MINISTÉRIO DA SAÚDE INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER COORDENAÇÃO DE ENSINO E DIVULGAÇÃO CIENTÍFICA RESIDÊNCIA MÉDICA EM CANCEROLOGIA CIRÚRGICA

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1 0 MINISTÉRIO DA SAÚDE INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER COORDENAÇÃO DE ENSINO E DIVULGAÇÃO CIENTÍFICA RESIDÊNCIA MÉDICA EM CANCEROLOGIA CIRÚRGICA Luiza de Freitas Maciel AVALIAÇÃO DAS COMPLICAÇÕES APÓS GASTRECTOMIAS RADICAIS EM PACIENTES TRATADOS COM QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE NO INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER Rio de Janeiro Janeiro 2014

2 1 Luiza de Freitas Maciel AVALIAÇÃO DAS COMPLICAÇÕES APÓS GASTRECTOMIAS RADICAIS EM PACIENTES TRATADOS COM QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE NO INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER Trabalho apresentado ao Instituto Nacional de Câncer como requisito parcial para conclusão da Residência Médica em Cancerologia Cirúrgica Orientador: Antônio Carlos Accetta Rio de Janeiro Janeiro 2014

3 2 Luiza de Freitas Maciel AVALIAÇÃO DAS COMPLICAÇÕES APÓS GASTRECTOMIAS RADICAIS EM PACIENTES TRATADOS COM QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE NO INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER Avaliado e Aprovado por: Data: / / Rio de Janeiro 2014

4 3 Resumo O câncer gástrico é o quarto tumor mais freqüente no mundo. No Brasil, esses tumores aparecem em terceiro lugar na incidência entre homens e em quinto entre as mulheres. A ressecção gástrica completa com margens negativas (R0) é o principal fator de cura para câncer gástrico. A metade dos pacientes apresenta-se em estágio avançado ao diagnóstico e foi necessária a introdução da quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante para melhora da sobrevida desses pacientes. A terapia neoadjuvante é vantajosa, pois não atrasa a quimioterapia de um paciente devido uma recuperação prolongada pós-operatória ou ressecção cirúrgica inadequada e, tem o potencial de reduzir o volume tumoral, tornando o paciente operável, além de aumentar a taxa de ressecção R0 e a sobrevida. São limitados os dados disponíveis sobre complicações pós-operatória em pacientes submetidos a quimioterapia neoadjuvante para o câncer gástrico. O objetivo deste trabalho é avaliar a morbidade e mortalidade dos pacientes portadores de adenocarcinoma gástricos submetidos a quimioterapia neoadjuvante seguidos de gastrectomia total. Palavras-chaves: Neoplasia gástrica; Quimioterapia neoadjuvante; Complicações pósoperatórias.

5 4 Abstract Gastric cancer is the fourth most common tumor in the world. In Brazil, these tumors appear third in incidence among men and fifth among women. The complete gastric resection with negative margins (R0) is the main healing factor for gastric cancer. Half of the patients presented in advanced stage at diagnosis and required the introduction of neoadjuvant and/ or adjuvant to improve survival of these patients. Neoadjuvant therapy is advantageous because it not delays the chemotherapy of a patient due to prolonged postoperative or inadequate surgical resection and has the potential to reduce the tumor volume, making the patient operable in addition to increase the rate of R0 resection and improve survival. Limited data are available on postoperative complications in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. The objective of this study is to evaluate the morbidity and mortality of patients with gastric cancer underwent neoadjuvant chemotherapy followed by total gastrectomy. Keywords: Gastric cancer, Neoadjuvant Chemotherapy; Postoperative Complications.

