Farmacologia do Sistema Nervoso Central

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1 Farmacologia do SNC

2 Farmacologia do Sistema Nervoso Central Prof. Me. Rondinelle Gomes Pereira Farmacêutico UFOP Mestrado Química Orgânica Produtos Naturais UFMG Doutorando Química Orgânica Produtos Naturais UFMG Perito Criminal I Professor UNIPAC - GV

3 Sumário Fisiologia do SNC Antidepressivos Hipnóticos e sedativos Antipsicóticos Analgésicos opióides Anestésicos Gerais Anestésicos Locais Anticonvulsivantes Antiparkinsonianos

4 Introdução Fármacos que agem no SNC influenciam no cotidiano das pessoas. Efeitos fisiológicos e psicológicos específicos. Anestésicos gerais. Analgésicos. Hipnóticos. Ansiolíticos. Antidepressivos. Esquizofrenia. Distúrbios neurodegenerativos. Etc...

5 Organização do SNC Sistema de informação - Neurônio

6 Organização do SNC Sistemas Neuronais Hierárquicos Percepção sensorial e controle motor Difusos Funções como sono, vigília, atenção, apetite, estados emocionais, etc.

7 Organização do SNC Sistemas Neuronais Hierárquicos Neurônios de projeção: Corpos celulares grandes Axônios longos Fibras mielinizadas Excitatórios Glutamato Aspartato

8 Organização do SNC Sistemas Neuronais Hierárquicos Neurônios de circuito local Menores Mais lentos que os de projeção Inibitórios GABA glicina

9 Organização do SNC Sistemas Neuronais Difusos Núcleos pequenos no tronco encefálico e mesencéfalo Axônios finos e desmielinizados Mais lentos Múltiplas ramificações Várias regiões podem ser inervadas por um mesmo neurônio

10 Organização do SNC Sistemas Neuronais OH OH NH 2 NH Difusos Noradrenalina (NA) HO OH HO OH CH 3 Adrenalina (AD) Dopamina (DA) H N NH 2 Serotonina (5-HT) Histamina (HA) HO H N NH 2 HO OH N H 2 N

11 Neurotransmissores Aminoácidos inibitórios Gaba e glicina Aminoácidos excitatórios Glutamato e aspartato NA, AD, 5-HT, DA e HA.

12 GABA Neurotransmissor inibitório de maior importância. 20 a 30% das sinapses Todos neurônios centrais são sensíveis ao GABA Receptores gabaérgicos

13 GABA

14 GABA

15 GABA

16 GABA

17 Neurotransmissão - aminas

18 Catecolaminas

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21 Dopamina Regulação de fenômenos comportamentais e motores Inicialmente vista como sem importância Mais da metade de todas catecolaminas Esquizofrenia (receptores D2 hiperativos) Controle motor adequado (parkinson degeneração DA na via nigrostriatal) Regula a liberação de prolactina (inibe a prolactina e aumenta emese)

22 Noradrenalina Locus ceruleos Formação reticular

23 Noradrenalina Receptores a α1, α2 α1: regiões sensoriais e motoras α2: regiões relacionadas com sensibilidade e motricidade visceral; córtex cerebral: sedação β β1, β2

24 Noradrenalina

25 Noradrenalina - Ações Locus ceruleus Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal Resposta ao estresse Ativação do centro vasomotor Ativação de receptores a2 (inibitórios) Atividade reguladora do humor regiões do córtex cerebral (locus ceruleus e hipocampo)

26 Serotonina

27 Serotonina - vias

28 Serotonina - receptores Família 5-HT1 (Inibição da atividade serotoninérgica) 5-HT1A Agonistas: Ansiolíticos (Buspirona) Família 5-HT2 (Excitatórios) Alguns Agonistas: Alucinógenos (LSD) Antagonistas 5-HT2A: Tratamento da enxaqueca (metisergina, sumatriptano, ergotamina) Família 5-HT3 (Excitatórios) Antagonistas 5-HT3: antieméticos (ondasetrona) Relação com prazer, saciedade, percepção.

