ABSTRACT. Key words: Oropharynx; Chemoradiotherapy; Radiotherapy.

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1 Artigo Original Tratamento do carcinoma epidermoide de orofaringe com quimioterapia e radioterapia Treatment of oropharingeal squamous cell cancer with chemotherapy and radiotherapy Resumo ABSTRACT Karin Nobue Miyamoto 1 Rafaella Falco Bruhn 2 Denise Santos Rosa 2 Fabio de Aquino Capelli 3 Jossi Ledo Kanda 4 Introdução: Os tumores malignos da orofaringe constituem uma parcela significativa dos tumores sólidos humanos¹ e quase a totalidade dos casos é representada por carcinomas epidermoides (CEC) 2. O Carcinoma Epidermoide de orofaringe (CECOF), que tem como principais fatores etiológicos o tabagismo, o etilismo e o papilomavírus humano (HPV) é mais frequente na sexta e sétima décadas de vida. Objetivo: Estabelecer o perfil dos pacientes portadores de CEC de orofaringe e determinar os resultados oncológicos do tratamento do carcinoma epidermoide de orofaringe (CECOF) com quimioterapia (QT) e radioterapia (RDT), principalmente em relação aos resultados e ao impacto do tratamento, resposta tumoral, sobrevida e complicações. Material e Métidos: Estudo retrospectivo com análise de prontuários. Foram estudados 59 pacientes deste Serviço com diagnóstico de CECOF, cujo tratamento proposto foi QT e RDT, no período de 2005 a A amostra contém 54 homens e 5 mulheres, com idade de 34 a 77 anos (média de 52 anos) e índice de massa corpórea (IMC) entre 15,4 e 31,2 (média de 19,68). A localização do tumor primário teve como distribuição: loja tonsilar (43,4%), base da língua (26,4%), pálato mole (13,2%), úvula (3,4%), parede posterior (3,4%) e mais de um subsítio (14,2%). A maioria apresentava doença avançada (64,4% estadio IV e 27,1% estadio III), com apenas 5 pacientes (8,5%) em estádio II Dezoito pacientes (30,5%) apresentavam algum tipo de comorbidade (hipertensão arterial sistêmica, diabetes, arteriopatia ou doença pulmonar obstrutiva crônica) e o índice de Karnofsky variou de 70 a 100% (70=29,2%; 80=28,6%, 90=39% e 100%-44,9%). Resultados: Dos 59 paciente analisados, 6 pacientes (10,15%) não iniciaram ou não completaram a RDT devido a complicações graves da QT e foram a óbito. A resposta ao tratamento dos 53 pacientes analisados foi parcial em 45,3% dos casos e completa em 54,7%. O índice de complicações menores (toxicidade grau I e II) foi 64,2% e 35,8% para complicações maiores (toxicidade grau III e IV), sendo que 24 (45,2%) pacientes necessitaram de alimentação enteral durante o tratamento. Ao final do período estudado, 23 pacientes estavam vivos sem doença (38,98%), 3 vivos com doença (5,08%), 21 mortos pelo câncer (45,76%) e cinco mortos assintomáticos (causa do óbito não relacionado ao câncer - 10,16%). Dos 53 pacientes avaliados, 24 pacientes apresentaram progressão da doença e sobrevivência acumulada de 49,2% e 27 evoluíram a óbito com sobrevivência acumulada de 33,8%. Assim, a mediana de sobrevivência foi 31 meses para progressão e óbito. Conclusões: O estudo mostrou uma casuística de pacientes que possivelmente reflete o perfil da doença tratada no Brasil com taxas de resposta tumoral, sobrevivência global, progressão da doença e complicações semelhantes aos dados da literatura, apresentando-se como alternativa de tratamento, principalmente em estadios avançados da doença. Introduction: The malignant tumors of the oropharynx are an important part of the human solid tumors, and almost all of them are represented by squamous cell cancers (CEC). The etiological factors of the oropharyngeal squamous cell cancer (CECOF) are mainly tobacco, alcohol and the human papilomavirus (HPV). The CECOF is also more frequent in the sixth and seventh decade of life. Objective: The aim of this study is establish the profile of patients with SCC of the oropharynx and to determine the oncological results of treatment of squamous cell carcinoma of the oropharynx (CECOF) with chemotherapy (CT) and radiotherapy (RDT), especially in relation to the results