Alta incidência de estádios avançados no Brasil. Virus HPV (16 e 18) relacionado em 90% dos casos

Transcrição

1 Câncer de colo uterino Revisão de conceitos Robson Ferrigno Hospital Israelita Albert Einstein

2 Câncer do colo uterino Alta incidência de estádios avançados no Brasil Virus HPV (16 e 18) relacionado em 90% dos casos Exame de PAP diminui a incidência em 74%. Considerado o exame de prevenção secundária de câncer de maior custo-efetividade Estadiamento norteia a estratégia terapêutica

3 Casos novos de Câncer no Brasil estimados para 2008 em mulheres Total = pele mama cérvix Cólon e reto pulmão estômago leucemias boca melanoma esôfago outros Cortesia: Brasil-MS-INCA. MS-INCA:RJ, 2008.

4 1 Estadiamento

5 Câncer do colo uterino Estadiamento (FIGO) IS Ca in situ IA Carcinoma microinvasivo IB Tu confinado ao colo Estádios iniciais IB1 Tu < 4 cm IB2 Tu > 4 cm IIA Tu invade parede superior de vagina IIB Tu em paramétrios parcialmente IIIA Tu em 1/3 inferior de vagina IIIB Tu em paramétrios até parede óssea / hidronefrose IVA Invasão de órgãos adjacentes IVB Metástases a distância

6 Estadiamento Estadiamento da FIGO deve ser revisto Não considera o envolvimento linfonodal Uso crescente de exames de imagens para estadiamento e planejamento da RT PET/CT é o melhor método de avaliação de comprometimento de linfonodos (Rose et al. JCO, 1999), porém, com custo proibitivo em países em desenvolvimento

7 PET/CT para avaliar LNS

8 Princípios de tratamento A cirurgia (Werthein-Meigs) deve ser utilizada apenas em estádios inciais (IA/IB1) A radioterapia pode ser utilizada como tratamento primário em todos os estádios (IB1-IVA), de preferência combinação de RT externa e braquiterapia Uso crescente de quimioterapia concomitante a radioterapia

9 2 Cirurgia Vs Radioterapia

10 Cirurgia Vs Radioterapia Estádios IB / IIA Cirurgia Radioterapia RT pós-op Complicações II/III SG e SLD iguais Complicações II/III 48 (28%) p=0, (12%) Landoni et al. Lancet: 350; 1997

11 Cirurgia Vs Radioterapia CIRURGIA CIR + RT RT Grau II/III 19 (31%) 29 (27%) 19 (12%) Delgado 0 6 (5%) 2 (1%) Vias urinárias 2 (3%) 11 (10%) 8 (5%) Landoni et al. Lancet: 350; 1997

12 3 Radioterapia adjuvante

13 Indicações de radioterapia pós-operatória Margens positivas Linfonodos comprometidos Invasão do estroma acima de 7 mm Invasão linfovascular positiva Tumores acima de 4 cm (IB2) Histologia adenocarcinoma Histerectomia simples

14 GOG 92 RT adjuvante Vs Observação Seguimento mediano: 10 anos Redução risco de recaída: 46% Redução risco de progressão: 42% Aumento de sobrevida: 30% Redução de recaída nos Adenocarcinomas: 44% - 8% Aumento de tox graus 3/4: 4,5% Sedlis et al. Red J 65; 2006

15 4 Radioterapia adjuvante e quimioterapia

16 SWOG IB-IIA Cirurgia Pelvic N+ Margin + or PAoN+ R A N D O M I Z E D N RT RT + 5FU/CDDP SG 3a 77% 87% p 0.01 Peters III WA, et al: J Clin Oncol 18:1606, 2000

17 Radioterapia exclusiva

18 Câncer do colo uterino EC II Radioterapia exclusiva Instituição Sobrevida em 5 anos French Cooperative Group 71% M.D. Anderson Hospital 66% Instituto Portugues Oncologia 46% Princess Margaret Hospital 63% King Faisal Hospital 70% McGill University 68% Tokyo University 70% Memorial Hospital Taiwan 49% University of Puerto Rico 61% Patterns of Care Studies 50% MÉDIA 61,4%

19 Câncer do colo uterino EC III Radioterapia exclusiva Instituição Sobrevida em 5 anos French Cooperative Group 50% M.D. Anderson Hospital 60% University Hospital Hamburg 30% Princess Margaret Hospital 39% King Faisal Hospital 41% McGill University 43% Tokyo University 46% Memorial Hospital Taiwan 42% University of Puerto Rico 35% Instituto Nacional Cancer - Brazil 41% Patterns of Care Studies 39% MÉDIA 42,4%