29 Histamina Sintetizada a partir da histidina Receptores H1, H2 e H3 Receptores H1: vigília

30 Antidepressivos

31 Antidepressivos São drogas utilizadas como reguladores do humor. Humor: conjunto de disposições afetivas e instintivas que determinam a tonalidade da atividade psíquica, capaz de oscilar entre dois pólos compreendidos entre a euforia expansiva e a depressão dolorosa.

32 Depressão

33 Depressão Sintomas: Humor deprimido a maior parte do dia quase todos os dias. Interesse ou prazer acentuadamente diminuídos em relação às atividades. Ganho ou perda de peso. Diminuição ou perda do apetite. Insônia ou excesso de sono. Idéias de culpa e inutilidade. Auto-estima reduzida. Cansaço.

34 Depressão x tristeza normal Depressão Mais intensa Mais duradoura Não reage aos estímulos positivos Prejuízo funcional Piora com o tempo Sem fator causal necessariamente Lentificação psicomotora Tristeza normal Menos intensa Menos duradoura Reage a estímulos positivos Prejuízo funcional limitado Melhora com o tempo Tem fator causal Sem lentificação psicomotora

35 Avaliação inicial Depressão Primária Sem causa orgânica ou sem ligação direta com fator estressante Secundária ou Transtorno de ajustamento - Diretamente ligado a fator estressante - Doença física - Medicamentos Depressã o Unipolar Bipolar

36 Depressão alguns gatilhos Morte Divórcio Aprisionamento Lesões ou doença Casamento Perda de emprego Aposentadoria

37 Depressão doenças relacionadas Doença de Parkinson Problemas cardíacos Esclerose múltipla Diabetes Hipotireoidismo Hipopituitarismo

38 Depressão Hipóteses biológicas Hipótese monoaminérgica Depressões noradrenérgicas Utilização de fármacos adrenérgicos. Depressões serotoninérgicas Utilização de fármacos serotoninérgicos. Hipótese sobre alteração nos receptores Hipersensibilidade de receptores monoaminérgicos, que por feedback irão reduzir a síntese e a liberação de monoaminas.

39 Depressão

40 Tratamento da depressão Bloqueio da recaptação. Bloqueio da degradação enzimática.

41 Antidepressivos Tricíclicos Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) Inibidores da monoaminooxidade (IMAO) Novos antidepressivos Atípicos

42 Antidepressivos tricíclicos Mecanismo de ação: Inibição da recaptação de monoaminas (serotonina e noradrenalina dopamina deve ser evitada). Diminuem o número de receptores b pós sinápticos e a-2 pré-sinápticos (dessensibilização).

43 Antidepressivos tricíclicos - Aminas terciárias. classificação Potentes inibidores da recaptação de serotonina. Amitriptilina, clomipramina, doxepina e imipramina.

44 Antidepressivos tricíclicos - classificação Aminas secundárias. Potentes inibidores da recaptação de noradrenalina. Desipramina, nortriptilina e protriptilina.

45 Antidepressivos tricíclicos efeitos Mania ou hipomania. adversos. Amitriptlina e doxepina podem causar sonolência e aumento do apetite(antagonismo H1) Confusão mental. Ação anticolinérgica (boca seca, dilatação da pupila, retenção urinária, dificuldade de ereçãomais nas aminas terciárias que nas secundárias). Hipotensão ortostática.

46 Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS) Mecanismo: Inibição seletiva da recaptação da serotonina. Pouca incidência sobre receptores histaminérgicos, a-adrenérgicos e muscarínicos (menor incidência de efeitos colaterais). Pode ocorrer retardo da ejaculação e inibição do apetite

47 ISRS - exemplos Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram

48 Contra indicações e precauções Com IMAO Síndrome serotonérgica Confusão mental, excitação, sudorese, mioclonias, tremores, incoordenação motora e hipertermia Síndrome de descontinuação Tontura, náuseas, diarréia, vômitos, palpitações e sudorese Fluoxetina: menor índice da síndrome

