A t n ide d pr p e r ssivos

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1 Antidepressivos 1

2 A DEPRESSÃO É UM DISTÚRBIO AFECTIVO (primariamente é um distúrbio do humor) 1.DEPRESSÂO UNIPOLAR - está frequentemente associada a ansiedade - nãohá episódios demania - nãohá evidência deuma causa genética 2.DEPRESSÃO BIPOLAR -ohumor e o comportamento oscilam entre a depressão e a mania -há forte evidência deuma associação hereditária 2

3 Depressão Tipos de depressão - endógena ou major; exógena, secundária ou reactiva; atípica ou neurótica. Igual tratamento destes tipos de depressão? Não. Têm etio e fisiopatogenias diferentes! Depressão major = depressão bioquímica 3

4 DEPRESSÃO REACTIVA Consecutiva a: -Doença física (enfarte domiócárdio, cancro) -Fármacos (antihipertensores, álcool, hormonas) -Outras afecções psiquiátricas (senilidade) - Circunstâncias adversas (privação oupobreza) Corresponde a mais de 60%de todas as depressões; Núcleo de sintomas: diminuição do humor, ansiedade, queixas corporais, tensão, sentimento de culpa; Cura espontaneamente ou responde a vários fármacosc 4

5 SINTOMAS DE DEPRESSÃO Sensação geral de angústia, apatia e desespero Preocupação com culpa, inadequação Inanição Perda de apetite Lentidão dos movimentos Indecisão, apatia INSÓNIAS 5

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8 DEPRESSÃO MAJOR OU ENDÓGENA É precipitada por um acontecimento não adequado ao grau de depressão; corresponde a 25% de todas as depressões Éautónoma (não responde a mudanças de estilo devida) Pode ocorrer em qualquer idade É determinada biologicamente (história familiar) Núcleo de sintomas: ritmos anormais de sono, de actividade motora, da líbido e do apetite Responde aos antidepressivos e terapêutica electroconvulsiva Tende a recorrer durante a vida 8

9 ANTIDEPRESSORES 1. Antidepressores tricíclicos (1ª geração): Imipramina e Amitriptilina 2. Antidepressores heterocíclicos( fármacos de 2ª e 3ª geração ) - 2ª Geração Amoxapina, Maprotilina, Trazodona, Bupropion - 3ª Geração Venlafaxina, Mirtazapina, Nefazodona, Pirlindol 3. Inibidores selectivos da recaptação da 5-HT (SSRIsou ISRSs) (3ª geração): Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Fluvoxamina, Citalopram, Escitalopram 4. Inibidores da Monoamina oxidase(mao) Não selectivos : - Hidrazidas: Fenelzina, Isocarboxazida(irreversíveis) -Não hidrazidas: Tranilcipromina(reversível) Selectivos: -MAO A: Moclobemida 9

10 ANTIDEPRESSORES 5. Adjuvantes - L-Triptofano, - L-5-Hidroxitriptofano -Estabilizadores do humor que não o Lítio (sem interesse terapêutico) Segunda ou terceira linha: -Lítio - Antipsicóticos - Anticonvulsivantes -Hormonas da tiróide 10

11 PATOGENIA DA DEPRESSÃO MAJOR A depressão deve estar associada com a redução da transmissão sináptica dependente das aminas funcionais (hipótese das aminas) Todavia, embora a acção dos antidepressivos e inibidores da MAO seja imediata, os efeitos clínicos requerem várias semanas para se manifestarem (adaptação dos receptores e/ou sistemas de sinalização?) Quase todos os antidepressivos interferem com o metabolismo e/ou a recaptação, ou são antagonistas dos receptores selectivos da 5-HT, catecolaminas ouambos. 11

12 Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:

13 Targets of Antidepressant Action on Noradrenergic and Serotonergic Neurons Mann J. N Engl J Med 2005;353:

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15 The Monoamine- Deficiency Hypothesis Extended Belmaker R, Agam G. N Engl J Med 2008;358:55-68