6 5 Sumária Página Desenho...06 Introdução...07 Hipótese...09 Objetivos...10 Delineamento, população e amostra...11 Aspectos éticos...13 Critérios de inclusão...14 Critérios de exclusão...15 Riscos...16 Benefícios...17 Metodologia de análise de dados...18 Desfecho primário...19 Cronograma...20 Anexos...21 Referências bibliográficas...22

7 6 1. Desenho Trata-se de um estudo transversal, retrospectivo e descritivo, a ser realizado mediante consulta à Intranet e aos prontuários de pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica tratados com quimioterapia neoadjuvante e submetidos à gastrectomia radical, matriculados no Instituto Nacional do Câncer (INCA), entre janeiro de 2010 e janeiro de São critérios de exclusão os diagnósticos de metástases à distância e/ou em peritônio antes do inicio da quimioterapia ou de outra neoplasia maligna, exceto pele não melanoma, outros tipos histológicos diferentes do adenocarcinoma e os pacientes submetidos à neoadjuvância, porém não operados. A lista dos pacientes será obtida com auxílio do Sistema Hospitalar de Informações (SHI) do INCA-HC1. A coleta das informações será realizada nas dependências do Arquivo do INCA-HC1.

8 7 2. Introdução O câncer gástrico era o segundo tumor mais frequente no mundo, mas sua incidência vem diminuindo em muitos países. No ano de 2012, estima-se, para o Brasil, casos novos de câncer de estômago em homens e em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 13 casos novos a cada 100 mil homens e 7 a cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de estômago em homens é o segundo mais frequente nas regiões Norte (11/100 mil) e Nordeste (9/100 mil) e o quarto nas regiões Sul (16/100 mil), Sudeste (15/100 mil) e Centro-Oeste (14/100 mil). Para mulheres, ocupa a quarta posição na região Norte (6/100 mil), a quinta na região Centro-Oeste (7/100 mil) e a sexta nas regiões Sudeste (9/100 mil), Sul (8/100 mil) e Nordeste (6/100 mil). No mundo é o quarto tumor mais frequente com quase um milhão de novos casos. As maiores taxas de incidência são observadas no Japão, China, Chile e alguns países do Leste Europeu 1. O câncer gástrico se apresenta, predominantemente, na forma de três tipos histológicos: adenocarcinoma (responsável por 95% dos tumores), linfoma (diagnosticado em cerca de 3% dos casos) e leiomiossarcoma 2. A junção esofagogástrica (JEG) e a cárdia, representam locais anatômicos com uma incidência elevada e crescente de adenocarcinoma 3,4. Ao diagnóstico, aproximadamente 50% dos doentes apresentam-se em estágio avançado, o que lhes confere um mau prognóstico, com taxas de sobrevida em 5 anos em torno de 20-30% 3,4. O câncer gástrico localmente avançado pode ser considerado como o tumor irressecável ou tumor ressecável, porém com margem positiva ou com fatores de alto risco para recorrência local ou metástases à distância (envolvimento nodal e/ou extensão além da parede gástrica). Os pacientes portadores desses tumores recebiam apenas tratamento quimioterápico paliativo 4. A ressecção gástrica completa com margens negativas (R0) é o principal fator de cura para câncer gástrico, porém em apenas 30% dos casos se obtém este tipo de ressecção 5,6. Essa terapia isolada não demonstrou resultados satisfatórios a longo prazo. Foi necessária a avaliação da quimioterapia neoadjuvante (pré-operatória) e adjuvante combinada (pós-