20 4 Acelerador Vs Cobalto

21 Radiotherapy facilities in Brazil Number of equipments Linear Accelerators 189 Telecobalts 59 Planning Systems 106 HDR brachytherapy 64 Simulators 32 Rx with energy Kv 26 Rx with energy Kv 29 Rx with energy > 150 Kv

22 Experiência brasileira

23 Experiência brasileira Estudo retrospectivo 148 pacientes estádio IIIB Telecobalto e LDR Sobrevida em oito anos: 41% Controle pélvico: 70.5% Complicações tardias: 43.5% Estenose vaginal: 22.5% Retais: 21.5% Vesicasi: 13% Fístula: 4% Souhami et al. Gynecol Oncol 28:262-7, 1987

24 Experiência brasileira Análise retrospectiva 190 pacientes Telecobalto + LDR Periodo: Setembro/89 - Septembro/95 Hospital Mário Gatti - Campinas Ferrigno et al. Red J 55: , 2003

25 Distribuição por estádio IIIB (69) 36% IB (12) 6% IIA (4) 2% IIB (105) 56%

26 Hospital Mário Gatti Campinas Telecobalto Theratron 780 Atomic Energy of Canada Limited Comm Product

27 Braquiterapia de BTD Césio 137

28 Resultado por estádio Estádio SG SLD CL I 83% 83% 92% II 78% 82% 87% III 46% 49% 58% Ferrigno et al. Red J 55: , 2003

29 Sobrevida global Stage P.C.S. U.S.A G.C.F. France F.I.G.O. World P.M.H. Canada Present series Brazil I 74% 84% 72% 78% 83% II 56% 71% 64% 61% 78% III 33% 45% 42% 41% 46%

30 Complicações tardias RETO INTESTINO BEXIGA Perez (1999) N=1456 Lanciano (1992) N=1558 Eifel (1995) N=1784 Ferrigno (2003) N= % 3.6% 5% 15% 4% 8% 10% 3.7% 6.5% 15% 4% 5% Ferrigno et al. Red J 55: , 2003

31 5 Braquiterapia

32 Há necesidade de braquiterapia? EBRT EBRT+BRACHY 4y LC 45% 67% 4y OS 19% 46% Lanciano. Red J, 1991 LC 40% 52% Montana. Cancer, 1986

33 Braquiterapia LDR ou HDR?

34 Estudos aleatorizados LC LDR LC HDR Tox LDR Tox HDR 10 0 Trial 1 Trial 2 Trial 3 1- Lertsanguansinchai et al IJROBP Hareyama et al Cancer Patel et al IJROBP 1994

35 Experiência brasileira ACELERADOR LINEAR + BRAQUITERAPIA ATD

36 Técnica Teleterapia Acelerador de 4 MV Dose na pelve: Gy (mediana=45 Gy) Braquiterapia Unidade de HDR - nucletron Dose: 4 x 6 Gy no pto A (24 Gy) Ferrigno et al. Red J 55: , 2003

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38 Bladder and rectal ICRU 38 reference points

39 Resultados N=138 Objetivo 5 anos Sobrevida global 54% Sobrevida Livre de doença 53% Controle pélvico 62% Complicações retais 16% Complicações urinárias 11% Small Bowel complications 14% Ferrigno et al. IJROBP 50 (5):2001

40 Experiência brasileira Resultados comparativos CO + LDR 190 pacientes Estádio II Controle local: 87% Sobrevida global: 78% Estádio III Controle local: 58% Sobrevida global: 46% AL + HDR 138 pacientes Estádio II Controle local: 75% Sobrevida global: 61% Estádio III Controle local: 59% Sobrevida global: 52% Ferrigno et al Red J Ferrigno et al Red J

41 Experiência brasileira Resultados comparativos CO + LDR AL + HDR 190 pacientes RETO 5 anos: 16% VIAS URINÁRIAS 5 anos: 8% INTESTINO DELGADO 5 anos: 5% n = 138 pacientes RETO 5 anos: 16% VIAS URINÁRIAS 5 anos: 11% INTESTINO DELGADO 5 anos: 14% Ferrigno et al Red J Ferrigno et al Red J

42 Experiência brasileira Comparação de braquiterapia 190 BTD ( ) TELECOBALTO 118 ATD ( ) Ferrigno et al. Red J 62: 1108, 2005

