Revista Baiana de Saúde Pública ARTIGO ORIGINAL LINFOMAS NÃO-HODGKIN EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES: UM ESTUDO DESCRITIVO NO ESTADO DA BAHIA, BRASIL
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1 ARTIGO ORIGINAL LINFOMAS NÃO-HODGKIN EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES: UM ESTUDO DESCRITIVO NO ESTADO DA BAHIA, BRASIL Bruno Mendonça Protásio a Patrícia Sena Vieira b Mirella Fiuza Losapio b José Henrique Barreto c Núbia Mendonça d Nilma Pimentel e Marco Antônio Vasconcelos Rêgo f Resumo O objetivo desta pesquisa foi investigar as características sócio-demográficas e clínico-patológicas dos linfomas não-hodgkin (LNH) em crianças e adolescentes no estado da Bahia. Do ponto de vista da metodologia, trata-se de estudo descritivo com dados secundários de 111 pacientes com LNH, procedentes de dois centros de referência. Critérios de inclusão: idade <20 anos, residência na Bahia e admissão no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2005, com diagnóstico anátomo-patológico de LNH. Obtiveram-se os seguintes resultados: dos 111 pacientes, 76 (68,5%) apresentaram idade entre cinco e 14 anos, com uma média de 8,6±4,3 anos. Linfomas de Burkitt (LB) predominaram (56,8%), seguidos pelos linfomas linfoblásticos e linfomas de grandes células, cada um com 23 casos (20,7%). Sítio primário do tumor predominante foi abdominal (57,7 %), seguido por cabeça e pescoço (19,8%), mediastino (16,2%) e outros (6,3%). Manifestações clínicas mais freqüentes nos pacientes com LB foram: dor abdominal (39,7%), aumento do volume abdominal (20,6%) e presença de massa no abdome (12,7%). Quase 41% dos pacientes com LB apresentavam a Acadêmico de medicina. Faculdade de Medicina da Bahia. Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA. b Acadêmicas de medicina, Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP), Salvador, BA. c Médico oncologista pediatra. Doutorando do Programa de Pós-Graduação em Medicina e Saúde, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA. d Médica oncologista pediatra. Diretora Médica da Sociedade de Oncologia da Bahia. Clínica ONCO, Salvador, BA. e Médica oncologista pediatra. Diretora Médica do Instituto de Onco-Hematologia Pediátrico da Bahia/Unidade Erick Loef, Salvador, BA. f Professor Adjunto Doutor do Departamento de Medicina Preventiva e Social, Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA. mrego@ufba.br. Endereço para correspondência: Rua Maranhão No. 206, Edf. Mainá, Apto. 102, Pituba, Salvador, BA. CEP: bruno_protasio@yahoo.com.br 243 Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:51
2 sintomas há mais de um mês. O valor médio da enzima lactato desidrogenase foi 1.896±4.277,6 U/L nos pacientes com LB. Os resultados apontam as características que predominaram em pacientes com LNH pediátricos. Deve-se sempre cogitar sobre a presença dessa afecção como diagnóstico diferencial quando tais características estiverem presentes. Palavras-chave: Linfoma não-hodgkin. Criança. Adolescente. Linfoma de Burkitt. NON-HODGKIN S LYMPHOMA IN CHILDREN AND ADOLESCENTS: A DESCRIPTIVE STUDY IN THE STATE OF BAHIA, BRAZIL Abstract To investigate socio-demographic and clinical-pathological characteristics of the non-hodgkin s lymphoma (NHL) in children and adolescents in the State of Bahia. It is a descriptive study with secondary data from 111 patients with NHL, coming from two reference health centers. Criteria for inclusion: age <20 years, resident in Bahia, and admission from January 2000 to December 2005, with anatomic-pathological diagnosis of NHL. Among the 111 patients, 76 (68.5%) were aged 5-14 years, with a mean of 8.6 ± 4.3 years. The Burkitt lymphoma (BL) prevailed (56.8%), followed by lymphoblastic lymphoma (LL) and large-cell lymphoma (LCL), each with 23 cases (20.7%). Abdominal region was the dominant site (57.7%), followed by head and