Márcio L. A. Fagundes, Ivan G. Maia, Fernando E. S. Cruz Fº, Paulo A. G. Alves, Silvia H. Boghossian, José Carlos Ribeiro, Roberto Sá

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1 Artigo Original Cardiomiopatia Arritmogênica do Ventrículo Direito. Valor Preditivo da Dispersão do Intervalo QT para Avaliação de Risco Arritmogênico e de Morte Súbita Márcio L. A. Fagundes, Ivan G. Maia, Fernando E. S. Cruz Fº, Paulo A. G. Alves, Silvia H. Boghossian, José Carlos Ribeiro, Roberto Sá Rio de Janeiro, RJ Objetivo - Determinar na cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito o valor da medida da dispersão do intervalo QT na identificação da indução de taquicardia ventricular sustentada no estudo eletrofisiológico ou do risco de morte cardíaca súbita. Métodos - Avaliamos a dispersão do intervalo QT no ECG de 12 derivações de 26 pacientes com cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito. Avaliamos sua associação com taquicardia ventricular sustentada, e morte súbita cardíaca,e em 26 controles semelhantes em idade e sexo. Resultados -(média e DP). Dispersão do QT: pacientes = 53,8±14,1ms; controle = 35,0±10,6ms - p=0,001. Pacientes com indução de taquicardia ventricular: 52,5±13,8ms; sem indução de taquicardia ventricular: 57,5±12,8ms p=0,420. No seguimento, 41±11 meses, ocorreram 5 mortes cardíacas súbitas. O grau de dispersão do intervalo QT neste grupo foi de 62,0±17,8 e no grupo sem morte súbita de 51,9±12,8ms - p=0,852. Utilizando um corte 60ms para definir aumento no grau de dispersão do intervalo QT, o método foi capaz de identificar pacientes com risco de morte cardíaca súbita com uma sensibilidade de 60%; especificidade de 52%; valor preditivo positivo e negativo de 23% e 85%, respectivamente. Conclusão - Pacientes com cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito apresentam aumento significativo no grau de dispersão do intervalo QT quando comparados a uma população normal. No entanto o método não foi capaz de identificar pacientes com indução de taquicardia ventricular no estudo eletrofisiológico, apresentando também muito baixo valor preditivo para definir risco de morte cardíaca súbita na população estudada. Palavras-chave: morte súbita, displasia arritmogênica, dispersão do QT Hospital PróCardíaco Rio de Janeiro Correspondência: Márcio L. A. Fagundes - Hospital PróCardíaco - Rua Dona Mariana, Rio de Janeiro, RJ Recebido para publicação em 24/6/99 Aceito em 3/11/99 A cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito é uma doença familiar onde se observa progressiva substituição das fibras miocárdicas normais por tecido gorduroso 1,2. O importante desarranjo produzido na estrutura miocárdica, com tecido aparentemente sadio intercalado por tecido adiposo, determina o aparecimento das condições elétricas para a ocorrência de substratos arritmogênicos. As arritmias de caráter sustentado ou não sustentado observadas nessa doença têm caracteristicamente morfologia do tipo bloqueio de ramo esquerdo, pois o foco arritmogênico encontra-se em ventrículo direito 3. Com o progresso dos meios diagnósticos e melhor conhecimento do perfil clínico da cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, mais casos vêm sendo diagnosticados, mas ainda representa um importante achado em necropsias de pacientes com morte súbita com idade inferior a 50 anos, muitos inclusive sem um diagnóstico prévio. Essas observações têm variado de 5 a 20% na dependência de uma possível prevalência regional da doença 4,5. Existe acentuada variação da incidência de morte súbita na cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, embora esteja especialmente relacionada aos exercícios físicos, ocorre mesmo em pacientes assintomáticos ou com sintomas relacionados apenas com as taquiarritmias ventriculares. Episódios sincopais ou de recuperação de parada cardiorrespiratória são fatores reconhecidos de mau prognóstico. Variáveis obtidas por métodos invasivos ou não invasivos não têm sido muito úteis na definição da população com maior risco 6,7. Recentemente, um novo método não invasivo para estratificação de risco de morte súbita arritmogênica foi introduzido, com base na determinação do grau de dispersão da repolarização ventricular observado entre os diversos valores do intervalo QT de um eletrocardiograma 8 (DpQT). Os resultados estão sendo avaliados na cardiopatia isquêmica 9,10, não havendo, no entanto, não há estudos em cardiomiopa- Arq Bras Cardiol, volume 75 (nº 2), ,

