Infiltrados pulmonares recorrentes e eosinofilia

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1 Infiltrados pulmonares recorrentes e eosinofilia Carlos AC Pereira* Ester NAM Coletta** Antônia LCM de Menezes*** *Doutor em Pneumologia; Diretor do Serviço de Pneumologia HSPE-SP; Orientador de pós-graduação, doenças intersticiais, UNIFESP. ** Docente de Patologia UNIFESP. Médica do serviço de anatomia patológica do HSPE. *** Pneumologista titulada pela SBPT/AMB. Aracaju, SE. Masculino, 34 anos, não fumante, pastor, procedente de Aracaju. Atendido pela primeira vez em junho de No final de 2001, ao se submeter à radiografia de tórax, em check-up, foi detectada anormalidade. Tomografias realizadas em 2001, 2003 e 2004 mostravam surgimento e desaparecimento de pequenas condensações e opacidades nodulares. Episódios de rinite e sinusite. Relata chiado ocasional, associado com surtos de sinusites. Nunca fez uso de broncodilatador. Nega episódios de dispnéia. Nega febre, emagrecimento e perda de peso. Nega estigmas para colagenoses. Nega sintomas de RGE. Nega fatores de risco para HIV. Nega uso de medicações e exposições ambientais e ocupacionais de interesse. Testes alérgicos cutâneos positivos para antígenos diversos. Em 2000 episódio de colite, tendo sido tratado com sulfasalazina, com desaparecimento dos sintomas. Banhos de rios e lagoas. Exame físico- PA 120 x 80 mmhg, MV normal, sem outras anormalidades. CVF=3,85 L (89%); VEF 1 = 3,22 L (89%); VEF 1 /CVF=84%. Sem variação após broncodilatador. No teste de degrau a SpO 2 caiu de 94 para 90%. Broncofibroscopia-inspeção das vias aéreas sem anormalidades. Pesquisa para BAAR, fungos e células neoplásicas negativa. Hemograma leucócitos, com 19% eosinófilos (refere ter eosinofilia há muitos anos; trouxe diversos hemogramas com eosinofilia). IgE total-2000 U/ml. Protoparasitológico negativo, Sumário de urina normal. PPD não reator. Sorologias para Aspergillus e Histoplasma negativas. Biópsia retal-negativa para esquistossomose. Pesquisa de ANCA-P e C negativas. Com diagnóstico de pneumonia eosinofílica crônica foi tratado com prednisona com resolução dos infiltrados pulmonares; porém com a redução da dose os infiltrados pulmonares recorriam. Em maio de 2005, após relutar várias vezes, foi submetido à biópsia pulmonar cirúrgica, com retirada de fragmentos pulmonares do lobo médio e lobo inferior direito em Aracaju. Os achados na TCAR nesta ocasião mostravam opacidades em vidro fosco esparsas e nódulos com sinal do halo (fig abaixo).

2 Questão 1. São causas do sinal do halo na TCAR em pacientes imunocompetentes, todos os abaixo, EXCETO: A) Doenças pulmonares eosinofílicas B) Aspergilose invasiva C) Tuberculose D) Toxicidade pulmonar por amiodarona E) Granulomatose de Wegener O sinal do halo na TCAR do tórax consiste na presença de uma área de atenuação em vidro fosco que circunda um nódulo ou massa pulmonar com atenuação central de partes moles. Depois da primeira descrição em 1985 em pacientes com leucemia e aspergilose invasiva, passou-se a considerar que sua presença denotava sempre a presença de nódulos hemorrágicos. Nos últimos anos tornou-se claro que o sinal do halo pode, ainda que mais raramente, se associar a múltiplos processos anátomo-patológicos, como infiltração por células tumorais ou inflamatórias, sem hemorragia. As causa publicadas de nódulos pulmonares com sinal do halo, de acordo com revisão recente, são mostradas na tabela 1.

