POMPÉIA FREIRE DA SILVA

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1 MINISTÉRIO DA SAÚDE INSTITUTO NACIONAL DE CANCER COORDENAÇÃO DE EDUCAÇÃO RESIDENCIA MÉDICA EM CIRURGIA DE CABEÇA E PESCOÇO COM ÊNFASE A CIRURGIA DE GRANDE PORTE POMPÉIA FREIRE DA SILVA Título: Seguimento de pacientes com segundo tumor primário de pulmão e neoplasia maligna de laringe diagnosticados entre abril 2000 até abril 2008 Rio de Janeiro 2015

2 POMPÉIA FREIRE DA SILVA Título: Seguimento de pacientes com segundo tumor primário de pulmão e neoplasia maligna de laringe diagnosticados entre abril 2000 até abril 2008 Orientadores: Dr Fernando Luiz Dias Dr Mauro Zamboni Rio de Janeiro 2015

3 POMPÉIA FREIRE DA SILVA Título: Seguimento de pacientes com segundo tumor primário de pulmão e neoplasia maligna de laringe diagnosticados entre abril 2000 até abril 2008 Avaliado e aprovado por: Ullyanov Mendonça Toscano Data: / / Rio de Janeiro 2015

4 RESUMO Introdução: O desenvolvimento de um segundo tumor primário de pulmão (STPP) em pacientes com neoplasia maligna de laringe parece estar relacionada com o campo de cancerização, onde efeitos sinérgicos de múltiplos agentes carcinogênicos atuam no crescimento de um grupo celular. STPP apresenta geralmente prognóstico reservado em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, sendo uma causa importante de morbimortalidade. Objetivo: Seguimento dos pacientes com STPP com carcinoma escamocelular (CEC) de laringe. Método: Foram estudados retrospectivamente 45 pacientes com CEC de laringe, diagnosticados entre abril de 2000 até abril de 2008 em uma instituição terciária e que evoluíram com um STPP, sendo utilizados critérios radiológicos para excluir doença metastática. Resultados: A maioria (n=35) eram homens, a idade variou de 44-88anos sendo a idade média 72.2 anos. Eram tabagistas 93.3% (n=42) e etilistas 75,5% (n=34). Dez pacientes apresentaram STPP sincrônico e 35 metacrônicos, sendo cinco diagnosticados após 5anos de seguimento. O tipo histológico mais comum do STPP foi CEC (n=30), seguido de carcinoma não oat-cell (n=7), adenocarcinoma (n=5), carcinoma indiferenciado de pequenas células (n=3). Apenas 26,7 % não foram elegíveis para tratamento oncológico STPP. Após o diagnóstico STPP, 51,1% foram a óbito em intervalo igual ou inferior a 6 meses e apenas 11,1% (n=5) apresentaram sobrevida superior a 2 anos, permanecendo vivo apenas um caso. Não houve diferença significativa na sobrevida em relação ao histopatológico. Conclusão: Após o diagnóstico STPP cerca de metade dos casos evoluíram com óbito no primeiro ano da doença, mesmo tendo sido realizado algum tipo de tratamento oncológico em 73,3%. Não houve diferença significativa na sobrevida em relação ao histopatológico, uma vez que apenas 11.1% apresentaram sobrevida superior a 2anos. Palavras-chave: câncer de laringe, segundo tumor primário de pulmão

5 SUMÁRIO 1.0 INTRODUÇÃO MATERIAL E MÉTODOS Delineamento Definição dos casos Critérios de inclusão Critérios de exclusão Análise estatística RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS INTRODUÇÃO Os carcinomas epidermoides de cabeça e pescoço representam aproximadamente 3% de todas as neoplasias malignas e acometem diversas regiões anatômicas das vias aerodigestivas superiores (VADS) 1. O tratamento desses pacientes depende de diversos