43 Resultados EC BTD ATD P 5-year overall survival I II 83% 78% 80% 71% 0,77 0,30 III 46% 36% 0,04 5-year disease free survival I II III 83% 82% 49% 82% 71% 37% 0,80 0,12 0,03 5-year local control I II 92% 87% 91% 75% 0,92 0,09 III 58% 50% 0,19 Ferrigno et al. Red J 62: 1108, 2005

44 Resultados Ferrigno et al. Red J 62: 1108, 2005

45 Resultados BTD EC III ATD Ferrigno et al. Red J 62: 1108, 2005

46 Resultados Complicações tardias em 5 anos Órgão BTD ATD p RETO 16% 8% 0,03 BEXIGA 6% 3% 0,13 INTESTINO 4,6% 8,9% 0,17 Ferrigno et al. Red J 62: 1108, 2005

47 Conclusões Braquiterapia de alta taxa de dose possui os mesmos resultados da de baixa taxa de dose, porém, é necessário ajuste correto de dose Além disso, possui outras vantagens como conforto para a paciente, proteção radiológica e muito mais capacidade de atender a demanda de pacientes

48 Fracionamento de BATD Recomendações da ABS Fracionamentos após 45Gy na pelve: 5 x 6Gy 4 x 7Gy 3 x 8Gy 2 x 9Gy Nag S et at. Red J 2000; 48:201-21

49 Considerações Ponto A é geométrico e não considera volume do tumor Maior segurança e precisão é obtida com planejamento baseado em imagem Cuidado com perfuração RMN é o método de imagem mais preciso para mostrar o volume do tumor e pode ser usada também para braquiterapia

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52 Guia por ultrassom

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54 Braquiterapia baseada em RMN HR CTV GTV Diagnóstico Após RT externa Courtesia: Dr. Richard Pöetter: University of Vienna

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56 6 Complementação de paramétrios

57 Complementação de paramétrios Valor discutível e não comprovado Instituições Canadenses não fazem Problemática da distribuição de dose Tumor residual em região parametrial após radioterapia externa na pelve provavelmente não responderá à mais dose em paramétrio e braquiterapia Cuidado com complicação em intestino delgado Não resolve o problema do atraso do início da braquiterapia

58 Complementação de paramétrios Grupo de BBTD Grupo de BATD

59 7 Radioterapia em 3D

60 Evolução da radioterapia externa CONVENCIONAL CONFORMADA Ganho: segurança Ganho: distribuição de dose IMRT Ganho: segurança IGRT

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62 Delineamento do GTV

63 Drenagem e rim pélvico

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66 RT conformada

67 Radioterapia conformada

68 Radioterapia conformada

69 IMRT 1,8 Gy 2,0 Gy

70 Pode o IMRT substituir a braqui? A braquiterapia é fixa ao alvo A não homogeneidade de dose da braqui é uma vantagem porque libera doses altíssimas de radiação no tumor Com IMRT há o problema da expansão de órgãos e mobilização do alvo IMRT se não bem planejado pode sub-dosar regiões como ligamento útero-sacro, paramétrios e cavidade uterina O IMRT deve ter seu plano reajustado de acordo com a resposta do tumor IMRT deve ser utilizado de forma exclusiva apenas nos casos sem condições para braqui

71 Vantagens do IMRT Possibilidade de liberar dose maior por dia no tumor primário Potencial já mostrado de diminuição de toxicidade aguda gastrointestinal e hematológica e também tardia (Mundt et al) Distribuição de dose homogênea em locais de difícil planejamento (região periaórtica)

72 8 Tempo de tratamento

73 Câncer de colo uterino Duração da RT Vs Controle local Autor # Pts Controle pélvico Fyles 830 1% dia/30 dias Lanciano % dia/55 dias Petereit % dia/55 dias Perez % dia/49 dias Girinsky % dia/52 dias

74 9 Quimioterapia

75 Combinação RT + QT 5 estudos prospectivos desde 1999 comparando RT Vs RT+QT Aumento de 10-15% na sobrevida Clinical alert (NCI) Strong consideration should be given to the incorporation of concurrent chemotherapy with radiation therapy for cervical cancer

76 GOG 120 IIB-IVA R A N D O M I Z E D N SG 3a 177 RT + HU 47% 176 RT + CDDP 65% 0.57 < RT + 5FU+CDDP+HU 65% <0.001 p Rose PG, et al NEJM 340:1144, 1999

77 GOG-85 / SWOG 8695 IIB-IVA R A N D O M I Z E D N RT + HU RT + 5 FU/CDDP SG 3a 57% 67% p 0.03 Whitney CW et al: J Clin Oncol 17:1339, 1999