2 Arq Bras Cardiol tia arritmogênica do ventrículo direito, o que se tornou objetivo da presente investigação. Métodos Tabela I - Dados individualizados dos pacientes Caso Sexo Idade Tipo de Caso Sexo idade Tipo de Ar.V Ar.V 1 M 24 TVNS/TVS 14 F 46 TVNS 2 M 23 TVNS 15 F 30 TVNS/TVS 3 M 22 TVNS/TVS 16 M 20 TVNS/TVS 4 M 22 TVNS 17 M 44 TVNS/TVS 5 M 62 TVNS/TVS 18 F 38 TVNS 6 M 36 TVNS/TVS 19 F 42 TVNS/TVS 7 M 43 TVNS/TVS 20 M 43 TVNS/TVS 8 M 38 TVNS/TVS 21 M 26 TVNS/TVS 9 M 52 TVNS/TVS 22 M 40 TVNS/TVS 10 M 18 TVNS/TVS 23 M 13 TVNS 11 M 20 TVNS 24 M 29 TVNS/TVS 12 M 43 TVNS/TVS 25 F 34 TVNS/TVS 13 F 31 TVNS 26 F 38 TVNS/TVS Tipo de Ar.V.- tipo de arritmia ventricular; M- masculino; F- feminino; TVNS/TVS- taquicardia ventricular não sustentada e sustentada. De 67 portadores de arritmias com alta probabilidade de origem no ventrículo direito (morfologia do tipo bloqueio de ramo esquerdo sem alterações septais ou de ventrículo esquerdo ao ecocardiograma) em seguimento clínico, selecionamos 26 pacientes que apresentavam as características: 1) presença de ritmo sinusal e de ondas T bem definíveis em pelo menos 10 das 12 derivações eletrocardiográficas, 2) presença de potenciais arritmogênicos no final dos complexos QRS do eletrocardiograma de alta resolução 11,12, 3) presença de alterações estruturais do ventrículo direito ao ecocardiograma que incluíam: dilatação global ou segmentar (trato de saída), micro-aneurismas ou saculações em trato de saída ou de entrada da cavidade, hiper-refringência de banda moderadora 13, 4) imagem em ressonância magnética apresentando afinamento de parede livre e/ou infiltração gordurosa 14. Apesar de mais três pacientes apresentarem cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, foram excluídos do estudo em função do item 1. Eram do sexo masculino 20 pacientes com média de idade de 34,0±10,9 anos. Todos encontravam-se em classe funcional I e II da NYHA e ao Holter de 24h taquiarritmias ventriculares não sustentadas, com número de extra-sístoles isoladas superior a 10 por hora (>240 nas 24h). Durante o seguimento clínico, 19 pacientes apresentaram pelo menos um surto de taquicardia ventricular sustentada. Todas essas arritmias não sustentadas ou sustentadas apresentavam a morfologia clássica do tipo bloqueio de ramo esquerdo. A tabela I apresenta os dados clínicos individualizados dos pacientes. Selecionou-se para análise da dispersão do intervalo QT o eletrocardiograma inicial que levou a suspeita diagnóstica, estando portanto todos os pacientes sem influências medicamentosas. Todos os traçados foram obtidos em eletrocardiógrafos convencionais, velocidade de inscrição de 25mm/s e calibração padrão. Através de um sistema de amplificação dos registros e definição dos pontos por compasso, determinaram-se os valores (ms) dos intervalos QT (do início da onda Q ou R ao final da T) nas diversas derivações do eletrocardiograma, na média dos valores de três complexos sucessivos. Em presença de um final de onda T indefinível, marcou-se, para cálculo do intervalo, o ponto de intersecção de uma tangente traçada sobre o ramo descendente da onda com a linha de base. Utilizou-se o mesmo processo para exclusão de ondas U aparentes. O grau de DpQT foi definido através da diferença entre o mais longo e o mais curto valor do intervalo, observado entre as diversas derivações analisadas 8. Os resultados foram comparados entre os pacientes e uma população controle normal, semelhante em idade e sexo. Drogas antiarrítmicas com meia-vida