neck (19.8%), mediastinum (16.2%) and other sites (6.3%). The most frequent clinical manifestations in patients with BL were: abdominal pain (39.7%), increase in the abdominal volume (20.6%) and presence of mass in the abdomen (12.7%). Approximately 41% of patients with BL had symptoms one month before diagnosis. Average level of serum lactate dehydrogenase enzyme in patients with BL was 1,896 ± 4,277.6 U/L. These results show the characteristics that prevailed in pediatric patients with NHL. So, this disease should be thought of as differential diagnosis when these characteristics are present. Key words: Non-Hodgkin s Lymphoma. Child. Adolescent. Burkitt Lymphoma. INTRODUÇÃO Os linfomas são o terceiro grupo mais comum de câncer em adolescentes nos Estados Unidos, 1 respondendo por 3% de todos os cânceres em crianças abaixo dos cinco anos de idade, e 9% dos casos em crianças dos 15 aos 19 anos. 2 Os linfomas não-hodgkin (LNH) representam aproximadamente 60% de todos os linfomas, enquanto a doença de Hodgkin responde pelo restante dos casos. 1 A incidência de LNH aumentou substancialmente nos últimos 40 anos, 3 e existem notáveis diferenças nas taxas de incidência e distribuição dos 244 Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:51
3 subtipos histológicos dos LNH. 1,3 A apresentação clínica dos LNH em crianças é variável e depende do subtipo histológico, da extensão (ou estádio) da doença e do sítio primário do tumor. 1 Estudos demonstram que, entre as crianças, os LNH são mais freqüentes em brancos do que em negros e ocorrem mais frequentemente em meninos do que em meninas. 1 Diferente dos LNH dos adultos, na infância a doença se mostra mais difusa, atingindo outros órgãos que não os linfonodos. 1 Além disso, apresenta-se com rápido crescimento 4,5 e pode ser classificada em três subtipos: pequenas células ou linfoma de Burkitt (LB), linfoblásticos (LL) e de grandes células (LGC). 1 O LB é tumor derivado de linfócitos B, enquanto os LL são geralmente derivados de linfócitos T. 1 Os LGC, entretanto, variam entre células B e células T. 1 No Brasil existem poucos estudos epidemiológicos sobre os LNH pediátricos e, desta forma, o objetivo deste estudo foi investigar as características sociodemográficas e clínicas e patológicas dos LNH em crianças e adolescentes no estado da Bahia, Brasil. MÉTODOS Realizou-se um estudo descritivo com dados obtidos de prontuários médicos em duas unidades de saúde conveniadas do Sistema Único de Saúde (SUS), consideradas de referência no tratamento dos LNH. Foram incluídos 111 pacientes com diagnóstico de LNH. Incluíram-se todos os pacientes menores de 20 anos de idade, residentes no estado da Bahia, admitidos no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2005 nessas duas unidades de saúde, com diagnóstico estabelecido através de biópsia com exame anatomopatológico. Foram estudadas variáveis sociodemográficas (idade ao diagnóstico, gênero, cor da pele, procedência), clínicas e patológicas (queixa principal, tempo de sintomas, sítio primário do tumor, nível da enzima lactato desidrogenase (LDH) no diagnóstico e subtipo histológico). Os pacientes foram distribuídos segundo faixas etárias (0-4 anos, 5-9 anos, anos e anos), sexo, cor da pele (leucoderma, faioderma e melanoderma), procedência (capital e interior), sítios primários (cabeça e pescoço, mediastino, abdome e outros) e subtipos histológicos de acordo com a Revised European-American Lymphoma Classification (REAL), adotada pela Organização Mundial de Saúde (WHO). 3,6,7 Sempre que disponível, os resultados de avaliação de imunofenotipagem foram coletados. Definiu-se a variável queixa principal como o motivo que levou o paciente e/ou o/a responsável a procurar auxílio médico, sendo categorizada, para os linfomas de Burkitt, em quatro grupos (dor abdominal, aumento do volume abdominal, massa no abdome e outros). A variável tempo de sintomas significa o número de dias, do início dos sintomas até a admissão no primeiro serviço médico, sendo categorizada em dois grupos ( 30 dias e 245 Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:51