9 8 operatória). A melhor forma de terapia multimodal não está estabelecida. Vários regimes de quimioterapia neoadjuvante em câncer gástrico têm demonstrado induzir respostas tumorais 7. A terapia neoadjuvante é vantajosa em não atrasar a quimioterapia de um paciente devido uma recuperação prolongada pós operatória ou ressecção cirúrgica inadequada 8. A quimioterapia (QT) e radioterapia neo-adjuvantes assumem especial importância, estando atualmente em pleno debate, numa tentativa de melhorar o prognóstico destes doentes. A introdução da quimioterapia neoadjuvante este vem modificando esse cenário, pois tem o potencial de reduzir o volume tumoral, tornando o paciente operável, aumentar a taxa de ressecção R0 e a sobrevida 4. A estratégia neoadjuvante tem como vantagens o tratamento precoce das micrometástases, avaliação in vivo da quimiossensibilidade tumoral e diminuição do volume tumoral (downstaging), aumentando a possibilidade de uma ressecção R0 4. Os estudos, MAGIC TRIAL e ACCORD 07, demonstraram benefícios com esta estratégia. Nos primeiros 503 pacientes com adenocarcinoma gástrico (74%), JEG (15%) e esôfago distal (11%), potencialmente ressecáveis (estágio II e IV, M0) foram alocados em um braço com cirurgia exclusiva ou em um braço combinado. O braço combinado foi submetido a tratamento pré-operatório com 3 ciclos de ECF (Epirrubucina, Cisplatina e 5-Fluorouracil), seguidos da cirurgia e mais 3 ciclos de ECF após o procedimento cirúrgico. O braço combinado mostrou-se superior com ganho de sobrevida livre de progressão de doença e de sobrevida global (Recomendação grau A) 9. Recentemente, pesquisadores franceses apresentaram os resultados do ACCORD 07/FFCD 9703 em que o braço da QT neoadjuvante utilizou cisplatina associado a 5-FU com resultados semelhantes ao estudo MAGIC, levantando a discussão sobre a necessidade de se acrescentarem antraciclinas ao esquema de QT pré operatório 4,10. São limitados os dados disponíveis sobre morbidade e mortalidade pós-operatória em pacientes que recebem quimioterapia neoadjuvante para o câncer gástrico. É necessária essa avaliação para ser considerada como um tratamento padrão 8.

10 9 3. Hipótese A quimioterapia neoadjuvante não está associada com aumento da morbidade e mortalidade pós-operatória, sendo esta uma alternativa segura para o tratamento de tumores gástricos localmente avançados.

11 10 4. Objetivos 4.1 Objetivo Primário Avaliar a morbidade e mortalidade pós-operatória que ocorrem nos primeiros 30 dias após gastrectomia radical nos pacientes com adenocarcinoma gástrico localmente avançado que foram submetidos à quimioterapia neoadjuvante no INCA, no período de 2010 a Objetivo Secundário Avaliar as caracteristicas clínicas e demográficas dessa população (idade, sexo, localização do tumor, grau de estadiamento). Avaliar as condições préoperatória dessa população (performance status, comorbidades, estado nutricional, anemia, e marcadores tumorais). Descrever o esquema de quimioterapia neoadjuvante realizados, assim como intervalo entre o término da mesma e o procedimento cirúrgico. Descrever os parâmetros per operatórios (transfusão, tipo de ressecção, radicalidade, reconstrução e número de linfonodos). Descrever as complicações clínicas e cirúrgicas relatadas em prontuários. Avaliar o indice de mortalidade relacionada à cirurgia nos pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante. 5. Delineamento, População e Amostra Trata-se de um estudo transversal, retrospectivo e descritivo, a ser realizado mediante consulta à Intranet e aos prontuários de pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica tratados com quimioterapia neoadjuvante e submetidos à gastrectomia radical, matriculados no INCA entre janeiro de 2010 e janeiro de São critérios de exclusão os diagnósticos de metástases à distância e/ou em peritônio antes do inicio da quimioterapia ou de outra neoplasia maligna, exceto pele não melanoma, outros