and impact of treatment, tumor response, survival and complications. Results: Six of fifth nine patients not started or did not complete radiotherapy due to severe complications from chemotherapy and died. The response to treatment of 53 patients analyzed was partial in 45.3% of cases and 54.7% complete. The rate of minor complications (toxicity grade I and II) was 64.2% and 35.8% for major complications (toxicity grade III and IV), with 24 (45.2%) patients required enteral feeding during treatment. At the end of the study period, 23 patients were alive without disease (38.98%), 3 are alive with disease (5.08%), 21 died with cancer (45.76%) and five dead asymptomatic (cause of death not related to cancer %). Of the 53 patients, 24 patients had disease progression and cumulative survival of 49.2% and 27 progressed to death with cumulative survival of 33.8% (Figure 1). Thus, the median survival was 31 months for progression and death. Conclusion: The study showed that the patients possibly reflet the profile of the treated disease in Brazil with tumor response rates, overall survival, disease progression and complications similar to the literature, presenting itself as an alternative treatment mainly in more advanced stages. Key words: Oropharynx; Chemoradiotherapy; Radiotherapy. Descritores: Orofaringe; Quimiorradioterapia; Radioterapia. 1) Médica Residente. Residente de Cirurgia de Cabeça e Pescoço. 2) Médica Residente. 3) Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina do ABC. 4) Doutora em Ciências da Saúde pela UNIFESP; Professora Regente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da FMABC. Instituição: Faculdade de Medicina do ABC. São Paulo / SP Brasil. Correspondência: Karin Nobue Miyamoto - Rua Madre Cabrini, 314, Apto Vila Mariana - São Paulo / SP - Brasil - CEP: Telefone: (+55 11) karin.miyamoto@gmail.com Artigo recebido em 31/07/2013; aceito para publicação em 25/11/2013; publicado online em 31/03/2014. Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 1-5, janeiro / fevereiro / março

2 Introdução Os tumores malignos da orofaringe constituem uma parcela significativa dos tumores sólidos humanos¹. Em cabeça e pescoço, os tumores da boca correspondem a 30% das neoplasias malignas da região e quase a totalidade dos casos é representada por carcinomas epidermoides (CEC) 1,2. O Carcinoma Epidermoide (CEC) de orofaringe, que têm como principais fatores etiológicos o tabagismo e o etilismo, é mais frequente na sexta e sétima décadas de vida. A incidência estimada desta doença nos Estados Unidos é de 5000 a 9000 casos novos/ano. O arsenal terapêutico para esta doença inclui o tratamento cirúrgico, seguido ou não de radioterapia (RDT), a RDT isolada ou combinada com a quimioterapia (QT). O fato de existir uma resposta potencialmente melhor do CEC de orofaringe à RDT, em relação àquele localizado na cavidade oral, aliado aos grandes defeitos anatômicos e funcionais geralmente consequentes da cirurgia², muitas vezes leva o especialista a considerar indicação de modalidade terapêutica não cirúrgica para o tratamento desta doença. Na realidade brasileira, a maioria dos pacientes é diagnosticada em estádios avançados (III e IV) o que confere prognóstico sombrio para uma parcela significativa dos doentes³. No entanto, vários trabalhos mostraram que apenas o estadiamento TNM mostra-se insuficiente para determinar o prognóstico da doença em muitos casos 2,4. Assim, outras características clínicas, anatomopatológicas e moleculares têm mostrado associação com o prognóstico em diversos trabalhos. Assim, em um serviço em que é tratado um grande número de indivíduos portadores de tumores malignos de orofaringe, é importante determinar as características dos pacientes e dos tumores tratados a fim de se obter informações acerca de fatores prognósticos que possam direcionar a terapias mais individualizadas e efetivas. 