FUNDAÇÃO PIO XII HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS DEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA ONCOLÓGICA

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1 FUNDAÇÃO PIO XII HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS DEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA ONCOLÓGICA I Relatório Semestral do Programa de Iniciação Científica do Hospital de Câncer de Barretos (De Janeiro a Julho de 2016) Fatores preditores de morbidade pós operatória e de demora para início de quimioterapia em pacientes tratadas por neoplasia de ovário Aluna: Beatriz Guerreiro Ruiz Castro Iniciação Científica Voluntária Curso: Medicina - 5º período Orientador: Dr. Ricardo dos Reis Barretos Julho, 2016

2 Resumo Introdução: O câncer de ovário tem como tratamento padrão a cirurgia de citorredução primária seguida de quimioterapia adjuvante. Em casos específicos da doença, há outra possibilidade de intervenção cirúrgica: a citorredução de intervalo. Para ambas as formas de tratamento, as taxas de morbidade pós-operatória são bastante significativas. Assim, torna-se fundamental elucidar a diferença entre os fatores preditores para as complicações pós-operatórias nas citorreduções primárias e nas de intervalo. Objetivo: O presente projeto de pesquisa tem como objetivo identificar os fatores preditivos de morbidade pós-operatória em citorreduções primárias e de intervalo em pacientes com câncer de ovário avançado. Materiais e métodos: Estudo retrospectivo de uma amostra por conveniência de 200 mulheres com câncer de ovário avançado tratadas por meio de citorredução primária ou de intervalo no Hospital de Câncer de Barretos entre o período de julho de 2011 a julho de Todas as pacientes tratadas no período serão incluídas, à exceção daquelas já submetidas a tratamentos anteriores. Com base nos prontuários levantados junto ao Serviço de Arquivos Médicos do Hospital de Câncer de Barretos, serão avaliados dados clínicos, laboratoriais e radiológicos pré-operatórios, bem como os dados transoperatórios e pós-operatórios relacionados a complicações da citorredução e ao atraso no início da quimioterapia adjuvante. Resultados esperados: Identificar os fatores relacionados a complicações pós-operatórias e ao atraso da quimioterapia adjuvante. Palavras-chave: câncer de ovário, citorredução, morbidade pós-operatória.

3 1.Introdução Anualmente, casos de câncer de ovário são identificados ao redor do mundo, e ocorrem mortes anuais de mulheres acometidas por este câncer [1]. O risco de óbito entre as doentes determinado por essa neoplasia é um fator preocupante, pois se trata do tumor maligno ginecológico com os maiores índices de letalidade [2]. No Brasil, a estimativa para o ano de 2014 consistia em casos novos, com um risco conjecturado em 5,58 diagnósticos a cada mulheres [3]. À exceção dos tumores de pele do tipo não melanoma, o câncer de ovário representa o quinto mais frequente na região Centro-Oeste do país, o sétimo nas regiões Sul, Sudeste e Nordeste e o oitavo na região Norte [3]. A manifestação tardia da doença associada a métodos pouco eficazes de rastreio contribuem para o atraso do diagnóstico, estendendo o intervalo entre o início dos sintomas e a detecção do câncer de ovário [4]. Sendo assim, a neoplasia é, em cerca de 70% dos casos, mais comumente identificada quando em fases mais avançadas: estádios III e IV, de acordo com o estadiamento da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) [1]. A forma padrão de tratamento para o câncer de ovário avançado consiste na cirurgia de citorredução primária seguida por quimioterapia baseada em derivados da platina [1]. O aspecto primordial no prognóstico do câncer de ovário avançado corresponde aos resquícios neoplásicos [5]. Assim, essa intervenção cirúrgica tem a finalidade de obter a máxima ressecção das células tumorais, de modo a eliminar todo e qualquer resíduo da doença [2]. O Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) definiu como citorredução ótima, tumores residuais de, no máximo, 1 cm de diâmetro e associou-os com maiores índices de sobrevida [2]. Procedimentos tais como histerectomia, salpingooforectomia, peritonectomia, dissecção de linfonodos, omentectomia e cirurgia no andar superior do abdome, envolvem outros órgãos relacionados à doença, com o propósito de atingir o rigor de uma citorredução ótima [2]. Entretanto, cirurgias de viés mais radical, como os procedimentos supracitados, têm a potencialidade de aumentar os índices de morbidade e, dessa forma, atrasar o início da quimioterapia [5]. Assim, as citorreduções primárias são mais propensas a elevar a possibilidade de complicações cirúrgicas, por exemplo, hemorragias, complicações cardíacas e pulmonares, infecções, bem como complicações específicas a ressecções de órgãos e, então, aumentar as taxas de morbidade [2]. A citorredução de intervalo representa outra possibilidade de tratamento do câncer de ovário avançado. Ela consiste em cirurgia citorredutiva realizada após a administração de metade da dose da quimioterapia neoadjuvante, a qual é completada em seguida a cirurgia [2]. A citorredução de intervalo aumenta a probabilidade de atingir-se completa ressecção das células tumorais do câncer de ovário avançado, quando comparada à citorredução primária [2]. As taxas de morbidade são menores para as pacientes tratadas com citorredução de intervalo, segundo o EORTC/Gynecologic Cancer Intergroup [5]. Contudo, ao confrontar os resultados finais obtidos por cada uma das diferentes técnicas, as pacientes submetidas à citorredução de intervalo obtiveram menores índices de sobrevida [2]. Idade, comorbidades e tratamentos médicos de emergência são apontados, por alguns estudos, como fatores de risco para elevar os índices de mortalidade das

