 71

72 Denosumab e controlo da dor resumo Menos doentes com agravamento da dor (aumento 2-pontos) em comparação com ácido zoledrónico Considerando os doentes sem dor ou com dor ligeira no baseline, uma menor proporção de doentes tratados com denosumab apresentou progressão para dor moderada ou grave Alteração na proporção de doentes que passaram da não utilização ou utilização reduzida de analgésicos para utilização de opióides ocorreu numa menor proporção de doentes tratados com denosumab Brown JE, et al. EAU 2011: abstract 1091 e poster Patrick D, al. AUA 2011: abstract MP23 e poster 72

73 Denosumab em doentes com MTX óssea update das guidelines clínicas EAU 2012 NCCN 2012 Denosumab superior ao ácido zoledrónico na prevenção e atraso dos SREs Shore N, et al. ASCO 2011: abstract 4533 e poster SRE, evento ósseo

74 Bone Loss During Androgen-Deprivation Bone Loss During Androgen-Deprivation Therapy in Patients With Prostate Cancer

75 Metastatic Hormone-Resistant Prostate Cancer ADT bone loss Metastases Decreased bone strength SKELETAL COMPLICATIONS (SRE) Almost all patients will experience bone complications!

76 Natural Distribution of PCa in Pre-PSA Era Localized Advanced Metastatic 20-30% 10-40% < 30% Radical therapy Hormone therapy (HT) 76

77 Natural Distribution of PCa in PSA Era Localized Advanced Metastatic 40-60% 30-40% < 5% Radical therapy HT 77

78 Increasing Use of Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) Agonists LHRH agonist use (patients receiving 1 dos se of LHRH agonist in first 6 months of diagno osis, %) 60 Stage I 55 Stage II 50 Stage III Stage IV 45 Unknown stage Year of diagnosis Adapted from Shahinian VB, et al. Cancer. 2005;103(8):

79 ADT reduces testosterone and oestrogen levels

80 Depletion of testosterone and oestrogen accelerates bone resorption by osteoclasts

81 Bone Loss Is Accelerated With ADT 6 Yearly bon ne loss, % ,5 1,0 4,6 0 Normal Postmenopausal ADT 2 men 1 women 1 1. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications Ltd. 1997: Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161:

82 ADT Significantly Increases Fracture Risk Among Men With Prostate Cancer Any fracture Increased risk 21% 1.21 Hip fracture 76% 1.76 Vertebral fracture 18% In favor of ADT Relative risk In favor of no ADT N = 3,779 PC patients treated with GnRH agonist N = 8,341 PC patients with no GnRH agonist Smith M, et al. J Urol. 2006;175:

83 Pathologic Fractures Increase the Risk of Mortality in Patients With Prostate Cancer Risk increase 29% P value Hazard ratio (patients) Decreased mortality Increased mortality Saad F, et al. Cancer. 2007; Aug 30 [Epub ahead of print].

84 Bone loss due to ADT has clinically-significant consequences 60% of men who survived > 30 days after hip fracture had impaired mobility

85 Options to help reduce bone loss

86 Effect of biphosphonates on bone mineral density in men with prostate cancer

87 Denosumab Protected Against ADTIBL vs Placebo at All Sites Evaluated Percentage change in BMD from baseline Dmab Lumbar spine a Difference at 24 mo, 6.7 percentage points Placebo Month Percentage change in BMD from baseline Dmab Total hip a Difference at 24 mo, 4.8 percentage points Placebo Month Percentage change in BMD from baseline Femoral neck a Dmab Difference at 24 mo, 3.9 percentage points Month ADTIBL, androgen deprivation therapy-induced bone loss. a P.001 for all sites. Smith MR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8): Placebo Percentage change in BMD from baseline Distal 1/3 radius a Dmab Difference at 24 mo, 5.5 percentage points Placebo Month

88 A presença de células tumorais no osso desencadeia um ciclo vicioso de destruição óssea O desenvolvimento de metastases ósseas pode ser atrasado se O desenvolvimento de metastases ósseas pode ser atrasado se interrompermos o ciclo vicioso?