16 Monoamine-Related Gene Knockouts That Affect Depression-Related Behavior in Mice Belmaker R, Agam G. N Engl J Med 2008;358:55-68

17 Additional Biologic Theories of the Pathophysiology of Depression Belmaker R,Agam G. N Engl J Med 2008;358:55-68

18 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS, HETEROCÍCLICOS E OUTROS 1ª GERAÇÃO 2ª GERAÇÃO 3º GERAÇÃO E OUTROS Imipramina Clomipramina Trimipramina Desipramina Opipramol Amitriptilina Nortriptilina Protriptilina Butriptilina Doxepina Dibenzepina Amoxapina Maprotilina Trazodona Viloxazina Iprindol Bupropion Mianserina Mirtazapina Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram Zimelidina Norzimelidina Paroxetina Escitalopram Sertralina Venlafaxina Pirlindol Distribuição discutível pelas geraçõesc. 18

19 Depressão INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS ANTIDEPRESSIVOS Pânico (neurose de pânico) Neurose obsessiva compulsiva Ansiedade generalizada Dor crónica; dor neuropática Enurese Outras indicações (bulimia, défice de atenção (antidepressores estimulantes), fobia social) 19

20 FACTORES QUE INFLUENCIAM A FARMACOCINÉTICA Características genéticas Idade Função renal Sexo Raça Consumo de tabaco Álcool Interacções medicamentosas 20

21 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Absorção incompleta; elevada ligação às proteínas plasmáticas V D elevados Metabolismo de 1ª passagem significativo Vias metabólicas: transformação do núcleo tricíclico e alteração da cadeia alifática lateral Numerosos metabolitos biologicamente activos com papel relevante nos efeitos terapêuticos(ex: desiprimina e nortriptilina) etóxicos Grande variabilidade interindividual determinada geneticamente Especificidade dos perfis metabólicos paraamaior parte doscompostos As previsões farmacocinéticas entre os antidepressivos têm uma precisão limitada 21

22 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO DE 1ª PASSAGEM (exemplo) ANTIDEPRESSIVO QUANTIFICAÇÃO % Nortriptilina 30 a 50 Amitriptilina 30 a 69 Imipramina 23 a 71 Doxepina 55 a 87 22

23 COMPARAÇÃO DE AMINAS TERCIÁRIAS E SECUNDÁRIAS( compostos triciclícos ) FÁRMACO EFEITO NA 5-HT EFEITOS COLATERAIS SEDATIVOS ANTICOLINÉRGICOS AMINAS TERCIÁRIAS Amitriptilina Imipramina Doxepina AMINAS SECUNDÁRIAS Nortriptilina Desipramina Protriptilina Amoxapina ausência de efeito; + a ++++ efeito progressivamente maior. Aminas terciáriassedantes; aminas secundárias não sedativas, desinibidoras 23

24 REACÇÕES ADVERSAS DOS ANTIDEPRESSORES TRICÍCLICOS Maioria Sedação (sonolência, efeitos aditivos com outros fármacos sedativos) Cardiovasculares (hipotensão ortostática, defeitos de condução, arritmias) Efeitos antimuscarínicos (visão turva, obstipação, dificuldade urinária, confusão) Psiquiátricos (agravamento de psicose) Neurológicas (convulsões) Metabólico-endócrinosendócrinos (aumento de peso, distúrbios sexuais) Os antidepressores não causam dependência e, por isso, não provocam um síndromo de privação (apesar da sua administração por meses ou anos) 24

25 CONTRAINDICAÇÕES DOS ANTIDEPRESSORES TRICÍCLICOS Disúria Hipertrofia prostática Glaucoma do ângulo fechado Actividade teratogénica Perturbações da condução cardíaca Enfarte do miocárdio Acidente vascular cerebral Insuf. cardíaca, hepática e renal 25