curta foram suspensas por período mínimo de cinco dias antes do exame. Pacientes em uso de amiodarona foram submetidos ao estudo na vigência da droga (tab. I). O protocolo do estudo eletrofisiológico incluía, além do mapeamento elétrico do endocárdio ventricular, a estimulação elétrica programada, com liberação de um, dois e três extra-estímulos em ponta e trato de saída de ventrículo direito, partindo-se da telediástole até atingir o período refratário absoluto da cavidade. Ciclos básicos de comando de 500 e 430ms e encurtamento progressivo dos extra-estímulos de 10ms 15. O ponto final do teste era o desencadeamento de taquicardia ventricular sustentada, definindo pacientes com e sem indução da mesma. Os dados observados com a DpQT foram comparados entre essas duas populações. No seguimento clínico os óbitos foram computados através de informações detalhadas dos familiares, considerando-se como morte cardíaca súbita aquela ocorrida dentro da primeira hora a partir do início dos sintomas ou de seu agravamento, com ou sem a presença de testemunhas 16. Comparou-se o grau de DpQT entre as populações com e sem o evento final súbito. Todos os resultados foram expressos pela média e 1DP. Diferenças entre os mesmos foram avaliadas usando-se teste de variância, considerando-se um valor de p=0,05 como significativo. A capacidade do método para definir pacientes com risco de morte cardíaca súbita foi avaliada através de variáveis operacionais prognósticas (sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo), usando a curva ROC para otimizar sua sensibilidade e especificidade. Foram também determinadas a prevalência do evento morte súbita na população, a acurácia do teste, razões de probabilidade e a probabilidade pós-teste do evento súbito terminal. Resultados A média da diferença dos intervalos QT mais longos e mais curtos foi de 53,8±14,1ms (40 a 80ms) para os pacientes 116

3 e de 35,0±10,6ms (20 a 60ms) para o grupo controle normal (p=0,001). A tabela II nos mostra esses resultados individualizados e a figura 1 a representação gráfica das diferenças médias no grau de dispersão entre pacientes e controle. Vinte (77%) pacientes foram submetidos a estudo eletrofisiológico com confirmação do diagnóstico em todos (presença de potenciais tardios anormais na diástole). Houve indução de taquicardia ventricular sustentada monomórfica por estimulação ventricular programada em um total de oito pacientes (40% - tabela II). A média no grau de DpQT para esse grupo foi de 52,5±13,8ms (40 a 80ms) e para o grupo sem indução, de 57,5±12,8ms (40 a 80ms), não sendo atingida significância estatística (p=0,420). Durante seguimento clínico médio de 41±29 meses (10 a 120 meses) foram registradas cinco mortes cardíacas súbitas (22%), três com nítidas relações com atividades físicas, todas testemunhadas. O tempo médio transcorrido entre o eletrocardiograma-índice e a morte súbita foi de 15,4±7,8 meses (10 a 28 meses). A média no grau de dispersão para este grupo foi de 62,0±17,8ms (40 a 80ms) e para o grupo sem o evento terminal de 51,9±12,8ms (40 a 80ms), não atingindo esse resultado significância estatística (p = 0,156). O tipo de medicação durante o seguimento clínico bem como os resultados individualizados mencionados são apresentados na tabela II. O melhor corte para otimização da sensibilidade e especificidade encontrava-se em >60ms. Nesse valor o método foi capaz de identificar pacientes propensos a desenvolver morte cardíaca súbita com os seguintes percentuais: sensibilidade de 60%, especificidade de 52%, valor preditivo positivo de 23% e valor preditivo negativo de 85%. A prevalência do evento foi de 19,2%. A acurácia do teste foi de 54%. Razões de possibilidade: positiva de 1,7, e negativa de 0,6. A probabilidade de ocorrência do evento final súbito no pós-teste foi de 23,0%. Discussão Trabalhos experimentais e clínicos têm demonstrado existir estreita associação entre o aumento no grau de dispersão temporal da repolarização ventricular e