3 Etiologias dos nódulos pulmonares com sinal do halo Infecções Fungos: aspergilose invasiva, Mucor, Candida, criptococos, Coccidiodes Vírus: herpes simples, citomegalovírus, varicela-zoster, mixovirus Bactérias: pneumonia bacterianas de resolução lenta, febre Q, actinomicose Micobactérias: M tuberculosis, M avium Parasitas: Paragonimus, Schistossoma Neoplasias Carcinoma bronquíolo-alveolar Doenças linfoproliferativas Metástases hemorrágicas-angiossarcoma, coriocarcinoma, melanoma, osteossarcoma, carcinoma de células renais, Metástases não hemorrágicas de adenocarcinoma do tubo digestivo, pâncreas, pulmão Sarcoma de Kaposi Angiossarcoma primário Doenças inflamatórias não infecciosas Granulomatose de Wegener Sarcoidose Pneumonia organizante Doenças eosinofílicas Miscelânea Endometriose Amiloidose Lesão pulmonar por amiodarona Parrón, et al. Arch Bronconeumol. 2008l;44: Existe um amplo espectro de doenças que podem manifestar-se como nódulos pulmonares com o sinal do halo na tomografia de tórax e que correspondem a distintas lesões anatomopatologicas, não apenas nódulos hemorrágicos, mas também infiltração por células inflamatórias ou tumorais. O sinal do halo é, portanto, inespecífico, mas é um achado útil no contexto clínico apropriado. Inicialmente, deve-se levar em consideração se o paciente é imunocomprometido ou não. No paciente imunodeprimido, os diagnósticos mais prováveis são a aspergilose invasiva, as pneumonia virais, o sarcoma de Kaposi e os linfomas. No paciente imunocompetente deve-se levar em conta a possibilidade de carcinoma bronquíolo-alveolar e outras neoplasias, bem como a possibilidade de vasculites pulmonares. As pneumonias eosinofílicas podem manifestarse como consolidações rodeadas com atenuação em vidro despolido. Este halo provavelmente se deve a infiltração pulmonar por eosinófilos e outras células inflamatórias. Nas vasculites pulmonares, sendo o exemplo típico a granulomatose de Wegener, ocorre vasculite necrosante, com áreas de hemorragia em torno das lesões. Resposta correta: B

4 Referência Parrón M, Torres I, Pardo M, Morales C, Navarro M, Martínez-Schmizcraft M. The halo sign in computed tomography images: differential diagnosis and correlation with pathology findings.arch Bronconeumol. 2008l;44: Os achados anatomopatologicos da biópsia pulmonar cirúrgica são mostrados abaixo: Área de necrose parenquimatosa circundada por histiócitos epitelióides em paliçada e eosinofilia tecidual

5 Vasculite granulomatosa de vasos sanguíneos de médio calibre com eosinofilia Vasculite e capilarite pulmonar eosinofílica sem necrose

6 Achados secundários de pneumonia em organização (à esquerda) e sinais de obstrução bronquiolar e hemorragia pulmonar (à direita) Questão 2. Assinale a alternativa CORRETA em relação ao diagnóstico da síndrome de Churg-Strauss: A) Asma pode estar ausente em torno de 10% dos casos B) Infiltrados pulmonares eosinofílicos são raros C) ANCA P está presente em torno de 90% dos casos D) A IgE em geral situa-se na faixa normal E) Vasculite necrosante granulomatosa pode não ser observada na biópsia cirúrgica Achados gerais A maioria dos pacientes com síndrome de Churg-Strauss (SCS) tem sintomas gerais, tais como febre ou perda de peso, mas as manifestações pulmonares representam os achados centrais. Quase todos os pacientes sofrem de asma (96-100% nas séries publicadas), e 38-77% tem infiltrados pulmonares transitórios, que podem representar infiltrados eosinofílicos ou áreas de vasculite. Setenta porcento dos pacientes têm uma história de rinite alérgica ou polipose dos seios face, e 50-78% se apresentam com neuropatia periférica, essencialmente mononeurite múltipla. O coração é envolvido em até 60% dos pacientes e representa a maior causa de mortalidade. Lesões de pele ocorrem em 40-75% dos pacientes. Púrpura palpável, frequentemente necrótica, das pernas e pés é a manifestação de pele mais comum. Nódulos ou pápulas cutâneas, por vezes com aspecto urticariforme, são também frequentes. Sintomas do trato digestivo, incluindo dor abdominal, diarréia e sangramento, são relatados em 37-62% dos pacientes com síndrome de Churg-Strauss, e doença renal em 16-49%, usualmente na