49 Contra indicações e precauções Crianças Indicação somente da sertralina Gravidez e lactação Contra-indicado Terapia inicial Insônia, ansiedade Deve-se associar com benzodiazepínicos

50 Inibidores seletivos da recaptação de Noradrenalina e serotonina Inibição da recaptação da 5-HT e NA Dessensibilização significativa Não possui afinidade pelos receptores histaminérgicos, muscarínicos, alfaadrenérgicos e dopaminérgicos Venlafaxina

51 ANASE (agonistas) Mirtazapina Aumento NA e 5-HT Bloqueio alfa-2 Estimulação em receptores 5-HT1A Efeitos colaterais Sonolência por estímulo histaminérgico Sedação: administrar antes de deitar

52 Antidepressivos

53 Antidepressivos

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56 IMAO Inibição da MAO Atividade MAO: Desaminação da NA, DA e 5- HT A redução da MAO leva ao acúmulo das aminas

57 IMAO classificação Irreversíveis Não-seletivos: Iproniazida, Isocarboxazida, fenelzina, trancipromina MAO-A: Clorgilina MAO-B: Pargilina, L-Deprenil Reversíveis MAO-A: Moclobemida, brofaromina, toloxatone,cimoxatone, harmalina, amiflamina MAO-B: Almoxatone

58 IMAO - Interações Aminas e precursores (tiramina, triptamina, dopamina, L-dopa) Potencialização dos efeitos pressores Drogas simpatomiméticas (anfetaminas, efedrina, fenilefrina, ADT) Potencialização dos efeitos pressores e hiperpiréticos (não ocorre com IMAO-A) Cafeína, teofilina Hipercinesia, agitação, hipertermia

59 SNC IMAO Toxicidade e efeitos Insônia Irritabilidade Agitação adversos Conversão de depressão inibida em ansiosa agitada com risco de suicídio Conversão de depressão em hipomania ou mania SNA Boca seca Retenção urinária Constipação Impotência, ejaculação precoce

60 Lítio Em doses terapêuticas Altera o funcionamento dos sistemas noradrenérgico e serotonérgico Aumento da síntese de 5-HT Aumento da captação do triptofano

61 Lítio efeitos adversos 80% dos pacientes apresentam algum efeito adverso SNC cognição afetividade criatividade Depressão, letargia, fraqueza e tremor Sensação de perda Diminuição do limiar convulsivo

62 Lítio efeitos adversos TGI Vômito, diarréia, anorexia, cólicas ACV Arritmias Morte súbita Inibição do ADH: incapacidade de [ ] urina - Poliúria

63 Litio usos clínicos Mania Eficaz em 70 a 80% Melhora em 7 a 14 dias e remissão completa em 30 dias Transtorno de humor bipolar Junto com antidepressivos

64 Outras drogas estabilizadoras Carbamazepina do humor Mania, profilaxia do transtorno bipolar, agressividade e impulsividade Ácido valpróico Transtorno do humor bipolar Gabapentina Estabilizador do humor e ansiolítico Lamotrigina Transtorno do humor bipolar

65 Uso inadequado dos antidepressivos Estudo investigou diagnóstico e uso de antidepressivos (n =20013) na população americana. 9,5% haviam usado antidepressivo no último ano. 26,3% desses indivíduos não tinham qualquer diagnóstico que pudesse justificar o uso do antidepressivo. 61,0% por médicos de família, 22,7% por outros profissionais de saúde, 16,3% por psiquiatras Pagura et al, 2011

66 Outras aplicações de antidepressivos Enurese (imipramina, nortriptilina) Déficit de atenção Tiques Tabagismo Pânico (tricíclicos) TOC (ISRS)

67 Hipnóticos e sedativos Deprimem o SNC produzindo calma e sonolência.

68 Hipnóticos e sedativos Benzodiazepínicos. Barbitúricos. Álcoois alifáticos. Anestésicos gerais. Antihistamínicos.

69 Hipnóticos e sedativos - História Álcool. Brometos sec XIX Hidrato de cloral Barbital 1903 Fenobarbital Clordiazepóxido 1961.