4 citorreduções [2]. Neste panorama, os equipamentos de diagnóstico por imagem, como a tomografia computadorizada, consistem em métodos preditores da extensão dos tumores e, assim, as informações levantadas por eles podem ser utilizadas para a decisão do modo de tratamento mais pertinente para cada uma das pacientes de câncer de ovário [6]. Rafii et al. analisou as complicações cirúrgicas decorrentes de citorredução. Dentre os 180 pacientes analisados, 40% foram submetidos a citorreduções primárias e 60% a citorreduções de intervalo, sendo que 48% passaram por cirurgia radical. Hemorragias foram observadas em 5 pacientes, ao passo que 30 pacientes manifestaram infecções locais ou gerais [5]. Ainda neste estudo, a taxa de complicações sobressaiu-se nos pacientes submetidos à citorredução primária e demonstrou-se maior nas cirurgias radicais do que nos procedimentos cirúrgicos padrão [5]. Já o estudo de Panici et al. avaliou um total de 121 pacientes. Neste estudo, as pacientes submetidas a citorredução por câncer de ovário apresentaram as seguintes complicações pós-operatórias: 32,3% pulmonares, 4,2% cardiovasculares, 2,5% hematológicas, 3,3% gastrointestinais e 9,1% infecciosas [1]. 2. Justificativa Esta pesquisa se justifica pelos dados literários escassos e pouco contundentes que permitam analisar a diferença de fatores preditivos para complicações pósoperatórias entre as citorreduções primárias e as citorreduções de intervalo. Assim como a comparação de quais seriam as complicações e as causas mais significativas para o atraso do início da quimioterapia adjuvante. 3. Objetivos 3.1. Objetivo Geral Identificar os fatores preditores de complicações pós-operatórias em citorreduções primárias e de intervalo em pacientes com câncer de ovário avançado Objetivos Específicos - Obter os dados individuais das pacientes com câncer de ovário avançado com base na análise de seus prontuários cadastrados pelo serviço de Ginecologia Oncológica do Hospital de Câncer de Barretos (HCB). - Determinar a prevalência de complicações pós-operatórias em pacientes com câncer de ovário avançado tratadas por citorredução primária ou de intervalo. - Relacionar dados pré-operatórios, transoperatórios e pós-operatórios com as complicações decorrentes da citorredução até 30 dias após a cirurgia. - Identificar os fatores de risco para o atraso no início das sessões de quimioterapia das pacientes com câncer de ovário avançado tratadas por citorredução.