26 INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS COM OS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS SÃO POTENCIADOS POR IMAO IMAO IMIPRAMÍNICOS= 15 d IMIPRAMÍNICOS MAO= 3-4 d REDUZEM OS EFEITOS BENZODIAZEPINAS BARBITÚRICOS ANTIDEPRESSIVOS NÃO IMAO NEUROLÉPTICOS (efeitos 2ºs) ANTICOLINÉRGICOS AMINAS VASOPRESSORAS ÁLCOOL E TABACO 26

27 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (1ª GERAÇÃO) E AGENTES DE 2ª E 3ª GERAÇÃO Diferem praticamente: no grau de sedação (antidepressores muito sedantes: amitriptilina e doxepina(1ª geração), trazodona e mirtazapina(2ª geração)) nos efeitos antimuscarínicos (geralmente maior com os antidepressivos de 1ª geração; 3ª geração: quase nãoosão) A venlafaxina (inibidor da recaptação neuronal de 5-HT e NA) e o pirlindol (inibidor da recaptação neuronal de 5-HT e NA e inibidor da MAO-A) A)não são significativamente sedantes(são IRNaS) os ISRSs (SSRI) não têm, em regra, efeitos sedativos, são seguros em hiperdosagem e necessitam apenas deuma toma diária 27

28 HIPERDOSAGEM DE ANTIDEPRESSIVOS Tricíclicos: Extremamente perigosos em doses elevadas Os doentes deprimidos tentam suicídio com frequência: limitar a prescrição em tempo Se o suicídio for uma possibilidade dever-se se-á encarregar um membro da família de guardar os comprimidos Manter os fármacos fora do alcance das crianças Fármacos de 2ª e 3ª geração Neurotoxicidade e convulsões difíceis de controlar Maprotilina neurotoxicidade e cardiotoxicidade 28

29 FARMACOCINÉTICA DOS INIBIDORES SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA Biodisponibilidade variável (de32-93%) A fluoxetina tem um metabolito, a norfluoxetina, de semi-vida longa (7-9 dias para alcançar a fase estacionária) que permitirá uma única toma por semana (?); este metabolito interfere no sistema adrenérgico A fluoxetina é um inibidor enzimático e origem de múltiplas interacções 29

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31 INIBIDORES DA MAO 1- INIBIDORES NÃO SELECTIVOS Derivados hidrazínicos Iproniazida Isocarboxazida Fenelzina Nialamida Derivados não hidrazínicos Pargilina Tranilcipromina 2. INIBIDORES SELECTIVOS MAO A Moclobemida 31

32 INIBIDORES DA MAO Revalorizados nas situações que respondem mal aos tricíclicos Inibem a desaminação das aminas endógenas: - aumentam os níveis cerebrais de NORADRENALINA, SEROTONINAE DOPAMINA; Duração de acção longa - após 1-3 semanas de tratamento a aminas voltam aos valores normais por autorregulação - produzem hipossensibilização dos receptores β, α 2 e 5-HT 2 Sãomais eficazes os inibidores inespecíficos 32

33 REACÇÕES ADVERSAS DOS IMAO Reacção tiramínica com queijos, vinho tinto, cerveja, licores, figos, fígado, salsichas, enchidos; Sistema autónomo: -Hipotensão ortostática (octopamina), visão turva, arrepios... Sistema nervoso central -Insónia (Fase REM ), episódios de hipomania; Outros -Aumento de peso, edemas, cefaleias, parestesias... 33

34 INTERACÇÕES DOS IMAO DESCONGESTIONANTES NASAIS Efedrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina SIMPATICOMIMÉTICOS INDIRECTOS TRICÍCLICOS REGRAS: introduzi-los simultaneamente em doses baixas ou começar primeiro com o tricíclico e depois o IMAO 34

35 INIBIDORES REVERSÍVEIS DA MAO-A A (RIMA) MOCLOBEMIDA Usos clínicos Depressão resistente ou atípica Pânico Fobia social Efeitos adversos Insónia Náusea Cefaleia Não são tóxicos em dose elevada Não apresentam ricos de interacção medicamentosa ou alimentar Melhor qualidade de vida NÃO ASSOCIAR COM INIBIDORES SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA 35