70 Hipnóticos e sedativos Seqüência depressora (fármacos antigos): sedação, sono, inconsciência, anestesia cirúrgica, coma e depressão cardiorespiratória.

71 Benzodiazepínicos x barbitúricos

72 GABA

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74 Benzodiazepínicos Promovem ligação do GABA com seus receptores. Efeitos sedativos-hipnóticos Relaxantes da musculatura Ansiolíticos Anticonvulsivantes Diferenças quantitativas em sua farmacodinâmica e farmacocinética.

75 Benzodiazepinicos Uso diário: 50 milhões de pessoas 50% de toda a prescrição psicotrópicos Um em cada 10 adultos recebem prescrições de bzds a cada ano Maior a incidência em mulheres acima de 50a Usuários crônicos: 1,6% população adulta Tomaram bzd por mais de 1 ano: 7,4% na holanda, 15% nos eua e 17% na bélgica

76 Benzodiazepínicos

77 Benzodiazepínicos Modificam a atividade em todo neuroeixo Algumas estruturas preferencialmente afetadas. Sedação hipnose Amnésia Não produzem anestesia geral verdadeira.

78 Hipnose

79 Hipnose

80 Benzodiazepínicos - metabolismo

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82 Zolpidem Efeitos colaterais Amnésia anterógrada Descoordenação motora Diarréia Fadiga Tonturas Alucinações

83 Fármacos Antipsicóticos

84 Esquizofrenia Cerca de 1,5 % da população De modo súbito De forma incidiosa Convicções ilusórias Sensações anormais Perturbações no raciocínio Distúrbios do humor

85 Esquizofrenia - Caracteristicas Ira, raiva, descontrole. Crença de: Conspiração Traição Espionagem Perseguição Envenenamento Alvo de comentários maliciosos

86 Esquizofrenia Sintomas positivos Desenvolvimento de funções anormais Alucinações Delírios (crenças distorcidas ou falsas) Fala desorganizada Sintomas negativos Redução ou perda de funções normais Embotamento afetivo Isolamento social

87 Sintomas positivos Alucinações auditivas Vozes comentam o comportamento do paciente Também podem ocorrer alucinações tácteis, olfatórias e gustativas. Delírios Incapacidade de distinguir fantasia da realidade Fala desorganizada: Você já fez o almoço? Hoje está frio. Que horas vamos ao médico? Ainda não fui ao supermercado. Priapismo

88 Esquizofrenia Causas Genética Ambiente Drogas (abuso e tratamento farmacológico)

89 Psicose - etiopatogenia

90 Hipótese da dopamina A doença está relacionada com aumento da neurotransmissão dopaminérgica no cérebro Fármacos: Antipsicóticos ou neurolépticos

91 Antipsicóticos típicos Bloqueiam receptores D2 com alta afinidade em todas vias dopaminérgicas Podem interagir também com outros receptores Clopromazina Haloperidol Flufenazina Tioxantenos

92 Antipsicóticos típicos efeitos adversos Efeitos extrapiramidais: Bloqueio de receptores dopaminérgicos na via nigroestriatal. Neuroendócrino Bloqueio de receptores dopaminérgicos leva ao aumento da liberação de prolactina Amenorréia, galactorréia, ginecomastia e diminuição da libido

93 Antipsicóticos típicos efeitos adversos Hipotensão: Bloqueio de receptores alfa adrenérgicos. Sedação: Bloqueio de receptores histaminérgicos

94 Antipsicóticos atípicos Nova geração de medicamentos Antagonizam receptores D2 com menor afinidade Produzem efeitos extrapiramidais mais leves Risperidona Olanzapina Quetiapina Clozapina (agranulocitose)

95 Nome genérico Efeitos sedativos Efeitos extrapiramidais Clorpromazina Flufenazina Tiotixeno Haloperidol Tioridazida Clozapina Risperidona Quetiapina Olanzapina Efeitos hipotensores