3 O objetivo deste estudo e estabelecer o perfil dos pacientes portadores de CEC de orofaringe e determinar os resultados oncológicos do tratamento do carcinoma epidermoide de orofaringe (CECOF) com quimioterapia (QT) e radioterapia (RDT), principalmente em relação aos resultados e ao impacto ao tratamento, a resposta tumoral, sobrevida e complicações. Material e Métodos Após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da FMABC sob o número 071/2009. Foi realizada análise retrospectiva dos prontuários médicos de todos os pacientes consecutivos com carcinoma epidermoide de orofaringe no Hospital Padre Anchieta entre o período de 2005 e 2011 que tiveram como indicação de tratamento de primeira escolha e com intenção curativa a combinação de QT e RDT. Foram anotados os seguintes informações: 1. Dados demográficos: sexo e idade 2. Dados clínicos: localização do tumor primário, comorbidades, índice de massa corpórea e valor da hemoglobina no início do tratamento oncológico 3. Estadio anátomo-patológico: por grupos (I a IV) segundo a classificação da UICC/AJCC, 7ª edição, Status oncológico mais recente (vivo sem doença, vivo com doença, morto por outras causas e morto pelo câncer). 5. Tempo de sobrevida 6. Resposta e complicações ao tratamento de quimioterapia e radioterapia 7. Índice de Karnofsky Os valores obtidos pelo estudo de cada variável quantitativa foram organizados e descritos através da média e do desvio padrão. Para as qualitativas foram utilizadas frequências absolutas e relativas. O método de Kaplan-Meier foi utilizado nas análises de sobrevivência. O teste de Log-Rank foi empregado na comparação entre as curvas e o modelo de regressão de Cox no cálculo do hazard ratio (HR) com o respectivo intervalo de confiança 95% (IC95%) na análise multivariada. Em todas as análises foi utilizado o programa estatístico SPSS versão 17.0 (SPSS Inc; Ilinois, USA) e em todas as comparações adotou-se nível de significância estatística inferior a 5% (p 0.05). Resultados Foram estudados 59 pacientes deste Serviço com diagnóstico de CECOF, cujo tratamento proposto foi QT e RDT, no período de 2005 a A amostra contém 54 homens (91,5%) e 5 mulheres (8,5%) com idade de 34 a 77 anos (média de 52 anos) e índice de massa corpórea (IMC) entre 15,4 e 31,2 (média de 19,68). A localização do tumor primário teve como distribuição: loja tonsilar (43,4%), base da língua (26,4%), pálato mole (13,2%), úvula (3,4%), parede posterior (3,4%) e mais de um subsítio (14,2%). A descrição detalhada da casuística quanto aos sítios primários encontra-se na Tabela 1. A maioria apresentava doença avançada (64,4% estadio IV e 27,1% estadio III), com apenas 5 pacientes (8,5%) em estádio II. Como podemos melhor visualizar na Tabela 2. Dezoito pacientes (30,5%) apresentavam algum tipo de comorbidade (hipertensão arterial Tabela 1. Sítios dos tumores primários dos 59 pacientes tratados por CEC orofaringe com QT e RDT (HEPA 2005/2011). Sítio Frequência absoluta Frequência relativa Loja tonsilar 25 42,40% Base de Língua 15 25,40% Mais de um subsítio 8 14,20% Pálato mole 7 11,90% Úvula 2 3,40% Parede posterior 2 3,40% 2 Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 1-5, janeiro / fevereiro / março 2014

3 Tabela 2. Estadio anatomopatológico dos 59 casos de CEC de orofaringe (HEPA 2005/2011). II III IV Frequência absoluta Porcetagem dos casos 8,50% 27,1 64,4 sistêmica, diabetes, arteriopatia ou doença pulmonar obstrutiva crônica) e o índice de Karnofsky variou de 70 a 100% (70=29,2%; 80=28,6%,90= 39% e 100%-44,9%). Dos 59 paciente analisados, 6 pacientes (10,15%) não iniciaram ou não completaram a RDT devido a complicações graves da QT e foram a óbito. Quatro (6,7%) pacientes tiveram como cirurgia de resgate o esvaziamento cervical para persistência de doença linfonodal e 1 paciente (16,94%) foi submetido a ressecção de tumor recidivado no palato mole. A resposta ao tratamento dos 53 analisados foi parcial em 45,3% dos casos e completa em 54,7%. O índice de complicações menores (toxicidade grau I e II) foi 64,2% e 35,8% para complicações maiores (toxicidade grau III e IV), sendo que 24 (45,2%) pacientes necessitaram