12 11 tipos histológicos diferentes do adenocarcinoma e os pacientes submetidos à neoadjuvância, porém não operados. A lista dos pacientes será obtida com auxílio do Sistema Hospitalar de Informações (SHI) do INCA-HC1. A coleta das informações será realizada nas dependências do Arquivo do INCA-HC1. O número de pacientes estudados foi obtido através da tabela de procedimentos realizados como quimioterapia neoadjuvante, cruzada com o CID da doença. 5.1 Definição das Variáveis do Estudo Os dados obtidos após consulta à Intranet e aos prontuários serão registrados em formulário padronizado (anexo). Serão registrados: Idade, sexo, data do diagnóstico, localização do tumor, estágio inicial da doença, performance status (Eastern Cooperative Oncology Group),comorbidades, etilismo, tabagismo, Índice de Massa Corporal (IMC), albumina sérica, hemoglobina, glóbulos brancos, antígenocarcinoembrionário (CEA), data do inicio da quimioterapia e esquema aplicado, data da cirurgia, tipo de ressecção e reconstrução, radicalidade, número de linfonodos ressecados e estadiamento patológico, tempo operatório, número de hemotransfusões, complicações clínicas e cirúrgicas, reoperações, tempo de internação hospitalar e em unidade intensiva. 5.2 Descrição e Interpretação dos Dados Os resultados serão tabulados e descritos em valores absolutos e em percentagens e resumidos em valores de tendência central (média e mediana) e medidas de dispersão (desvio padrão da média, intervalo de confiança 95%). As tabulações serão realizadas eletronicamente com auxílio do programa LibreOffice Os resultados serão descritos em textos, tabelas e gráficos e comparados com a literatura.

13 12 6. Aspectos Éticos Os pesquisadores têm ciência da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde e de suas Complementares, comprometendo-se a cumprir seus requisitos e aceitando assim as responsabilidades pela condução deste estudo. Para que possa ser iniciado, o presente projeto deverá ser cadastrado no Sistema Nacional de Informações Sobre Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos (SISNEP) e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do INCA. Trata-se de um estudo descritivo, a ser realizado mediante coleta de informações de prontuários médicos e da Intranet, sem nenhuma forma de intervenção diagnóstica, terapêutica ou de qualquer outra natureza. A pesquisa aos prontuários dar-se-á exclusivamente nas dependências do Arquivo do INCA-HCI, com o máximo de zelo possível. As informações serão registradas em formulário padronizado (em anexo), que abrange dados sobre características clínica, diagnóstico, tratamento e desfecho. As mesmas serão analisadas de forma anônima e os resultados serão apresentados de forma agregada, não permitindo a identificação de indivíduos. Não haverá nenhuma menção às características pessoais que possam expor a identidade dos pacientes. Todos os dados obtidos serão utilizados exclusivamente para esta pesquisa, sob a guarda e responsabilidade do pesquisador principal, que também se responsabiliza por todas as informações aqui apresentadas. Desta forma, em referência ao fluxograma de estudos observacionais do CEP INCA, datado de 09/08/2010 e disponível na Intranet, os pesquisadores solicitam a dispensa do consentimento informado para a realização desta pesquisa.

14 13 7. Critérios de Inclusão Pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica tratados com quimioterapia neoadjuvante e submetidos à gastrectomia radical, matriculados no INCA entre janeiro de 2010 e janeiro de 2012.

15 14 8. Critérios de exclusão São critérios de exclusão os diagnósticos de metástases à distância e/ou em peritônio antes do início da quimioterapia ou de outra neoplasia maligna, exceto pele não melanoma, outros tipos histológicos diferentes do adenocarcinoma e os pacientes submetidos à neoadjuvância, porém não operados.

16 15 9. Riscos O presente estudo não apresenta riscos à amostra visto que trata-se de estudo descritivo, a ser realizado mediante coleta de informações de prontuários médicos e da Intranet, sem nenhuma forma de intervenção diagnóstica, terapêutica ou de qualquer outra natureza.

17 Benefícios Avaliar o papel da quimioterapia neoadjuvante em relação à morbidade e mortalidade pós-operatória.

18 Metodologia de Análise de dados Os resultados serão tabulados e descritos em valores absolutos e em percentagens e resumidos em valores de tendência central (média e mediana) e medidas de dispersão (desvio padrão da média e intervalo de confiança 95%). As tabulações serão realizadas eletronicamente com o auxílio do programa LibreOffice Os resultados serão descritos em textos, tabelas e gráficos e comparados com a literatura.