7 forma de glomerulonefrite focal segmentar com achados de necrose, incluindo a formação de crescentes. Biológicamente, a síndrome de Churg-Strauss é caracterizada por eosinofilia periférica importante, e elevação inespecífica da IgE, que ocorre em 75% dos casos, e é um marcador de atividade da doença. Anticorpos contra o citoplasma de neutrófilos (ANCA) podem ser detectados em 38-50% dos pacientes, em geral do tipo P, mais frequentemente específico (92-100%) para a mieloperoxidase no teste de imunofluorescência. Pacientes ANCA-positivos tem mais frequentemente comprometimento sistêmico com lesões de pele, nervos periféricos, glomerulonefrite, lesões do SNC e maior possibilidade de desenvolvimento de hemorragia alveolar difusa. O achado de vasculite nas biópsias é mais freqüente. Já pacientes ANCA-negativos tem maior freqüência de acometimento miocárdico. Os achados histológicos clássicos são: 1) Uma vasculite necrosante eosinofílica envolvendo primariamente pequenas artérias, arteríolas, vênulas e veias e 2) Granulomas com eosinófilos necróticos e cristais de Charcot-Leiden, usualmente circundados por células gigantes em paliçada ou histiócitos epitelióides. Os granulomas podem estar ausentes e sua ausência não deve excluir o diagnóstico, pois este achado é observado em menos de 20% dos casos. Achados de capilarite podem ser observados. Em muitos casos a vasculite da SCS consiste de infiltração da parede vascular por células inflamatórias sem qualquer evidência de necrose tecidual; em outras palavras, vasculite não necrosante. Este achado é comumente visto em vênulas e pequenas veias em biópsias pulmonares. Outro achado confundidor pode ser dado pelo uso prévio de corticosteróides, que pode rapidamente suprimir o infiltrado eosinofílico, deixando apenas achados de vasculite de pequenos vasos. Lanham, em um artigo clássico, sugeriu que haveria três fases evolutivas na síndrome de Churg-Strauss: a fase prodrômica, consistindo de asma e rinite; na segunda fase haveria infiltrados eosinofílicos teciduais, particularmente nos pulmões, coração e trato gastrintestinal, com ou sem granulomas, e a fase sistêmica, com o desenvolvimento de vasculite necrosante, ocorrendo após um tempo médio de asma de 3-4 anos, mas podendo chegar a 30 anos. Nesta fase se tornaria evidente o comprometimento de pele e de nervos periféricos ou de outros órgãos. Critérios diagnósticos Síndromes são uma constelação de sintomas ou achados patológicos, os quais variam de acordo com os critérios diagnósticos aplicados. Churg e Strauss inicialmente descreveram a síndrome como uma vasculite de pequenos e médios vasos (artérias e veias), associada com infiltração eosinofílica em torno dos vasos e tecidos adjacentes. A presença de granulomas extra-vasculares era o terceiro critério nesta tríade de achados histológicos, os quais não incluíam a presença de achados clínicos ou patológicos de asma, embora todos os pacientes na descrição inicial da síndrome fossem asmáticos graves. Na época da descrição original da síndrome, 1951, corticosteróides não eram disponíveis para tratamento da asma, e com sua introdução algumas manifestações clínicas e anatomopatologicas da doença podem estar ausentes, levando a dificuldades diagnósticas. Isto foi confirmado por Reid e colaboradores, que identificaram todos os três critérios anatomopatologicos em menos de 20% dos pacientes diagnosticados com a