de alimentação nasoenteral durante o tratamento. Ao final desse período inicial de seguimento, 23 pacientes estavam vivos sem doença (38,98%), 3 vivos com doença (5,08%), 21 mortos pelo câncer (45,76%) e cinco mortos assintomáticos (causa do óbito não relacionado ao câncer 10,16%). Dos 53 pacientes avaliados, 24 pacientes apresentaram progressão da doença e sobrevivência acumulada de 49,2% e 27 evoluíram a óbito com sobrevivência acumulada de 33,8% (Figura 1). Assim, uma mediana de sobrevivência alcançada em 31 meses para progressão e óbito. Segundo o teste de LogRank, os dados estatísticos mostraram significância para resposta ao tratamento, índice de Karnosky (KPS) e estadio da doença em relação a sobrevida global do paciente. Pacientes que apresentaram resposta completa apresentaram uma sobrevida maior (59,9%) versus resposta parcial (7,4%) (Figura 2). Quanto ao KPS, maior a sobrevivência acumulada e quanto maior o estádio da doença diminui a porcentagem desse índice (Figura 3). O uso de sonda nasoenteral (SNE) apresentou uma tendência a ser significativo (p=0,065) mostrando que quem não precisou usar durante o tratamento apresentou uma sobrevida maior (49%). A localização do tumor primário não apresentou-se significativo quanto a sobrevida do paciente, assim como as complicações durante o tratamento com RDT e QT e valor inicial da hemoglobina (Anexo 1). Segundo o modelo de regressão de Cox no cálculo do hazard ratio (HR) com o respectivo intervalo de confiança 95% (IC95%) na análise multivariada, mostrou-se significativo novamente os dados sobre resposta parcial ao tratamento oncológico com RDT e QT (HR 4,05) e estádio da doença avançada (IV) (HR 2,51). Dados como KPS não foi significativo nessa análise estatística. Assim como uso de SNE e idade (Tabela 3). Figura 1. Curva de Kaplan-Meier demonstrando sobrevivência global de 33,8%. Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier demonstrando menor sobrevivência global nos pacientes com resposta parcial ou ausência de resposta quando comparado aos pacientes com resposta completa ao tratamento (7,4% vs. 59,9% p<0,0001, teste de Log-Rank). Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier demonstrando: (A) diminuição progressiva na sobrevivência global nos pacientes de acordo com a queda do KPS (p=0,009 teste de Log-Rank); (B) menor sobrevivência global acumulada nos pacientes com estádio IV (p=0,003 teste de Log-Rank). Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 1-5, janeiro / fevereiro / março

4 Anexo 1. Variáveis Eventos/Total Sobrevivência Mediana de p Acumulada (%) Sobrevivência (teste de LogRank) Resposta ao Tratamento - Parcial ou Ausente 20/24 7,40% 11 meses <0, Completa jul/29 59,90% - Complicações 0,854 -menor/ausente 17/34 25,60% 34 meses - maior out/19 44,00% 28 meses Uso de SNE 0,065 - não dez/29 49,00% 41 meses - sim 15/24 15,10% 31 meses Hemoglobina - > 11 21/44 33,70% 45 meses p=0, /ago 33,30% 34 meses KPS /jun 0,00% 11 meses 0, /jul 28,60% 24 meses - 90 jun/14 39,00% 45 meses out/26 44,90% 57 meses IMC 0,407 - > 20 dez/24 22,10% 45 meses /26 34,20% 24 meses Estadio 0,003 - II 01/mai 80,00% - - III abr/16 74,00% - - IV 22/32 8,80% 15 meses Outros: localização do tumor primário (p=0,553). Tabela 3. Análise multivariada de risco relacionado a óbito. Variáveis HR IC95% p* Resposta parcial ou ausência de resposta 4,05 1,41-11,58 0,009 Estádio IV 2,51 0,85-7,39 0,097 KPS 0,97 0,93-1,01 0,105 Idade 0,97 0,93-1,01 0,248 Uso de SNE 1,31 0,59-2,89 0,508 * regressão de Cox Discussão O Câncer de orofaringe é uma neoplasia incomum. Estima-se que em todo o mundo ocorram 123 mil casos novos por ano de cânceres de orofaringe e hipofaringe. A mortalidade estimada desde dois cânceres é de 79 mil casos por ano. Nos Estados Unidos, estas neoplasias representam 1% dos tumores sendo a incidência anual de 5000 a 9000 casos novos 5,6,7. O Brasil possui uma das mais altas incidências de câncer de boca e orofaringe do mundo. Dados publicados na literatura nacional apontam o câncer