5 4. Materiais e Métodos Este é um estudo de coorte retrospectiva baseado na análise amostral de, aproximadamente, 200 mulheres com câncer de ovário avançado tratadas por citorredução primária ou de intervalo no Departamento de Ginecologia Oncológica do Hospital de Câncer de Barretos (HCB), durante o período de julho de 2011 a julho de Foram incluídas todas as pacientes tratadas neste período com diagnóstico de câncer de ovário avançado, isto é, nos estádios III e IV, de acordo com o estadiamento da FIGO de 2014, e que não foram submetidas a tratamento cirúrgico ou quimioterápico prévio, tratando-se de uma amostra por conveniência. No presente estudo, estamos avaliando dados clínicos, laboratoriais, radiológicos pré-operatórios, bem como os dados transoperatórios e pós-operatórios relacionados a complicações da citorredução e ao atraso no início da quimioterapia. Foi considerado atraso para início da quimioterapia adjuvante quando se passaram mais de 42 dias de intervalo entre a cirurgia e o início das sessões quimioterápicas. Para a coleta de dados, levantamos todos os prontuários cadastrados como câncer de ovário pelo Departamento de Ginecologia Oncológica do HCB, junto ao Serviço de Arquivos Médicos (SAME) do HCB. Na ficha de coleta de dados, o instrumento de pesquisa em anexo, estão descritas todas as variáveis estudadas, as quais estão divididas em: dados sociodemográficos, dados clínicos pré-operatórios, dados laboratoriais pré-operatórios, dados radiológicos pré-operatórios, dados transoperatórios, escore de Aletti e dados pós-operatórios Dados clínicos pré-operatórios Foram coletados os seguintes dados clínicos: idade, índice de massa corporal (IMC = peso/altura 2 ), presença de comorbidades clínicas significantes, tabagismo, etilismo, performance status e classificação do ASA (American Society of Anesthesiologists), bem como a realização de paracentese de alívio no pré-operatório Dados laboratoriais pré-operatórios Foram coletados os dados laboratoriais descritos a seguir: dosagem de hemoglobina, valor de albumina sérica, contagem do número de plaquetas, função renal (ureia e creatinina), valor do CA 125 e contagem de leucócitos Dados radiológicos pré-operatórios Dentre os dados radiológicos, foram coletados no presente estudo: presença de ascite, de derrame pleural e de bolo omental, sinais de carcinomatose peritoneal, envolvimento de alças do intestino delgado ou colônicas, envolvimento gástrico, comprometimento da superfície diafragmática, tamanho da maior lesão ovariana, retração do mesentério e presença de linfonodomegalias Dados transoperatórios Os dados transoperatórios que foram coletados consistem em: tempo cirúrgico, perda sanguínea estimada, período do dia do início da cirurgia, transfusão sanguínea, uso de drogas vasoativas por complicações ocorridas no transoperatório e escore de

6 Aletti, o qual é usado para avaliar o risco cirúrgico com pontuação para cada órgão retirado (Tabela 1). Pontuações menores ou iguais a 3, de acordo com o escore de Aletti, determinam uma baixa complexidade, em relação ao risco cirúrgico. Sendo assim, pontuações no intervalo entre 4 e 7 denotam complexidade intermediária e pontuações maiores ou iguais a 8, alta complexidade [7]. Tabela 1. Escore de Aletti Parâmetro Pontuação HT + SOB 1 Omentectomia 1 Linfadenectomia Pélvica 1 Linfadenectomia Paraaórtica 1 Peritoniectomia Abdominal 1 Retossigmoidectomia c/ Anastomose 3 Colectomia 2 Peritoniectomia Diafragmática 2 Esplenectomia 2 Ressecção Hepática Enterectomia 2 1 Pontuação Final 4.5. Dados pós-operatórios Fonte: ALETTI et al, Foram coletados os seguintes dados pós-operatórios: tempo de internação em unidade de terapia intensiva (UTI), tempo total de internação hospitalar, uso de antibióticoterapia (exceto profilaxia perioperatória), uso de drogas vasoativas, intervalo até o início da quimioterapia, necessidade de reoperação, tipo histológico do tumor, necessidade de reinternação em até 30 dias e complicações em até 30 dias (Tabela 2). Tabela 2. Lista das complicações pós-operatórias consideradas neste estudo Morbidades Pós-operatórias Relevantes Febre Infecção do Trato Urinário Trombose Venosa Profunda Tromboembolismo Pulmonar Infecção de Ferida Operatória Abscesso Intracavitário Linfocele Sintomática / Ascite Quilosa Peritonite Abdominal Fístula Entérica Deiscência de Anastomose Fístula Urinária Hemorragia Abdominal Transfusão Sanguínea Pneumonia Derrame Pleural Empiema Choque Séptico Infarto Agudo do Miocárdio Acidente Vascular Cerebral Obstrução Intestinal Evisceração Óbito Outros