8 doença. Este achado levou Lanham a definir a síndrome através de três critérios: 1) História de asma; 2) Eosinofilia periférica >1500 células/dl); e 3)vasculite sistêmica envolvendo dois ou mais órgãos. Este critério, entretanto, pressupõe o comprometimento sistêmico, muitas vezes tardio na história natural da doença. A asma pode estar ausente em uma minoria de casos, como no atual. O paciente referia alguma sibilância associada a surtos de sinusite, mas nunca apresentou sintomas de asma fora destes episódios. Além disso, achados indicativos de asma estavam ausentes na biópsia pulmonar. Diversas espirometrias revelaram valores estáveis de VEF1.Após dois anos da interrupção do tratamento para a síndrome, asma não se desenvolveu. No presente caso os achados clássicos estavam presentes na biópsia. Situação semelhante é mais comumente observada na granulomatose de Wegener localizada, com nódulos pulmonares apenas, onde o encontro da tríade histológica clássica é necessário para o diagnóstico definitivo. Os diversos critérios diagnósticos propostos na literatura para o diagnóstico da SCS são mostrados na tabela abaixo. Critérios propostos para o diagnóstico de SCS Churg and Strauss História de asma Eosinofilia sanguínea e tecidual Vasculite necrosante Granulomas necrosantes centrados em eosinófilos necróticos Chapel Hill Consensus Conference Asma Eosinofilia Vasculite necrosante Inflamação granulomatosa associada com eosinofilia tecidual Lanham et al. Asma Eosinofilia > 1500 Vasculite envolvendo dois ou mais órgãos American College of Rheumatology (4 ou mais) Asma Anormalidades dos seios paranasais Eosinofilia >10% Neuropatia (mono or poli) Infiltrados pulmonares Biópsia de um vaso sanguíneo contendo eosinófilos extra-vasculares A definição original de Churg-Strauss, a conferência de consenso de Chapel Hill, e os critérios de Lanham requerem a presença de vasculite evidente, embora Lanham também acentue a idéia de uma fase pré-vasculítica da doença. A definição mais aceita é a proposta pelo Colégio Americano de Reumatologia (CAR), que não requer evidência patológica de vasculite. Os critérios do CAR ao invés disso, permitem a eosinofilia tecidual na ausência de vasculite, como um critério diagnóstico para a SCS.

9 Ambos, o CAR e os critérios de Lanham também enfatizam a rinite alérgica como parte da SCS. Estas definições foram propostas antes do uso generalizado da pesquisa do ANCA na suspeita de vasculites. Parece haver consenso que uma dosagem apropriada de ANCA, a qual deve envolver um teste de ELISA, fornece forte suporte para o diagnóstico quando positivo. O teste, porém é frequentemente negativo. Diagnóstico diferencial O diagnóstico da síndrome de Churg-Strauss deve ser considerado em algumas circunstâncias: Asma de difícil controle Asma, rinossinusite crônica e eosinofilia Limitada ao pulmão com infiltrados pulmonares-outras doenças pulmonares eosinofílicas Com achados sistêmicos, eosinofilia e sem vasculite: síndrome hipereosinofílica Com achados sistêmicos de vasculite ± ANCA- outras vasculites Na fase pré-vasculite da SCS podem ocorrer infiltrados eosinofílicos de repetição, com o achado histológico de pneumonia eosinofílica. Metade dos pacientes com pneumonia eosinofílica crônica tem asma. Nestes casos deve-se atentar cuidadosamente para achados sistêmicos, que possam sugerir o surgimento de SCS. Aspergilose broncopulmonar alérgica e outras causas de infiltrados pulmonares eosinofílicos devem ser cuidadosamente excluídas. Formas completas ou incompletas da SCS (denominadas na literatura de formas frustras) podem se tornar aparentes em pacientes asmáticos quando da retirada dos corticosteróides sistêmicos, mas também podem ocorrer em pacientes com asma de curta duração, em uso apenas de corticosteróides inalados. A não resposta ao tratamento que antes controlava a doença, com surgimento de eosinofilia e elevação da IgE deve levantar a suspeita clínica. Na síndrome hipereosinofílica (SHE) envolvimento pulmonar está presente em 40% dos casos. Na maioria dos casos os pacientes apresentam tosse crônica na ausência de anormalidade funcionais e tomográficas. Em outros, derrame pleural e anormalidades parenquimatosas podem ser observados. Estas podem ser focais ou difusas. Eosinófilos são encontrados no LBA e nas biópsias pulmonares, e fibrose pode ocorrer. As conseqüências funcionais variam de distúrbio restritivo ou obstrutivo, até SDRA necessitando de ventilação mecânica. Rinossinusite crônica eosinofílica é uma entidade que engloba diversas condições e pode se associar com asma. Pode ser alérgica ou não, podendo ser causada por fungos ou exacerbada pelo uso de aspirina. Para complicar a situação, pacientes com asma e intolerância à aspirina tem frequentemente rinossinusite grave, eosinofilia e maior risco para o desenvolvimento de síndrome de Churg-Strauss. Resposta correta: E Referências 1. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951;27: Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GRV. Systemic