bucal como a sexta neoplasia maligna mais frequente nos homens e a oitava nas mulheres. Casuísticas brasileiras apontam para um predomínio dos estádios avançados (III e IV) sobre os estádios precoces nos pacientes tratados (I e II) 7,8,9. Aproximadamente 40 a 50% dos tumores da faringe localizam-se na orofaringe, sendo a tonsila e a loja tonsilar acometida em 40% das vezes, base de língua 30%, seguido pelo palato mole e parede posterior. Nossos dados estatísticos mostram estar de acordo com a literatura 10. Entre os diferentes aspectos epidemiológicos do câncer da boca e orofaringe, encontramos um predomínio do gênero masculino, que está de acordo com a literatura. Todavia, o aumento da incidência no gênero feminino, com um maior consumo de carcinógenos é um fato observado nas últimas décadas. Com predomínio na quinta e sexta décadas de vida. Dedivitis et al. 12 em 68 casos de câncer de boca e orofaringe tratados entre 1997 e 2000 observaram 69% dos pacientes em estádios III e IV. De forma semelhante, Perez et al. 3 reportaram em uma casuística mais extensa tratada entre 2000 e 2004, a presença de 67,7% de pacientes em estadio avançado. Na casuística aqui apresentada, observa-se a manutenção desta tendência em um serviço de referência para o tratamento de câncer. Dos 59 pacientes tratados, 91,5% pertenciam aos estádios clínicos III e IV. Tal característica aponta para a manutenção e talvez 4 Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 1-5, janeiro / fevereiro / março 2014

5 agravamento no diagnóstico tardio dessa doença no Brasil. Apesar de os programas de detecção precoce do câncer da boca e de orofaringe serem uma preocupação para os especialistas, o atraso no diagnóstico é uma constante nessas neoplasias. 9,10 Para o planejamento terapêutico, houve nítida indicação da associação terapêutica quimioradioterapica para os estádios avançados (III e IV). Percebe-se pela sintomatologia que o predomínio dos estádios avançados na orofaringe justificam a indicação das irradiações em maior número de forma isolada ou associada à quimioterapia. Quanto à análise da sobrevida no câncer da faringe, na orofaringe (68.0% de sobrevida a cinco anos) 10,11, resultados estes que se aproximam com os dados encontrados neste estudo (59.9%) Todavia, conclui-se que a sobrevida é função da precocidade do diagnóstico e da presteza na indicação terapêutica para o câncer da orofaringe. 12 Pacientes que apresentaram complicações menores (25,6%) como xerostomia e mucosite apresentaram sobrevida maior 34 meses. 5,6 Pacientes que apresentaram resposta completa apresentaram uma sobrevida maior (59,9%) versus resposta parcial (7,4%). Vale ressaltar que houve significância quanto ao KPS, maior a sobrevivência acumulada e menor quando há aumento do estádio da doença. Apresentou-se uma tendência a ser considerada quanto ao uso de sonda nasoenteral durante o tratamento (p=0,065) mostrando que quem não precisou usar durante o tratamento apresentou uma sobrevida maior (49%). Talvez isso se apresente significativo em um próximo trabalho com o aumento da amostra de pacientes. 13,14,15 Conclusão O estudo mostrou uma casuística de pacientes que possivelmente reflete o perfil da doença tratada no Brasil com taxas de resposta tumoral, sobrevivência global, progressão da doença e complicações semelhantes aos dados da literatura, apresentando-se como alternativa de tratamento, principalmente em estadios avançados da doença. Referências 1.Câncer de cabeça e pescoço: diagnóstico e tratamento / Orlando Parise, Luiz Paulo Kowalski, Carlos Lehn. I. ed. rev. São Paulo: Âmbito Editores, INCA. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer - INCA, Estimativas da incidência e mortalidade por câncer. Rio de Janeiro: INCA; 2004.pp Dedivitis RA. Etiologia do carcinoma epidermoide de hipofaringe.rev Bras Cancerol. 2000;46(2): Machtay M, Rosenthal DI, Hershock D, Jones H, Williamson S, Greenberg MJ, Weinstein GS, Aviles VM, Chalian AA, Weber RS. 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