o desenvolvimento de taquiarritmias ventriculares, muitas vezes graves ou fatais. Já na década de 60, Han e Moe 17 assinalaram que a recuperação não uniforme da excitabilidade miocárdica representava importante fator para desencadeamento de taquiarritmias ventriculares, tornando os ventrículos mais vulneráveis para a fibrilação ventricular. Esses achados foram posteriormente confirmados por outros autores como Vassalo e col. 18, que analisaram a recuperação não uniforme da excitabilidade do ventrículo esquerdo, por Kuo e cols. 19, que avaliaram os mecanismos envolvidos na gênese de taquiarritmias ventriculares relacionadas com a dispersão da repolarização ventricular. Como assinalado por Hii e cols. 20, o grau de dispersão da repolarização ventricular determinado nas derivações precordiais representa um importante marcador para o desenvolvimento de torsades de pointes em pacientes usando drogas do grupo IA, sendo também fator relevante no infarto agudo do miocárdio. Na vigência do processo agudo coronariano, pacientes que Fig. 1 - Gráfico comparativo entre os grau de dispersão da repolarização ventricular observado nos pacientes e no grupo controle. Tabela II - Resultados e seguimento clínico individualizados Caso DpQT Ind. Seg.Cl AA Caso DpQT Ind. Seg.Cl. AA inicial TV Inicial TV 1 60 Não MCS St Não TC St 2 60 Não MCS Bb Não TC A 3 80 Não TC St Não MCS A 4 80 Não MCS St TC A 5 50 Não TC St TC A 6 40 Sim MCS Sm TC A 7 40 Sim TC Mx Sim TC St 8 60 Sim TC St Sim TC St 9 60 Não TC St TC A Não TC A TC A Não TC St Sim TC St Não TC St Sim TC A TC Bb Sim TC St DpQT- dispersão do intervalo QT em ms; Ind TV- indução de taquicardia ventricular sustentada por estimulação programada; Seg.Cl.- seguimento clínico; AAdroga antiarrítmica usada no levantamento dos dados; TC- em tratamento clínico; MCS- morte cardíaca súbita; A- amiodarona; Bb- beta-bloqueador; St- sotalol; Mx- mexiletine; Sm- sem medicação.2 117

4 Arq Bras Cardiol desenvolveram fibrilação ventricular nas primeiras 24h de evolução apresentavam significativo aumento no grau de DpQT, quando comparados a aqueles sem este tipo de taquiarritmia 21,22. A aplicabilidade clínica do método foi introduzida por Day e cols. 8, que demonstraram ser a diferença entre o mais longo e o mais curto intervalo QT determinado no eletrocardiograma de superfície um marcador de risco para o desenvolvimento de arritmias em pacientes com intervalo QT prolongado. Posteriormente Zabel e cols. 23, observaram existir excelente correlação entre as medidas das variáveis da dispersão obtidas pelo eletrocardiograma externo com aquelas medidas por potenciais monofásicos intraventriculares. Drogas como os betabloqueadores podem reduzir os valores da dispersão, como demonstrado em algumas condições específicas 24. Assim, todos os trabalhos são unânimes em indicar que o grau de dispersão temporal da repolarização representa importante marcador para o desenvolvimento da taquiarritmias ventriculares. Existem poucos estudos na literatura avaliando a DpQT como índice preditor de indução de taquicardia ventricular no estudo eletrofisiológico. Clay e cols. 25 correlacionaram a DpQT de pacientes com a indução de taquicardia ventricular monomórfica e polimórfica ou fibrilação ventricular no estudo eletrofisiológico, concluindo que o método não foi capaz de diferenciar o tipo de indução (monomórfica da polimórfica). Sutter e cols. 26, também, não observaram correlação entre a DpQT e a indução de taquicardia ventricular por estimulação ventricular programada. No nosso estudo não houve diferença entre o grau de dispersão da repolarização ventricular entre os pacientes com e sem indução. Assim, os dados atuais sugerem que, independente do tipo de doença envolvida, o método não parece ser útil como preditor de indução de taquiarritmias sustentadas por estimulação elétrica ventricular programada. A maioria dos trabalhos avaliando o grau de DpQT como marcador de risco para a morte súbita envolve pacientes com cardiopatia