36 ESCOLHA DO ANTIDEPRESSIVO Todossão, deuma forma geral equivalentes Alguns doentes, por razões desconhecidas, melhoram mais com alguns dos compostos Os doentes mais afectados, que necessitam internamento, respondem melhor aos tricíclicos clássicos doque à monoterapia com ISRSs; Amelhor tolerabilidade dos ISRSs leva-os àpreferência dos doentes Nenhum dos antidepressivos mais recentes mostrou maior eficácia do que os tricíclicos (AMITRIPTILINA GOLD STANDART) 36

37 Algorithm for the Acute Treatment Phase of a Major Depressive Episode in Major Depressive Disorder Mann J. N Engl J Med 2005;353:

38 Selection of a First-Line Antidepressant Medication Mann J. N Engl J Med 2005;353:

39 ESQUEMA TERAPÊUTICO Iniciar com doses baixas (mas terapêuticas!); Aumentar até uma dose que produza alívio da depressão ou até um máximo tolerado Administrar logo pela manhã porque são estimulantes e podem causar insónia: Inibidores da MAO, bupropion, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, venlafaxina (C) Virtualmente todos os outros antidepressivos têm efeitos sedativos e são dados à noite. 39

40 DOENTES QUE NÃO RESPONDEM AOS ANTIDEPRESSIVOS 1/3ou mais não respondem ao tratamento; Mais de metade não mantêm uma remissão completa a qualquer tratamento; Na resistência ao tratamento considerar os 5 Ds: diagnóstico, droga, dose, duração do tratamento, e diferente tratamento; Estratégia geral: -iniciar comum ISRS(C); -depois tentar a associação comum fármaco de grupo diferente(outras estratégias são possíveis) -avisar o doente que a melhoria é lentaepode demorar 3 semanas ou mais a estabelecer-se. 40

41 NOS DOENTES SEM RESPOSTA ADEQUADA A UM AGENTE ISOLADO Associação de : ISRS(SSRI) ou IRNaS + ADT ISRS ou IRNaS + outro (mirtazapina C) Depressões atípicas (ansiedade acentuada + componente fóbico hipocondria hipocondria): - Inibidores da MAO -Lítio + antidepressivo Depressões resistentes + antiepilépticos (C) ou + lítio ou + antipsicóticos; electrochoque 41

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43 SÍNDROMA SEROTONINÉRGICA Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:

44 Findings in a Patient with Moderately Severe Serotonin Syndrome Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:

45 Drugs and Drug Interactions Associated with the Serotonin Syndrome Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:

46 ESTIMULANTES DO SNC Analépticos cardio-respiratórios (pentetrazole, niquetamina, bemegride) margem terapêutica estreita Almitrina utilidade marginal Anfetaminas e similares (Benflurex (Mediator* Mediator*)), xantinas Modafinil (para a narcolepsia) Sibutramina (Reductil* Reductil*) inibe a recaptação de 5- HT e estimula os receptores adrenérgicos beta-3 (efeito simpaticomimético) não aumenta o risco cardiovascular? (era usado para a obesidade). Deixou de ser comercializada. 46

47 Xantinas Cafeina - no café e no chá Teofilina - no chá Teobromina - no chocolate Estimulação cortical: cafeína > teofilina > teobromina Efeito diurético e relaxamento do mº liso: teofilina > cafeína > teobromina Dependência? 47

48 DOEÇA BIPOLAR MAIA 48

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50 Belmaker R. N Engl J Med 2004;351: Doença bipolar

51 DESORDEM BIPOLAR ou DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA Caracteriza-se por depressão associada a episódios cíclicos de mania; Representam 10-15% 15% de todas as depressões; O carbonato de lítio estabiliza o humor; mas a mania pode necessitar antipsicóticos também; a depressão controla-se com antidepressores. 51