6 fatores, entre os quais a experiência do serviço, a localização e o estádio clínico do tumor, as condições clínicas e a aceitação do paciente 2-4. Nos primeiros três anos após o tratamento, observa-se uma elevada incidência de recidivas, principalmente locais e regionais. Elas são as principais causas de falha no tratamento de pacientes com carcinoma epidermóide de VADS. Depois do terceiro ano, o aparecimento de um segundo tumor primário torna-se uma causa importante de morbimortalidade1. 3 O desenvolvimento de múltiplos tumores malignos em um mesmo paciente é comum após tratamento bem sucedido da neoplasia primária. Isto se deve aos avanços no diagnóstico precoce e aos bons resultados terapêuticos que aumentam a sobrevida desses pacientes, proporcionando, dessa forma, maior chance de surgimento de múltiplos tumores primários, em diferentes órgãos, em um mesmo individuo. 5 O primeiro a documentar a ocorrência de várias neoplasias simultâneas em um mesmo paciente foi Billroth 6. Em 1932 Warren e Gates realizam uma grande revisão de várias séries de casos de neoplasias primárias múltiplas e apresentam também autópsias, onde identificaram 40 casos (3,7%) de tumores múltiplos 6. Nesse estudo os autores propuseram e utilizaram os seguintes critérios para a identificação de neoplasias primárias múltiplas: a confirmação diagnóstica de malignidade para os tumores, a distinção entre eles e a exclusão da possibilidade de um tumor ser metástase do outro. Slaughter et al. em 1953 propõem a teoria da mucosa condenada para explicar a elevada incidência de STP em carcinomas induzidos por fatores ambientais 7. Introduzem o conceito de campo de cancerização devido à ocorrência de carcinomas epidermoides multicêntricos de cavidade oral 7. O objetivo deste estudo é realizar uma análise prognóstica dos pacientes com carcinoma escamocelular (CEC) de laringe, que evoluíram com segundo tumor primário de pulmão (STPP). A literatura relata a incidência de segundo tumores primários pulmonares em pacientes com câncer de laringe como variando de 1,4% a 39% Em relação à idade como um dos fatores de risco para o desenvolvimento de segundo tumores primários em pulmão relataram-se um risco 4-5, 5 vezes maior na população acima de 40 anos e estádio precoce; e incidência de até 66% de metástases pulmonares em pacientes com carcinoma em cabeça e pescoço 11. O desenvolvimento de um STPP em pacientes com neoplasia maligna de laringe parece estar relacionada com o campo de cancerização, onde efeitos sinérgicos de múltiplos

7 agentes carcinogênicos atuam no crescimento de um grupo celular. STPP apresenta geralmente prognóstico reservado em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, sendo uma causa importante de morbimortalidade. 2.0 MATERIAL E MÉTODOS 2.1 Delineamento

8 Estudo observacional e retrospectivo, onde foram estudados com base na estatística descritiva uma série 45 pacientes com carcinoma escamocelular de laringe, diagnosticados entre abril de 2000 até abril de 2008 no Instituto Nacional de Cancer (INCA), que evoluíram com um segundo tumor primário de pulmão. 2.2 Definição de casos Prontuários de pacientes do INCA, município do Rio de Janeiro, Estado do Rio de Janeiro, com carcinoma de laringe que tiveram diagnóstico comprovado de segundo tumor primário de pulmão. 2.3 Critérios de Inclusão Todos os pacientes foram submetidos a um protocolo de avaliação que inclui anamnese com ênfase nos dados de fatores de risco, exame físico, radiografia e tomografia de tórax. Os procedimentos invasivos para obtenção de confirmação diagnóstica foram indicados de acordo com a imagem: punção aspiração por agulha fina, broncoscopia, mediastinoscopia, toracoscopia, toracotomia, mediastinotomia. Os laudos de cito e histopatológico foram concluídos com base nos critérios universais para o diagnóstico de câncer. Os critérios utilizados para diferenciar doença primária e metastática do pulmão foram: a)presença de lesão endobrônquica e linfoadenomegalia peribrônquica; b)crescimento lento; c)tipos histológicos diferentes. Os critérios radiológicos que sugeriam doença metastática foram: a) Lesões periféricas múltiplas; b) Crescimento tumoral rápido e c) Concordância com quadro clínico. 2.4 Critérios de exclusão A não confirmação do diagnóstico de segundo tumor primário de pulmão e/ou a comprovação de doença metastática.

9 2.5 Análise estatística Os dados de todos os casos foram inseridos em uma planilha eletrônica do software Microsoft Excel após a coleta para análise e cálculos de correlação. A probabilidade de sobrevida foi calculada pelo método de Kaplan-Meier e a comparação entre as curvas foi realizada pelo teste de log-rank. Para o cálculo de sobrevida após o diagnóstico do primário de laringe (PRIM), foi considerado o tempo, em meses, decorrido entre o data do diagnóstico do primário até o desfecho do caso. Para a sobrevida após o diagnóstico do STPP (SEC), foi considerado o tempo, em meses, decorrido entre a data do STPP e a data da última informação objetiva. Em todos os testes estatísticos foram considerados significantes os valores de p menores ou iguais a 0, RESULTADOS