89 Hipótese: a redução da reabsorção óssea previne a fixação de micrometástases??

90 Bifosfonatos na prevenção das MTX ósseas Acção anti-neoplásica e anti-proliferativa Acção apoptótica Acção citostática Inibição do ciclo vicioso (PTHrP - TGF-β) Inibição da libertação de FC Hei, EurUrol, supl 3, 2004 Coleman,Seminars in Oncology, 28, 2001 Dawson, Curr Opin Urol, 12, 2002 Gulley, Expert Ver Anticancer, 5, 2005

91 Bifosfonatos na prevenção das MTX ósseas Acção anti-invasiva e anti-metastática Zoledronato > ibandronato > clodronato Inibição da adesão das células neoplásicas ao osso Acção antiangiogénica Inibição das MMPs Provavelmente por quelação do Zn MMP e MMP-1 (clodronato) Boissier, Cancer Res, 60, 2000 Coleman,Seminars in Oncology, 28, 2001 Gulley, Expert Ver Anticancer, 5, 2005

92 Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46 Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

93 Estudo de fase III com denosumab no atraso do aparecimento de metástases ósseas Estudo 147 de fase III Principais critérios de elegibilidade: Cancro da próstata não metastático, resistente à castração Risco elevado de desenvolvimento de metástases ósseas: PSA 8 ng/ml ou n = 1432 tempo para duplicação do PSA 10 meses A L E A T O R I Z A Ç Ã O Denosumab 120 mg SC Q4W Placebo SC Q4W Suplementos de cálcio e de vitamina D Período do estudo conduzido por eventos Endpoint primário : Tempo até primeira ocorrência de metástases ósseas ou morte por qualquer causa (sobrevivência livre de metástases ósseas) Endpoints secundários: Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46 Tempo até primeira metástase óssea, excluindo mortes Tempo de sobrevivência global PSA, antigénio específico da próstata; SC, subcutâneo; Q4W, a cada 4 semanas

94 Endpoint primário: denosumab melhorou a sobrevivência livre de metástases ósseas 1,0 HR 0,85 (IC 95%, 0,73 0,98); p=0,028 Proporção de doe entes 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Denosumab Placebo Sobrevivência mediana (meses) 29,5 25,2 15% redução de risco Acontecimentos Mês Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 4. Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

95 Endpoint secundário: denosumab melhorou o tempo até primeira metástase óssea 1,0 HR 0,84 (IC 95%, 0,71 0,98); p=0,032 Proporção de do oentes 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Denosumab Placebo Sobrevivência mediana (meses) 33,2 29,5 16% redução de risco Acontecimentos Mês Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46 Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

96 Denosumab melhorou o tempo até metástases ósseas sintomáticas* 1,0 HR 0,67 (IC 95%, 0,49-0,92); p=0,01 0,8 33% redução de risco Proporção de do oentes 0,6 0,4 0,2 0,0 Denosumab Placebo Acontecimentos Mês *Metástases ósseas que eram sintomáticos quando foi feita a detecção radiológica. Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46 Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

97 Sobrevivência livre de metástases ósseas em dontes com PSADT 4 meses Proporção de doe entes com sobrevivência livre de me etástases ósseas 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Denosumab Placebo Denosumab Placebo Smith MR, et al. ASCO GU 2012: abstract 6 e comunicação oral HR=0,71 (IC 95%: 0,56 0,90) p = 0,004 29% Redução do risco Mediana Meses 25,8 18, Meses Atraso (Meses) 7,5 Eventos

98 Não foi demonstrado um benefício na sobrevivência global 1,0 HR 1,01 (IC 95%, 0,85-1,20); p=0,91 0,8 Proporção de do oentes 0,6 0,4 0,2 0,0 Denosumab Placebo Mês Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39 46 Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

99 Resumo Primeiro grande estudo aleatorizado a demonstrar que ter como alvo o microambiente ósseo pode prevenir as metástases ósseas em homens com cancro da próstata 1 O denosumab aumentou significativamente a sobrevivência livre de metástases ósseas e o tempo até metástases ósseas sintomáticas 1 PSADT confirmado neste estudo como útil na identificação de doentes com maior risco de metástases ósseas ou morte Análises de subgrupos indicam um robusto efeito do tratamento com denosumab em homens com risco elevado baseado em PSADT mais curtos 2 1. Smith MR, et al. Lancet 2012;379: Smith MR, et al. ASCO GU 2012: abstract 6 e comunicação oral Denosumab (120 mg Q4W) não está actualmente aprovado na prevenção de metástases ósseas. Denosumab está em investigação nesse contexto.

100 Denosumab no cancro da próstata Desmineralização óssea Prevenção das MTX ósseas Tratamento das MTX ósseas? 60 mg sc semestral 120 mg sc cada 4 sem

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