52 SINTOMAS DE MANIA Exuberância excessiva Entusiasmo Auto-confiança Inapropriadas para as circunstâncias 52

53 Neurochemical and Imaging Findings in Bipolar Disorder Belmaker R. N Engl J Med 2004;351:

54 Trata/ da mania e dª bipolar Belmaker R. N Engl J Med 2004;351:

55 LÍTIO E OUTROS ESTABILIZADORES DO HUMOR (ou tratamento da doença bipolar) A acção principal é prevenir as mudanças de humor em indivíduos com doença bipolar da afectividade (maníaco-depressiva) Os acessos cíclicos de mania têm sintomas de esquizofrenia paranóide (grandiosidade, belicismo, ideias de perseguição e hiperactividade) A alteração biológica não foi definida, mas admite-se estar relacionada com uma preponderância das catecolaminas (os fármacos que reduzem a actividade da dopamina ou 5-HT aliviam a mania) A doença bipolar tem um forte componente familiar. 55

56 FARMACOCINÉTICA DO LÍTIO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO EXCREÇÃO CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA ÚTIL Virtualmente completa em 6-8 h; pico plasmático entre 30 min e 2 h; Na água total do organismo; entra para o compartimento intracelular. V D inicial: 0,5 L/kg; aumenta para 0,7-0,9 0,9 L/Kg Kg. Não há ligação proteica; Não sofre; Inteiramente pela urina; t1/2β = 20 h; 0,6 1,4 meq/l. 56

57 1. MECANISMO DE ACÇÃO DO LÍTIO 1. Desconhecido 2. Efeitos nos electrólitos e transporte iónico? 3. Efeitos nos neurotransmissores e sua libertação? 4. Efeitos nos 2 os mensageiros e enzimas intracelulares que medeiam a acção do neurotransmissor? 57

58 2. EFEITOS DO LÍTIO NOS ELECTRÓLITOS E TRANSPORTE IÓNICO 3. EFEITOS DO LÍTIO NOS NEUROTRANSMISSORES O Li+ com propriedades semelhantes às do Na+, pode substituir o Na+ na geração de potenciais de acção e na troca Na+ / Ca2+ através da membrana; Inibe a troca de Li+ - Na+; Em concentrações terapêuticas (cerca de 1 mmol/l) não afecta significativamente a troca Na+/Ca 2+ ou a ATPase Na+ / K+ O Li+ parece potenciar algumas acções da 5-HT; Reduz o turnover turnover da noradrenalina e da dopamina; Pode elevar a síntese de acetilcolina,por aumentar a recaptação da colina para as terminações nervosas. 58

59 4. EFEITOS DO LÍTIO SOBRE OS SEGUNDOS MENSAGEIROS O Li+ inibe a reciclagem dos substractos do inositol; Causa deplecção do 2º mensageiro, fosfatidilinositol-4-5-bifosfato, um precursor de IP3 e DAG; Reduz a libertação de trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3) e de diacilglicerol (DAG), deprimindo de modo selectivo estes circuitos hiperactivos; Altera a sinalização mediada pela PKC que medeia a expressão génica e a produção de proteínas implicadas nas alterações neuroplásticas subjacentes à estabilização do humor. 59

60 CARBONATO DE LÍTIO- Acções Farmacológicas Substância com maior eficácia e especificidade para o tratamento da mania e prevenção das recorrências das crises maníaco-depressivas (doença bipolar) e na profilaxia da depressão recorrente (doença unipolar) Não produz sedação nem lentidão das funções cerebrais; Rompe a conduta que se caracteriza por acontecimentos cíclicos ou periódicos (crise maníaco-depressiva) amortiza os parâmetros de amplitude e frequência de uma função periódica. É inadequado para uso em crianças 60

61 USO DO LÍTIO A decisão de dar Lítio como profiláctico requer o recurso ao especialista. Muitas vezes é necessário saber a litiémia. Como o início é lento associa-se se um fármaco antipsicóticonos nos doentes gravemente afectados e em fase maníaca; após controle da mania suspende-se se o antipsicótico O sucesso na desordem bipolar é 60 a 80%, mas menor nos doentes gravemente afectados; Se a mania é ligeira o Lítio isolado pode ser eficaz Em caso de fracasso (ou intolerância ao lítio) poder-se-á recorrer à Carbamazepinaou ao Valproato de sódio 61