10 Foram incluídos no estudo 45 pacientes, com carcinoma escamocelular de laringe, diagnosticados entre abril de 2000 até abril de 2008 no Instituto Nacional de Cancer (INCA), que evoluíram com um segundo tumor primário de pulmão. A maioria deles (n=35) era do sexo masculino. A idade variou de 44 a 88 anos, sendo a idade média 72.2 anos. E os principais fatores de risco foram o tabagismo e o etilismo, eram tabagistas 93.3% (n=42) e etilistas 75,5% (n=34), figura 1. Não há uniformidade nos prontuários para compararmos a incidência dos pacientes com STPP que continuaram expostos ao fumo e/ou álcool mesmo após o diagnóstico de CEC de laringe versus os que deixaram de fumar e beber após o diagnóstico do câncer de laringe. Figura 1 Neste grupo em estudo, o surgimento do STPP foi mais comum em pacientes com estadiamento III do câncer de laringe em 44,4% (n=20), seguido estádio IV em 26,7% (n=12), I em 17,8% (n=8) e II em 11,1% (n=5). O intervalo entre o diagnóstico do primário de laringe e do STPP variou de menos de um mês a 69 meses e no segundo ano de seguimento observamos maior número de casos diagnosticados (n=12). Dez pacientes apresentaram STPP sincrônico e 35 metacrônicos, sendo apenas cinco diagnosticados após 5anos de seguimento.

11 Em 34 casos (75%) foi possível o controle do tumor primário de laringe com tratamento radical, e a principal modalidade de tratamento foi a cirurgia em 26 casos. Em relação ao tratamento do STPP, a raditerapia foi o tratamento radical principal em 13 casos (28,8%), e apenas 3 casos foram submetidos a tratamento cirúrgico, sendo a maioria elegível para tratamento paliativo. Apenas 26,7 % não foram elegíveis para qualquer tipo tratamento oncológico radical ou paliativo para o STPP. Mesmo assim, o controle de doença do STPP ocorreu em apenas 2 casos, destes: um evoluiu com metástase cerebral e óbito após 15meses do tratamento do STPP; e apenas um permanece vivo, sem evidência de neoplasia com 86 meses de seguimento após o tratamento do STPP, o qual recebeu tratamento cirúrgico e quimioterapia para o STPP. O tipo histológico mais comum do STPP foi CEC (n=30), seguido de carcinoma não oat-cell (n=7), adenocarcinoma (n=5), carcinoma indiferenciado de pequenas células (n=3), figura 2. Figura 2 A sobrevida pós-segundo tumor primário para os pacientes submetidos a tratamento radical não foi significativamente maior, do que a observada no grupo submetido a tratamento paliativo. Após o diagnóstico STPP, 51,1% foram a óbito em intervalo igual ou inferior a 6 meses e apenas 11,1% (n=5) apresentaram sobrevida superior a 2 anos, sendo significante a redução da sobrevida após o diagnóstico do STPP. E não houve diferença significativa na sobrevida em relação ao histopatológico.

12 A curva de sobrevida dos pacientes em estudo após o diagnóstico do primário de laringe e a curva de sobrevida após o diagnóstico do STPP são ilustradas nos gráficos abaixo, gráfico 1 e 2. Gráfico 1 Gráfico 2

13 Observa-se uma sobrevida média de 38,9 meses após o diagnóstico do primário de laringe, com desvio padrão de 3,64. Já a sobrevida média após o diagnóstico do STPP foi de 11,17 meses, com desvio padrão de 2, DISCUSSÃO A incidência de segundo tumor primário (STP) nos pacientes tratados por tumores de via aérea digestiva superior (VADS) parece aumentar de forma relativamente constante com o passar do tempo. Vikram et al. 12 relatam uma taxa aproximada de 6% ao ano, com uma incidência de 14,03% na sua série de casos. Já Day e Blot 13 estimam que a taxa de desenvolvimento de STP seja de 3,7% ao ano. No nosso estudo o diagnóstico de STPP foi realizado em apenas 11,11% dos casos após o quinto ano de seguimento. Di Martino et al. 14 observam que, em 42% dos pacientes, o diagnóstico de STP ocorreu após o quinto ano de seguimento. Franco et al. 15, em estudo casocontrole, também evidenciam que o tempo de seguimento é importante fator relacionado ao desenvolvimento de STP. Sturgis e Miller 16, em artigo de revisão, concluem que o risco para o desenvolvimento de STP se mantém constante com o passar do tempo e esses tumores são a

