Apresentado por Julia Bertoldi. American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism Niterói, 14 de fevereiro de 2011.

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1 Niterói, 14 de fevereiro de Universidade Federal Fluminense Apresentado por Julia Bertoldi Beneficial effects of a long-term oral L-arginine treatment added to a hypocaloric diet and exercise training program in obese, insulin-resistant type 2 diabetic patients American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism 2006

2 Beneficial effects of a long-term oral Universidade Federal Fluminense L-arginine treatment added to a hypocaloric diet and exercise training program in obese, insulin-resistant type 2 diabetic patients Lucotti P, Piatti PM, et al. 1 iabetology, Endocrinology and Metabolic isease Unit, 2 Core Laboratory, iabetology, Endocrinology and Metabolic isease Unit, 3 eparative Technics Laboratory, and 4 Rehabilitation and Functional Reeducation ivision, Fondazione Centro an Raffaele del Monte Tabor, Milan, Italy

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7 INTRUÇÃ

8 iabetes tipo 2 besidade Resistência à insulina Hipertrigliceridemia Baixo HL-colesterol sérico besidade visceral esregulação da liberação de adipocinas I N T R U Ç Ã 1. Klein, et al. Circulation, Ishii TM, et al. iabetes Care, Hambrecht R, et al. N Engl J Med, 2000.

9 1. Hambrecht R, et al. J Am Coll Cardiol, uplementação de L-arginina N Reverte a isfunção endotelial Resistência à insulina I N T R U Ç Ã Vasodilatação endotélio dependente

10 N índrome Metabólica Vasoconstrição Endotelina-1 I N T R U Ç Ã Inibição de N por L-NAME Hipoadiponectinemia RI Menor estimulação da insulina sobre liberação de adiponectina 1. Piatti PM, et al. J Clin Endocrinol Metab, Cardillo C, et al. Circulation, Wilkes JJ, et al. iabetes, Kristen JC, et al. Commun, Hattori, et al. Metabolism, 2005.

11 BJETIV Avaliar os efeitos de um tratamento oral a longo prazo de L-arginina, combinado à prescrição de uma dieta hipocalórica e de um programa de treinamento com exercícios de resistência aeróbica e de contra resistência, na distribuição de massa magra e gorda, nos níveis médios de glicemia diários, nos níveis de insulina e na sensibilidade a ela, função endotelial e liberação de adipocinas em pacientes obesos com diabetes tipo 2.

12 MÉT

13 Características dos pacientes M É T 33 pacientes de meia-idade (56,4 ± 1,4 anos) 28 mulheres e 8 homens besidade visceral - (IMC: 39,1 ± 0,5 kg / m 2 Circunferência da cintura: 116 ± 1,3 cm) em uso de hipoglicemiantes Estatina e fibrato interrompidos 1 semana antes Administrados com Inibidores da ECA e β-bloqueadores foram distribuídos igualmente Função renal normal

14 Características do tratamento de L-arginina ou placebo M É T Pacientes hospitalizados e randomizados 8,3 g de L-arginina / dia (Bioarginina, Farmaceutici AMR, Nápoles, Itália) ou placebo 16 no grupo L-arginina (12 M, 4 H) 17 no grupo Placebo (13 M, 4 H)

15 Características da dieta imilar dieta hipocalórica: 1000 kcal / dia M É T 55% de carboidratos 25 a 30% de lipídios 15 a 20% de proteína 15% no café da manhã 50% no almõço 35% no jantar upervisionadas por nutricionista

16 Características do treinamento físico essão de 45 min - 2x / dia, 5x / semana M É T 30 min de exercícios aeróbicos: 15 min de remo + 15 em bicicleta 9 exercícios de contra resistência por 15 minutos 70% da FC máx predita pela idade Todos concluíram o estudo; nenhum evento adverso. Todos deram consentimento informado para participar do estudo, aprovado pelo Comitê de Ética.

17 Protocolo do estudo Avaliados no início e depois dos 21 dias do estudo. M É T Após 30 min de repouso na posição supina Temperatura controlada a 25 ºC Massa Gorda (FM) e Massa Livre de Gordura (FFM) aferidas por Bioimpedância (TANINA) Cânula de plástico (Abbocath T) inserida na veia antecubital para coleta de sangue Teste de caminhada de 6 min, a 85% da FC máx

18 Protocolo do estudo Amostras para glicose, insulina, lipídios e adipocinas retiradas imediatamente antes do teste ergométrico M É T Amostras para endotelina-1, nitrito/nitrato (Nx), GMPc e ec- retiradas no início, final e recuperação do teste (0, 6 e 11 min) Um dia antes do início e ao final de cada semana, glicemia capilar aferida antes do café da manhã (8 AM), antes do almoço (12 PM), 3h depois do almoço (3 PM), antes do jantar (6 PM), 3h após o jantar (9 PM) e à meia-noite.