7 4.6. Análise Estatística Inicialmente, os dados serão descritos considerando a média, desvio padrão, valor mínimo, máximo e quartis para as variáveis quantitativas e tabelas de frequência para as variáveis qualitativas. A prevalência de complicações pós-operatórias será feita através da proporção de ocorrência de cada complicação com seu respectivo intervalo de confiança de 95%. A relação das características das pacientes com a ocorrência de complicação será realizada considerando duas abordagens. Na primeira, cada paciente será classificada em apresentou pelo menos uma complicação ou não apresentou complicação. Na segunda abordagem, trabalharemos com a ocorrência de cada complicação, classificando a paciente em sim ou não para a complicação em questão. Em ambas as abordagens, para verificar a relação com as características do paciente de forma simples será utilizado o Teste de Qui-Quadrado (ou Teste Exato de Fisher). Posteriormente, para verificar a relação conjunta das características, será utilizado a Regressão Logística Múltipla. Para isso, selecionaremos apenas as variáveis que obtiveram p-valor menos que 0,2 no teste simples. Para verificar a relação multivariada entre as complicações, será utilizado análise de Correspondência. Uma paciente será classificada como QT atraso quando as sessões quimioterápicas iniciarem após 42 dias da data da cirurgia. Assim, iremos relacionar as características das pacientes com o atraso através do teste Qui-Quadrado e Regressão Logística Múltipla como anteriormente. Em todo o estudo, será considerada a significância de 0,05 e o Software SPSS v21 será utilizado nas análises. 5. Resultados Parciais Durante o primeiro semestre de 2016, foram revisados 242 prontuários cadastrados como câncer de ovário pelo Departamento de Ginecologia Oncológica do HCB, junto ao SAME. Destes, 60 foram incluídos no estudo. Os demais casos foram excluídos por pelo menos um dos seguintes critérios: I. não serem tumores primários de ovário; II. não terem sido diagnosticados nos estadios III ou IV, de acordo com a FIGO; III. não terem como tratamento de eleição a citorredução primária ou de intervalo; IV. terem sido submetidos a tratamento cirúrgico ou quimioterápico prévio. De todos os casos incluídos neste estudo, 33 foram submetidos à citorredução primária e 27 à citorredução de intervalo. 6. Discussão Foram preenchidas as fichas de coleta de dados de todos os prontuários incluídos neste estudo durante este semestre. No momento, está sendo montado o banco de dados no Software SPSS v21, para, assim, dar início à análise estatística

8 conforme descrito no item 4.6 deste relatório. Para tal análise, contaremos com o suporte técnico e científico do Núcleo de Apoio ao Pesquisador (NAP) da Fundação Pio XII - Hospital de Câncer de Barretos (HCB). Todas as etapas deste estudo estão descritas detalhadamente no item 7, vide abaixo. Vale destacar que estamos em dia com o cronograma estabelecido previamente, no início do projeto. 7. Cronograma O estudo iniciou em janeiro de 2016 mediante aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Fundação Pio XII - Hospital de Câncer de Barretos (HCB) e terá duração de 1 ano, conforme detalhado na Tabela 3: Tabela 3. Cronograma das etapas do projeto

9 8. Bibliografia 1. Panici PB, et al. Predictors of postoperative morbidity after cytoreduction for advanced ovarian cancer: analysis and management of complications in upper abdominal surgery. Gynecologic Oncology Mar; 137: Pölcher M, Zivanovic O, Chi DS. Cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer. Women's Health. 2014; 10(2): Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Estimativa 2014: Incidência de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA; Doufekas K, Olaitan A. Clinical epidemiology of epithelial ovarian cancer in the UK. International Journal of Women's Health. 2014; 6: Rafii A, et al. Multi-center evaluation of post-operative morbidity and mortality after optimal cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer. PLoS ONE. 2012; 7: Glaser G, et al. The use of CT findings to predict extent of tumor at primary surgery for ovarian cancer. Gynecologic Oncology Aug; 130(2): Aletti GD, Santillan A, Eisenhauer E, Hu J, Aletti G, Podratz KC, et al. A new frontier for quality of care in gynecologic oncology surgery: multi-institucional assessment of short-terms outcomes for ovarian cancer using a risk-adjusted model. Gynecologic Oncology Oct; 107 (1):