14 principal causa de falha no tratamento dos carcinomas epidermoides de VADS em estádio inicial. Franchin et al. 17, estudando exclusivamente pacientes com tumores iniciais de laringe tratados com radioterapia exclusiva, também evidenciam que o desenvolvimento de STP foi a principal causa de morte nesse grupo. Liao LJ et AL 18, em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, a presença de um STP, como câncer de esôfago ou pulmão, foi associado a um pior prognóstico. Pacientes e os profissionais de saúde devem considerar fortemente e ter uma alta suspeita clínica da influência potencial de STP na sobrevida global. 18 No nosso estudo, ao comparar a curva de sobrevida após o diagnóstico do primário de laringe (PRIM) com a curva de sobrevida após o diagnóstico do STPP(SEC), percebemos redução significativa da sobrevida (p<0,001). Gráfico 3. Gráfico 3

15 Log-rank p<0, CONCLUSÃO O controle do tumor primário de laringe ocorreu em 75% dos casos, mas o surgimento do STPP parece ser forte preditor de mal prognóstico. Após o diagnóstico segundo tumor primário de pulmão cerca de metade dos casos evoluíram com óbito no primeiro ano da doença, mesmo tendo sido realizado algum tipo de tratamento oncológico em 73,3%. Também não houve diferença significativa na sobrevida em relação ao histopatológico, uma vez que apenas 11.1% apresentaram sobrevida superior a 2anos.

16 6.0 REFERÊNCIAS 1. Cancer Facts & Figures 2008 [online]. Atlanta: American Cancer Society; 2008 [cited 2008 Mar 7]. Available from: asp. 2. Mendenhall WM, Amdur RJ, Stringer SP, Villaret DB, Cassisi NJ. Radiation therapy for squamous cell carcinome of the tonsillar region: a preferred alternative to surgery? J Clin Oncol. 2000;18: Priante AVM, Carvalho AL, Kowalski LP. Segundo tumor primário em pacientes com câncer de vias aerodigestivas superiores. Braz J Otorhinolaryngol. 2010;76(2):251-6.

17 4. Gehanno P, Dependt J, Guedon C, Kebaili C, Koka V. Primary and salvage surgery for cancer of the tonsillar region: a retrospective study of 120 patients. Head Neck. 1993;15: Zamboni M et AL. Analysis of correlation and regression between tobacco and alcohol in 104 patients with second primary malign tumor of the lungs. Pulmão RJ volume 12 (4) Warren S; Gates O. Multiple primary malignant tumors: a survey of the literature and a statistical study. Am J Cancer. 1932;16: Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium. Cancer. 1953;6: Nicolai P, Redaelli de Zinis LO, Tomenzoli D, Barezzani MG, Bertoni F, Bignardi M, Antonelli AR. Prognostic determinants in supraglottic carcinoma: univariate and Cox regression analysis. Head Neck. 1997;19(4): Kowalski LP, Batista MB, Santos CR, Scopel A, Salvajolli JV, Torloni H. Prognostic factors in T3,N0-1 glottic and transglottic carcinoma. A multifactorial study of 221 cases treated by surgery or radiotherapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;122(1): Albright JT, Karpati R, Topham AK, Spiegel JR, Sataloff RT. Second malignant neoplasms in patients under 40 years of age with laryngeal cancer. Laryngoscope. 2001;111(4 Pt 1): Melo GM, Kowalski LP. Análise dos fatores de risco para complicações pulmonares em pacientes laringectomizados: estudo retrospectivo de 1985 a 1996 Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 38, nº 4, p , outubro/ novembro / dezembro Vikram B, Strong EW, Shah JP, Spiro R. Second malignant neoplasms in patients successfully treated with multimodality treatment for advanced head and neck cancer. Head Neck Surg. 1984;6:734-7.

18 13. Day GL, Blot WJ. Second primary tumors in patients with oral cancer. Cancer. 1992;70: Di Martino E, Sellhaus B, Hausmann R, Minkenberg R, Lohmann M, Esthofen MW. Survival in second primary malignancies of patients with head and neck cancer. J Laryngol Otol. 2002;116: Franco EL, Kowalski LP, Kanda JL. Risk factors for second cancers of the upper respiratory and digestive systems: a case-control study. J Clin Epidemiol. 1991;44: Sturgis EM, Miller RH. Second primary malignancies in the head and neck cancer patient. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1995;104: Franchin G, Minatel E, Gobitti C, Talamini R, Vaccher E, Sartor G, et al. Radiotherapy for patients with early-stage glottic carcinoma: univariate and multivariate analyses in a group of consecutive, unselected patients. Cancer. 2003;98: Liao LJ et AL. The Impact of Second Primary Malignancies on Head and Neck Cancer Survivors: A Nationwide Cohort Study. PLOS ONE April 2013 Volume 8 Issue 4 e62116