62 REACÇÕES ADVERSAS DO CARBONATO DE LÍTIO NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS TIROIDEOS RENAIS DIGESTIVOS CARDÍACOS Tremor, coreoatetose,, hiperactividade motora, sintomas pseudo-parkinsónicos parkinsónicos, ataxia, nistagmo, disartria,, afasia; confusão mental Por vezes, aumento de volume e sintomas de hipotiroidismo (medir os níveis de TSH cada 6-12 meses) Polidipsia e poliúria (diabetes insípida nefrogénica); nefrite intersticial crónica e glomerulopatia mínima com sinal nefrótico; ; edema. Epigastralgias, vómitos, diarreia Sindroma de bradicardia-taquicardia ( nódulo sinusal doente ); anomalias da repolarização no ECG GRAVIDEZ E LACTAÇÃO Risco de dismorfogenese e aumento de anomalias cardíacas (D. de Ebstein). Atinge no leite 1/3 a 1/2 da concentração no soro letargia, cianose, redução dos reflexos de Moro e de sucção. 62

63 OUTROS FÁRMACOS COM EFEITOS ANTIMANÍACOS (prevenção) Valproato de sódio Carbamazepina Lamotrigina Fenitoína 63

64 Questões para estudo Como se pode tratar a ansiedade aguda generalizada? Como se pode tratar a ansiedade crónica generalizada? Os medicamentos da ansiedade generalizada são os mesmos das neuroses de pânico e obsessiva-compulsiva? Justifique. Refira as reacções adversas mais frequentes das benzodiazepinas. Quais são os mecanismos de acção dos fármacos ansiolíticos? Que ansiolíticos não benzodiazepínicos conhece? Os hipnóticos melhoram o hipnograma duma pessoa saudável, sem insónias? E de uma pessoa com insónias persistentes? Como alteram o hipnograma? Refira quatro reacções adversas dos hipnóticos de curta e longa duração de acção. Como pode evitar a tolerância e a dependência a um hipnótico? Os neurolépticos atípicos têm o mesmo mecanismo de acção dos neurolépticos típicos ou de primeira geração? As indicações clínicas dos neurolépticos de primeira geração são as mesmas dos de segunda geração? Quais são? Refira o mecanismo de acção para haver uma síndroma parkinsónica, acatísia, discinésia tardia, galactorreia, hipotensão arterial, sedação e taquicardia com os neurolépticos. Os neurolépticos de segunda geração apresentam novas reacções adversas em relação aos neurolépticos típicos? Quais? Cite os neurolépticos de primeira e segunda geração? 64

65 Questões para estudo Os antidepressores inibidores selectivos da recaptação de 5-HT (SSRI) são mais potentes que a amitriptilina? São mais seguros? Justifique. Qual é a importância da síndroma anticolinérgica nas diversas gerações de antidepressores? O efeito antidepressor é sinónimo de efeito excitante do SNC? Quais são as possíveis indicações clínicas dos antidepressores? O cheese effect surge com o moclobemide? Justifique. Cite antidepressores de cada geração. Refira adjuvantes dos antidepressores no tratamento da depressão. Como se trata uma depressão resistente à monoterapia com um antidepressor? Refira as reacções adversas mais comuns com os antidepressores de 3ª geração? Quais são as xantinas que conhece? Ordene as xantinas por ordem de potência quanto ao relaxamento do músculo liso e à capacidade de excitação cerebral. Os chamados analépticos cardio-respiratóriosrespiratórios são clinicamente úteis e seguros? Como se trata a doença bipolar? A doença bipolar previne-se com o uso de um antidepressor? E de um neuroléptico? Cite quatro das reacções adversas mais frequentes e graves com o carbonato de lítio? 65