78 RTOG IB 1 (N+) IB 2 -IVA PAo - R A N D O M I Z E D N RT (Pelvis + PAo) RT + 5 FU/CDDP SG 3a 63% 75% p <0.001 Morris M, et al: NEJM 340:1137, 1999 *updated ASTRO y - 72% x 52%

79 RTOG IB 1 (N+) IB 2 -IVA PAo - R A N D O M I Z E D N SG 8a RT (Pelvis + PAo) 41% EC III IVA: 59% Vs 47%; p=0.066 RT + 5 FU/CDDP 67% <0.001 p Eifel et al. JCO 22:2004

80 GOG 123 IB 4cm N - R A N D O M I Z E D N RT CIR RT+CDDP CIR SG 3a 74% 83% p 0.03 Keys HM, et al: NEJM 340:1154, 1999

81 Consideração sobre RT + QT Forte evidência a favor da radioterapia concomitante à quimioterapia Todos os cinco estudos utilizaram BBTD A associação de BATD e QT é mais efetiva e tão segura quanto o emprego de BATD apenas? A quimioterapia é realmente necessária se utilizada dose efetiva de radioterapia em tempo de tratamento apropriado?

82 NCI - Canada IB/IIA/ IIB>5cm III, IV or N+ R A N D O M I Z E D N RT RT + CDDP 3y OS 58% 62% p 0.42 Pearcey M, et al: J Clin Oncol 20:966, 2002

83 Efeito do tratamento em sub-grupos GOG 85 Positivo: Estádio II Negativo: Estádio III RTOG 9001 Positivo: Estádio I/II Negativo: Estádio III/IV GOG 120 Positivo: Estádio II Positivo: Estádio III NCIC Negativo: Todos estádios

84 Principais estudos com QT concomitante Estudo Critério Braços N CDDP p GOG - 85 IIB-IVA RT+HU 191-0,03 JCO-1999 RT+HU+CDDP mg/m2 GOG-120 IIB-IVA RT+HU NEJM-1999 RT+CDDP mg/m2 <0,001 RT+CDDP+5FU+HU mg/m2 <0,001 GOG-123* IB 4cm RT+CIR NEJM-1999 RT+CDDP+CIR mg/m2 0,001 RTOG IB1-IVA RT (P+PA) JCO-2004 RT+CDDP+5FU mg/m2 <0,001 SWOG 87-97* IB-IIA RT JCO-2000 RT+CDDP+5FU mg/m2 0,01 NCI Canadá IB-IVA RT JCO-2002 RT+CDDP mg/m2 0,43

85 10 Regime de quimioterapia quando combinada com a RT?

86 Meta-análise análise

87 Meta-análise análise CDDP No CDDP Aumento de sobrevida de 12%

88 GOG 165 Trial Prospectivo e aleatorizado CDDP+RT Vs 5FU+RT Fechado precocemente: 35% de falha no grupo de 5FU Conclusão: 5/FU isoladamente é inferior à cisplatina semanal

89 Estudos com CDDP semanal + RT Trial N Control Results GOG HU + RT +++ GOG RT (Pre-op) +++ NCIC 259 RT -

90 Estudos com CDDP/5FU + RT Trial N Control Results *RTOG RT (EF) +++ *SWOG RT (P-OP) +++ GOG RT + HU + *CDDP mg/m2 + 5FU 4g a cada três semanas CDDP/5U nunca foi comparado com cisplatina isolada

91 Desenho da proposta para estádios I - III SEM 1 SEM 2 SEM 3 SEM 4 SEM 5 SEM 6 SEM 7 RT Ext xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx xxxxx BATD B B B B BBTD B PMS ppp pp QT # # # # # RT Ext = 45 Gy na pelve BATD = 4 x 6 Gy no ponto A (4 x 7 Gy nos bulky ) BBTD = 40 Gy no ponto A QT = CDDP 40 mg/m 2 PMS = Estádios IIB bulky e IIIB 9Gy pequena pelve

92 Câncer do colo uterino Recomendações técnicas de radioterapia Dose de RT pélvica até 45 Gy Paramétrios: limite superior S2-S3 Desenhos de blocos para proteger alças de delgado e cuidado com limite inferior dos campos laterais Fracionamento para HDR (ABS): 4 x 7 Gy no ponto A Dose final de braquiterapia de BTD: 40 Gy no ponto A Realizar a braquiterapia apenas após regressão tumoral adequada (<4cm), de preferência após radioterapia pélvica com quimioterapia Manter tempo total de tratamento até no máximo de 55 dias

93 Obrigado Hospital Albert Einstein São Paulo