4 > 30 dias). O nível da LDH, descrito como exame prognóstico, 3,5 foi dicotomizado em dois grupos (< 200 U/L e 200 U/L). Para análise dos dados, utilizou-se o programa SPSS versão Calcularam-se frequências absolutas e relativas. Para as variáveis contínuas (idade, tempo de sintomas e nível da LDH) também foram calculadas média, mediana e desvio padrão (DP). Diante da elevada frequência encontrada dos linfomas de Burkitt, foram recalculadas as frequências específicas para esta doença. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública pelo documento nº 081/2008, julgado em 4 de junho de 2008, sendo, portanto, autorizado o uso de dados de prontuário, bem como garantida, por parte dos autores, a confidencialidade dos dados dos pacientes. RESULTADOS Dos 111 pacientes, 76 (68,5%) tinham idade entre cinco e 14 anos, com uma média (±DP) de 8,6 ± 4,3 anos. Nenhum paciente tinha idade inferior a dois anos ao diagnóstico e apenas cinco tinham idade menor ou igual a três anos. Os LNH foram 2,5 vezes mais frequentes no sexo masculino, além de serem mais frequentes em indivíduos da cor faioderma (65,7%). A maioria das crianças era procedente do interior do Estado (75,5%). (Tabela 1). Tabela 1. Características sociodemográficas de crianças e adolescentes com LNH. Bahia, Brasil, Os marcadores imunohistoquímicos foram usados na classificação de 69 casos de LNH (62,2% do total). Observou-se maior proporção dos LB com 63 casos (56,8%), seguidos pelos LL e pelos LGC, cada um com 23 casos (20,7%). O subtipo de células T (16,2% de todos os LNH) foi o mais destacado dentre os LL e o subtipo anaplásico (10,8%) foi o mais destacado dentre os LGC (Tabela 2). 246 Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:51
5 Tabela 2. Distribuição dos subtipos histológicos dos LNH em crianças e adolescentes. Bahia, Brasil, O sítio primário predominante foi o abdominal com 64 casos (57,7%), seguido por cabeça e pescoço com 22 casos (19,8%), mediastino com 18 casos (16,2%) e outros sítios com sete casos (6,3%). (Tabela 3). Os LB foram mais frequentes nos sítios abdome (76,6%) e cabeça e pescoço (50%), enquanto os LL predominaram no mediastino (77,8%). Os LB abdominais responderam por quase metade dos LNH (44,1% de todos os LNH). Tabela 3. Distribuição dos subtipos histológicos dos LNH em crianças e adolescentes, segundo o sítio primário. Bahia, Brasil, *Outros: região axilar, coxa, espaço intra-raqueano, região paravertebral e testículo. Entre os 63 pacientes com LB, verificou-se uma predominância da faixa etária de cinco a nove anos (49,2%), com uma proporção de 2,3 meninos para cada menina (Tabela 4). Os indivíduos da cor faioderma (68,4%) e procedentes do interior do Estado da Bahia (82%) também se destacaram nessa população. As manifestações clínicas mais frequentemente relatadas foram: dor abdominal (39,7%), aumento do volume abdominal (20,6%) e presença de massa no abdome (12,7%). Notou-se que 41,3% dessa população apresentavam sintomas há mais de um mês, com o tempo médio de sintomas de 30 dias ± 52,5. O nível médio da LDH nos pacientes com LB foi de ± 4.277,6 U/L (mediana de 775 U/L); 94,8% apresentavam níveis de LDH 200U/L. 247 Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:52