10 vasculitis with asthma and eosinophilia: A clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore) 1984; 63: Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel A, Bloch DA, Arend WP, Clabrese LH, Edworthy SM, Fauci AS, Leavitt RY, Lightfoot RW, McShane DJ, Mills JA, Stevens MB, Wallace SL, Zvaifler NJ. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 1990;33: Jennette JC, Flak RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, Hagen EC, Hoffman GS, Hunder GG, Kallenberg CG. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37: Churg A. Recent advances in the diagnosis of Churg-Strauss syndrome. Mod Pathol. 2001;14: Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2007;19: Roufosse F, Goldman M, Cogan E. Hypereosinophilic syndrome: lymphoproliferative and myeloproliferative variants. Semin Respir Crit Care Med. 2006;27: Sok JC, Ferguson BJ. Differential diagnosis of eosinophilic chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2006;6: Bili A, Condemi JJ, Bottone SM, Ryan CK. Seven cases of complete and incomplete forms of Churg-Strauss syndrome not related to leukotriene receptor antagonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: Le Gall C, Pham S, Vignes S, Garcia G, Nunes H, Fichet D, Simonneau G, Duroux P, Humbert M. Inhaled corticosteroids and Churg-Strauss syndrome: a report of five cases. Eur Respir J. 2000;15: Questão 3. São achados da SCS na TCAR de tórax todos os abaixo, EXCETO: A) Áreas de vidro despolido B) Consolidações C) Massas com necrose central

11 D) Linhas septais E) Derrame pleural Os achados mais comuns na TCAR na síndrome de Churg-Strauss consistem de opacidades em vidro fosco, consolidações dos espaços aéreos, pequenos nódulos centrolobulares, nódulos de 1-3 cm de diâmetro, com ou sem sinal do halo, espessamento septal interlobular e espessamento das paredes brônquicas. Necrose visível na TCAR dos nódulos ou massas, ao contrário do observado na granulomatose de Wegener, não ocorre. As áreas de vidro fosco e consolidação refletem áreas de pneumonia eosinofílica, com ou sem granulomas e focos de pneumonia em organização, como no presente caso, que são observados em pneumonias eosinofílicas prolongadas ou vasculites. O espessamento septal interlobular reflete edema, infiltração eosinofílica e fibrose leve, podendo ser observado em pacientes sem evidência de envolvimento cardíaco. Aumento dos vasos na TCAR, observados em alguns pacientes, reflete a presença de vasculite; o mesmo presumivelmente explica a presença dos nódulos centrolobulares vistos em alguns pacientes. Derrames pleurais podem ser secundários ao envolvimento cardíaco ou pode se dever a pleurite eosinofílica. Resposta correta: C Referência Silva CI, Müller NL, Fujimoto K, Johkoh T, Ajzen SA, Churg A. Churg-Strauss syndrome: high resolution CT and pathologic findings. J Thorac Imaging. 2005;20: Questão 4. Em relação ao tratamento da SCS, assinale a alternativa correta A. Pacientes ANCA-P positivos devem ser tratados com imunossupressores. B. Pacientes com doença restrita aos pulmões e vias aéreas superiores devem ser tratados apenas com corticosteróides C. Omalizumabe pode ser tentado em casos com IgE< 750 U D. Antagonistas dos leucotrienos devem ser associados em portadores de intolerância à aspirina E. O imunossupressor de preferência é a azatioprina, por seu perfil de maior segurança. O tratamento da SCS baseia-se na presença ou ausência de fatores de mau prognóstico. A presença de um ou mais dos seguintes fatores indica pior prognóstico: 1) proteinúria> 1 g/dia; 2) creatinina >1,58 mg/dl;3) miocardiopatia;4) envolvimento do trato gastrintestinal e 5) comprometimento do SNC. Na ausência destes fatores o paciente pode ser tratado e responde rapidamente ao uso isolado de corticosteróides em doses elevadas (inicialmente prednisona 1mg/kg). Após melhora clínica e melhora dos marcadores de inflamação, usualmente após 30 dias, a dose de prednisolona ou prednisona pode ser reduzida, mas em muitos casos o corticóide oral precisa ser mantido indefinidamente pela asma grave. O imunossupressor de escolha é a