19 Desfecho Primário Morbidade e mortalidade pós-operatória.

20 Cronograma O cronograma de execução das etapas deste estudo está discriminado abaixo: Período Avaliação junto ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) Revisão do projeto de acordo com exigências do CEP Revisão de prontuários e preenchimento das fichas clínicas Avaliação das fichas clínicas e análise de resultados Descrição e apresentação dos resultados obtidos Elaboração do material para divulgação científica

21 Anexos Ficha de Pesquisa 1.Identificação (INICIAIS):.. Registro Hospitalar: 2.Data de Nascimento: / / Idade: a 3. Sexo: Masculino Feminino 4.Data de Diagnóstico (data do laudo da patologia do inca): / / 5.Localização do tumor: Corpo proximal Distal Coto gástrico Outras 6.Estágio (clínico): IIA IIB III não definido 7.Performance status: desconhecido 8.Comorbidades Cardiovascular Pulmonar Gastropatia Renal Diabetes Mellitus Hepatopatia Tuberculose Cirurgias prévias (Quais: ) Outras 9.Tabagismo: Sim Não Ex-tabagista (mais de 12 meses) Anos maço: 10.Etilismo: Sim Não quantificação: 11.Índice de massa corpórea (IMC): Albumina sérica: 12.Glóbulos brancos: Hemoglobina: CEA: 13.Data de início da quimioterapia: / / Esquema: 14.Data da cirurgia: / / 15.Tipo de ressecção: Gastrectomia total abdominal Gastrectomia distal Gastrectomia proximal abdominal 16.Radicalidade da ressecção: R0 R1 ou R2 Ressecção multivisceral 17.Reconstrução: A. Gastrectomia total: Y- Roux B. Gastrectomia distal: Billroth-I, Billroth-II Y- Roux C. Gastrectomia proximal: Anastomose esofagogástrica Interposição jejunal com bolsa. 18. Tipo de anastomose: Anastomose manual Anastomose grampeada 19.Tempo operatório total (min): 20.Transfusão per operatória: Sim. Quantas unidades: Não 21.Laudo histopatológico: 22.Número de linfonodos: 23.Pacientes com complicações (até 30 dias pós-operatórios): Sim Não 24.Número de complicações: 25.Complicações clínicas: Pneumonia Derrame pleural Distúrbio da motilidade gástrica Outras 26.Cirúrgicas: Fístula da anastomose Fístula duodenal Abscesso intra-abdominal Obstrução intestinal pós-operatória/íleo Hemorragia pós-operatória Infecção de ferida 27.Reoperação: Sim Não 28.Tempo de permanência hospitalar (dias):

22 29.Unidade intensiva pós-operatória: Sim. Quantos dias: Não 30.Data da última consulta no INCA: / / 21

23 Referências Bibliográficas 1. Instituto Nacional do Câncer; Ministério da Saúde. Estimativa 2012: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA; Disponível em: 2. Instituto Nacional do Câncer; Ministério da Saúde. Disponível em: nicao 3. CASTRO, Leonaldson dos Santos; CORRÊA, José Humberto Simões. Tratamento Cirúrgico do Câncer Gastrontestinal. 1. ed. Rio de Janeiro: Imprinta Express Ltda., p. 4. FIGUEIREDO, Euridice Maria de Almeida; CORREIA, Mauro Monteiro; OLIVEIRA, Alexandre Ferreira. Tratado de Oncologia. 1. ed. Rio de Janeiro: Revinter, Wanebo HJ, Kennedy BJ, Chmiel J, Steele G Jr, Winchester D, Osteen R:Cancer of the stomach. A patient care study by the American College of Surgeons. Ann Surg 1993, 218(5): Stein HJ, Sendler A, Siewert JR: Site-dependent resection techniques for gastric cancer. SurgOncolClin N Am 2002, 11(2): Mezhir JJ, Tang LH, Coit DG: Neoadjuvant therapy of locally advanced gastric cancer. J SurgOncol 2010, 101(4):

24 23 8. Li et al.: Complications after radical gastrectomy following FOLFOX7 neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. World Journal of Surgical Oncology : Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. MAGIC Trial Participants. N Engl J Med 2006, 355(1): Ychou M, Boige V, Pignon JP et al. Perioperative chemotherapy compare with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: At FNCLCC and FFCD Multicenter phase III Trial. J Clin Oncol 2011;29(13):