6 Tabela 4. Características clínicas e sociodemográficas de crianças e adolescentes com linfoma de Burkitt. Bahia, Brasil, * Outras: massa em cabeça e pescoço, cefaleia, dor de dente, parestesia em mãos, edema ocular, dispneia, obstipação, tosse e vômitos. DISCUSSÃO Os LNH pediátricos foram mais frequentes em meninos da cor faioderma, procedentes do interior do Estado e pertencentes às faixas etárias escolares e início da adolescência. Com relação à distribuição etária, os achados são concordantes com a literatura no que se refere à baixa frequência dos LNH em recém-nascidos e lactentes, encontrando-se mais de dois terços dos casos nas faixas etárias escolares e primeira metade da adolescência. Samuuelsson, Ridell, Rockert, Gustafsson e Marky, 8 em um estudo de base populacional sueco envolvendo 77 crianças com LNH abaixo de 15 anos de idade relataram que 32% dos indivíduos tinham idade abaixo dos sete anos de idade, 34% entre sete e 12 e 34% entre 12 e 15 anos. Apenas um indivíduo apresentou idade menor que dois anos ao diagnóstico. Os achados deste estudo estão em concordância com a literatura no que se refere ao sexo mais acometido. Estudos prévios encontraram maior predominância dos LNH pediátricos entre os meninos 8,9 e em indivíduos de pele branca. 9 Alguns estudos descrevem ainda, uma frequência duas a três vezes maior nos meninos e quase duas vezes maior em brancos que em negros. 9 No estudo sueco, 8 encontrou-se uma razão menino:menina ainda 248 Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:52
7 maior (4,1:1,0); quase todas as crianças apresentavam etnia escandinava. É possível que a predominância dos LNH em indivíduos de pele parda encontrada no presente estudo seja, pelo menos em parte, explicada pela intensa miscigenação da população local. O presente estudo verificou ainda que a maioria dos LNH era composta por LB de origem abdominal. Do ponto de vista clínico, os LB se manifestaram, predominantemente, com alterações abdominais de curso crônico, associadas a elevados níveis da enzima LDH. O nível da LDH no diagnóstico é um fator prognóstico independente nos pacientes com LNH. O estudo clássico que originou o índice prognóstico internacional (IPI), aplicado a pacientes com LNH agressivo, encontrou um risco relativo de mortalidade em cinco anos para indivíduos que apresentavam níveis de LDH superiores a uma vez o limite de normalidade de 1,85 (p<0,001), quando comparados com indivíduos com níveis normais. 10 Um estudo prospectivo italiano, que acompanhou 144 pacientes menores de 15 anos com LNH de células B, mostrou, em análise multivariada, que níveis mais altos de LDH estavam associados a um pior prognóstico. Quando comparados com pacientes com níveis de LDH < 1.000U/L, os pacientes com níveis de LDH U/L apresentaram-se proporcionalmente com menor sobrevida livre de eventos ao final de 10 anos (85,6% e 71,2%, respectivamente; Hazard Ratio= 2,9; intervalo de confiança 95% 1,3-6,6). 11 Alguns estudos têm mostrado que os diversos subtipos de LNH estão associados a diferentes distribuições geográficas. 1,3 No Japão, por exemplo, os LNH são relativamente raros, 1 enquanto os LB respondem por grande parte dos cânceres infantis na África equatorial. 1,5 Há relatos de que os LB também predominam entre os casos de LNH pediátricos do nordeste do Brasil. 1 No que se refere ao sítio primário dos LNH, tem-se descrito um predomínio dos sítios extranodais, especialmente o abdominal. 1,8 Casos americanos ou não-endêmicos de LB têm, geralmente, uma apresentação abdominal, enquanto os casos endêmicos (africanos) destacam-se pela apresentação mandibular e facial. 4 Além disso, pacientes com LB tipicamente apresentam massas tumorais de crescimento rápido 4,5 e frequentemente têm níveis muito altos da LDH sérica. 4 Murphy, Fairclough, Hutchison e Berard, 12 ao estudarem 338 pacientes com LNH na infância, encontraram uma frequência de 34% de LB, 29% de LL e 27% de LGC. O estudo sueco previamente citado, 8 entretanto, encontrou em predomínio dos LL com 28,6% dos casos, seguidos pelos LB (20,7%) e pelos LGC (19,5%). Frequências descritas dos sítios primários variaram de 31% a 39% para o abdome, 17% a 29% para cabeça e pescoço e 24,6% a 26% para o mediastino. 1,8 249 Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:52