12 ciclofosfamida, que deve ser indicado na presença de um ou mais fatores de mau prognóstico, ou quando há recaída após o uso dos corticosteróides. Pulsoterapia com ciclofosfamida resulta em menor dose cumulativa. Após seis meses de tratamento, a mudança para um imunossupressor menos agressivo como a azatioprina é recomendada. Os pacientes ANCA-positivos tem mais frequentemente comprometimento sistêmico, mas não existem estudos pareando os pacientes pelo ANCA para determinar se sua presença deveria contar como um fator prognóstico independente. O estudo de eventos adversos raros associados com uso de medicações é difícil e a investigação da associação entre uso de antileucotrienos e desenvolvimento da SCS não é exceção. Contudo, a despeito da natureza conflitante dos dados, pode-se concluir que a associação ocorre em diversas circunstâncias. Estas incluem o uso dos antileucotrienos para piora da asma, o que pode coincidir com uma fase precoce da SCS; o uso resultando em melhora clínica e conseqüente redução da dose de corticosteróide, potencialmente desmascarando a síndrome; e seu uso em pacientes sem evidência de SCS prévia ou mudança no uso dos corticosteróides. Em adição, a introdução dos antileucotrienos pode levar a uma recorrência da SCS e sua retirada pode se associar com uma remissão independente do tratamento com corticosteróide sistêmico ou de imunossupressor. Existem atualmente evidências suficientes para sugerir que todos estes diferentes cenários clínicos podem ocorrer. Mais estudos são necessários para determinar a proporção de casos causados pelos antileucotrienos, e o mecanismo pelo qual isto ocorre. Na presença de SCS, os antileucotrienos devem ser suspensos. Omalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante que se liga a IgE humana, inibindo a ligação desta com o receptor de IgE de alta afinidade (Fc RI) na superfície dos mastócitos e basófilos. Ocorre redução dos eosinófilos. Omalizumabe foi utilizado em alguns casos de SCS refratária, com melhora e redução da eosinofilia. Por outro lado, existem descrições de casos de SCS após a introdução do uso de omalizumabe, em pacientes não tratados com corticosteróides. Evolução- O paciente foi inicialmente tratado com prednisona em doses altas, com desaparecimento das opacidades em vidro fosco e persistência de alguns nódulos. Após nove meses do uso da prednisona, com dose então em 20 mg, novos nódulos e áreas de vidro fosco foram constatados na tomografia de tórax e os eosinófilos, antes normais, se elevaram para 600/mm 3. Associada ciclofosfamida, mantida por via oral por 18 meses, com desaparecimento das imagens pulmonares e queda dos eosinófilos para a taxa normal em exames repetidos. Resposta correta: B Referências 1. Beasley R, Bibby S, Weatherall M. Leukotriene receptor antagonist therapy and Churg-Strauss syndrome: culprit or innocent bystander? Thorax ;63: Nathani N, Little MA, Kunst H, Wilson D, Thickett DR. Churg-Strauss syndrome and leukotriene antagonist use: a respiratory perspective. Thorax. 2008;63: Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin. Churg-Strauss syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:25-32.

13 4. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, Cohen P, Jarrousse B, Lortholary O, Thibult N, Casassus P. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) ;75: Pabst S, Tiyerili V, Grohé C. Apparent response to anti-ige therapy in two patients with refractory "forme fruste" of Churg-Strauss syndrome. Thorax. 2008;63: Puéchal X, Rivereau P, Vinchon F. Churg-Strauss syndrome associated with omalizumab. Eur J Intern Med. 2008;19:364-6.