19 Análises bioquímicas Glicose, HL-colesterol, colesterol total e triglicerídeos métodos espectrofotométricos Ácidos graxos livres técnicas espectrofotométricas enzimáticas automatizadas Insulina ensaio imunoenzimático de micropartículas Nx catálise enzimática associada à reação de Griess Endotelina-1 e GMPc radioimunoensaio ec- ELIA Leptina e adiponectina ELIA e radioimunoensaio L-arginina - cromatografia líquida de alta performance M É T

20 Análises estatísticas Áreas sob a curva de cada parâmetro calculadas pela regra trapezoidal M É T ANVA two-way para medidas repetidas foi utilizada para analisar os efeitos do tempo de tratamento em diferentes variáveis e a interação entre as mudanças de diferentes variáveis e diferentes tratamentos Teste t-tudent não pareado para comparar as diferenças entre os grupos em cada perfil glicêmico de 24h

21 REULTA

22 L-arginina: 81,8 ± 12,3 a 131,8 ± 16,5 mmol / L [L-arginina]: X Placebo: 82,6 ± 7,5 a 79,4 ± 9,1 mmol / L R E U L T A L-arginina: peso perdido = 100% FM Placebo: peso perdido = 57% de FM + 43% de FFM

23 Índice HMA: ~ 2x maior no grupo L-arginina: (L-arginina: de 8,7 ± 1,6 a 3,4 ± 0,4 vs Placebo: de 7,7 ± 1,1 a 4,3 ± 0,3) R E U L T A Colesterol total diminuiu de forma semelhante: (L-arginina: de 196 ± 12 a 156 ± 8mg / dl vs Placebo: de 199 ± 8 a 173 ± 11 mg / dl) LL-colesterol diminuiu de forma semelhante: (L-arginina: de 121 ± 9 a 90 ± 8 mg / dl vs Placebo: de 113 ± 8 a 96 ± 8 mg / dl) HL-colesterol inalterado

24 R E U L T A ~ *

25 R E U L T A

26 R E U L T A

27 Teste de caminha de 6 minutos Metros percorridos: (L-arginina: (de 492 ± 25 a 533 ± 20 m Placebo: de 481 ± 24 a 543 ± 25 m) R E U L T A PA em ambos no final do teste 2x L-arginina > Placebo (- 22 ± 5 vs 11 ± 3 mmhg)

28 R E U L T A

29 ICUÃ

30 Período relativamente curto de mudanças no estilo de vida: melhora nos níveis de glicose, insulina, função endotelial I C U Ã uplementação oral a longo prazo de L-arginina melhora ainda mais o metabolismo da glicose e a sensibilidade à insulina ieta induz perda de FM = FFM Exercício físico associado preserva em parte a FFM uplementação de L-arginina preserva praticamente toda a FFM Perda de peso pequena: influência da atividade física na composição corporal

31 circunferência da cintura quase 2x maior no grupo L-arginina: redução da obesidade visceral Estudo em ratos gordos: terapia aumentou expressão de geneschave responsáveis pela oxidação de ácidos graxos e da glicose no tecido adiposo: tecido adiposo abdominal I C U Ã L-arginina melhorou mais rápido glicemia em jejum e normalizou glicemia pós-prandial, não totalmente alcançado com Placebo uplementação oral de L-arginina melhorou vasodilatação dependente do endotélio em pacientes com insuficiência cardíaca crônica com efeito aditivo em relação ao exercício sozinho 1. Fu WJ, et al. J Nutr, Hambrecht, et al. J Am Coll Cardiol, 2000.

32 Não foi aferida diretamente vasodilatação dependente do endotélio, Nx e GMPc no teste de caminhada: confirmação do efeito positivo sobre função endotelial I C U Ã endotelina-1 no basal e pós exercício no grupo L-arginina PA e PA: papel do endotélio na regulação da PA Correlação entre PA e áreas sob a curva de GMPc e endotelina-1 ose de 9g / dia de L-arginina: [L-arg] com mínimos efeitos colaterais em indivíduos saudáveis Altas doses: lesão aterosclerótica por oxidação lipídica, formação de peroxinitrito e desacoplamento da N 1. Evans RW, et al. J Nutr Biochem, Chen J, et al. Artetioscler Thromb Vasc Biol, 2003.

33 I C U Ã Regulação de enzimas antioxidantes: áreas sob a curva de ec- L-arginina: substrato suplementar N ec- Atividade antioxidante Influência da perda de peso na liberação de adipocinas: - 10kg, mas Grupo L-arginina teve aumento nos níveis de adiponetina 1. Fukai T, et al. J Clin Invest, Calvani M, et al. iabetes, 2004.

34 Taxa de leptina/adiponectina maior no grupo L-arginina: papel anti-aterogênico da terapia I C U Ã Estudo mostra que taxa de leptina/adiponectina é maracador mais específico da aterosclerose do que Teste de onda de pulso Glicemia relacionada com níveis de GMPc, endotelina-1, ec- e taxa de leptina/adiponectina: glicemia influenciada não só por insulina, mas também pelo endotelio e tecido adiposo 1. atoh N, et al. iabetes Care, 2004.

35 CNCLUÃ

36 Um período de mudanças relativamente curto no estilo de vida pode melhorar os níveis de glicose e insulina, além da função endotelial. C N C L U Ã Com um efeito aditivo, a terapia de L-arginina parece melhorar ainda mais vários fatores característicos da índrome Metabólica, tais como hiperglicemias de jejum e pós-prandial, hiperinsulinemia, hipertensão, obesidade visceral, disfunção endotelial e desequilíbrio na liberação de adipocinas.

37 Parque da Cidade - Niterói - RJ