isquêmica. Os resultados desses trabalhos têm sido contraditórios, especialmente nos mais recentes. A DpQT parece ser capaz de diferenciar pacientes que desenvolveram fibrilação ventricular na vigência do infarto agudo do miocárdio 21,22. No estudo de Rotterdam 27, envolvendo pacientes masculinos e femininos com mais de 55 anos, com uma cerca de 30% de pacientes hipertensos e 13% pós infarto do miocárdio, a DpQTc mostrou ser importante índice preditor da mortalidade global, cardíaca e súbita. Em pacientes com função ventricular deprimida, Fu e cols. 28 observaram que a medida da dispersão da repolarização ventricular mostrou ser importante preditor de risco para morte cardíaca súbita. Em pacientes com cardioversor/desfibrilador implantado, Grimm e cols. 29, demonstraram que a DpQT não mostrou ser índice útil para prever futuros eventos arrítmicos. Perkiomaki e cols. 30 demonstraram que os índices de variabilidade da freqüência cardíaca mostraram-se superiores aos do intervalo QT na previsão de vulnerabilidade para fibrilação ventricular. Zabel e cols. 31, avaliando 280 pacientes pós-infarto do miocárdio, comparando pacientes com e sem eventos, demonstraram que o método não foi capaz de diferenciar as duas populações. Assim, excetuando o estudo de Rotterdan com significativa amostragem de pacientes, a maioria dos trabalhos analisando o valor preditivo da DpQT como marcador para eventos arrítmicos demonstrou ter o método baixa força de previsão. Não existem trabalhos publicados sobre a dispersão do QT na cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito. Em nosso material conseguimos demonstrar que pacientes com cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito apresentam significativo aumento no grau de DpQT, quando comparados a um grupo normal controle. Usando mapeamento do tórax com registros dos potenciais de superfície, Amboggi e cols. 32 conseguiram demonstrar a existência de área negativa anormal na superfície anterior do tórax de pacientes com cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, possivelmente relacionada ao retardo da ativação do ventrículo direito, constatando também a existência de alterações indicativas de recuperação não uniforme da repolarização ventricular. Esse achado seria o correspondente ao por nós observado no presente estudo. Em relação ao método como preditor de eventos arrítmicos, nossos achados não diferiram dos observados, na maioria dos estudos publicados, envolvendo populações distintas. Não foi capaz de diferenciar os pacientes com e sem o evento súbito terminal. Apresentou muito baixo valor preditivo (25%), semelhante ao observado com o uso isolado de outros métodos, como por exemplo, as extra-sístoles no Holter 33 ou o eletrocardiograma de alta resolução 34. Assim, pacientes com cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito apresentam aumento no grau de DpQT, quando comparados aos indivíduos normais, no entanto o significado desse achado carece de valor prognóstico. Existem inúmeras razões para justificar o baixo valor de previsão da DpQT para os eventos arrítmicos. Além das próprias limitações do método, em especial a definição correta do final da onda T, o uso de registros em velocidade de 25mm/s, na qual pequenas variações em sua determinação poderão introduzir erros de até 50ms 35, dentro de uma curta faixa de variação, as alterações localizadas das forças de ativação e recuperação através do miocárdio, provavelmente, não são susceptíveis de serem detectadas globalmente pelo eletrocardiograma de superfície, invalidando o método como preditor de eventos arrítmicos. É possível que, no futuro, com a introdução de técnicas mais sofisticadas, como por exemplo, a análise espectral da onda T para detecção de alternância ou o mapeamento do tórax com registro dos potenciais de superfície, os índices extraídos da repolarização ventricular poderão melhor contribuir como métodos de avaliação prognóstica. 118

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