8 Os resultados deste estudo confirmam o perfil de variabilidade histológica descrito para os LNH, em função da localização geográfica. Houve concordância também com relação à predominância do sítio primário abdominal e aos elevados níveis da LDH sérica ao diagnóstico. Foi encontrado, entretanto, um tempo médio de sintomas relativamente elevado para os casos de LB, fato que contrasta com a descrição clássica de rápido crescimento tumoral. É possível que deficiências no acesso aos serviços de saúde expliquem, pelo menos em parte, a cronicidade desses casos vistos no estudo. Este estudo apresenta limitações relativas ao desenho adotado. Por se tratar de um estudo descritivo, transversal, não há a determinação do risco absoluto (incidência). Além disso, os dados foram obtidos em apenas duas unidades de assistência oncológica infantil, mesmo que estas sejam consideradas de referência no Estado, deixando, portanto, de abranger outros casos de LNH pediátrico diagnosticados nesse mesmo período. CONCLUSÕES A despeito das limitações, os resultados deste estudo apontam para a existência de um perfil local com uma grande proporção de LB entre todos os LNH pediátricos, particularmente entre as crianças provenientes do interior do estado. Portanto, para essa população, é recomendável considerar o LNH no diagnóstico diferencial, especialmente em quadros abdominais de curso crônico, a fim de se obter um diagnóstico precoce dessa afecção, com consequente encaminhamento a uma unidade de assistência oncológica, em que o diagnóstico poderá ser devidamente confirmado e a criança submetida ao tratamento específico e adequado. AGRADECIMENTOS Agradecemos à Clínica ONCO e ao Instituto de Onco-Hematologia Pediátrico da Bahia/Unidade Erick Loef, pela colaboração e pelo acesso aos dados usados neste trabalho. O estudo foi feito com recursos próprios dos autores. REFERÊNCIAS 1. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-hodgkin s lymphoma in childhood. N Engl J Med. 1996;334(19): Percy CL, Smith MA, Linet M, et al. Lymphomas and reticuloendothelial Neoplasms. In: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, et al., editors. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program Bethesda, MD: National Cancer Institute, SEER Program; p Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:52
9 3. Hennessy BT, Hanrahan EO, Daly PA. Non-hodgkin lymphoma: an update. Lancet Oncol. 2004;5(6): Blum KA, Lozanski G, Byrd JC. Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 2004;104(10): Ferry JA. Burkitt s lymphoma: clinicopathologic features and differential diagnosis. The Oncologist 2006;11(4): Jaffe ES, Harris NL, Diebold J, Müller-Hermelink HK. World Health Organization classification of lymphomas: a work in progress. Ann Oncol. 1998;9: Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-airlie House, Virginia, november J Clin Oncol. 1999;17(12): Samuelsson BO, Ridell B, Rockert L, Gustafsson G, Marky I. Non-Hodgkin lymphoma in children: A 20-year population-based epidemiologic study in western Sweden. J Pediatr Hematol Oncol. 1999;21(2): Magrath IT. Malignant non-hodgkin s lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practice of pediatric oncology. 2nd. ed. Philadelphia: J.B. Lippincott; p A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. The International Non-Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329(14): Pillon M, Di Tullio MT, Garaventa A, Cesaro S, Putti MC, Favre C et al. Long-term results of the first Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology protocol for the treatment of pediatric B-cell non-hodgkin lymphoma (AIEOP LNH92). Cancer 2004;101(2): Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, Berard CW. Non-Hodgkin s lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol. 1989;7(2): Recebido em e aprovado em Revista Baiana v33 n indd /3/ :36:52
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