Individualização farmacocinética das doses de 5-fluoruracil no câncer colo-retalt

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1 Individualização farmacocinética das doses de 5-fluoruracil no câncer colo-retalt Dr. Rafael Linden, PhD Os agentes quimioterápicos são geralmente caracterizados por uma grande variabilidade farmacocinética interindividual, com relações estabelecidas entre a exposição sistêmica e a toxicidade. A fluorpirimidina 5-fluoruracil (5-FU) é um dos mais antigos e mais utilizados quimioterápicos, empregado em diferentes esquemas infusionais, tais como MAYO, AIO, FOLFOX, FOLFOX4, FOLFIRI E LVRF (Saif et al., 2009). A abordagem padrão para calcular doses de 5-FU, bem como de muitos outros agentes quimioterápicos, tem sido utilizada a área de superfície corporal (mg/m 2 ). Infelizmente não existe uma base científica rigorosa para esta estratégia e as doses baseadas em área de superfície corporal para o 5-FU e para a maioria dos agentes quimioterápicos é geralmente recomendada de acordo com a maior dose tolerada que foi estabelecida nos testes clínicos iniciais. A determinação de dose baseada na área de superfície corporal está associada com uma grande variabilidade nos níveis plasmáticos de 5-FU, na ordem de até 100 vezes (Fety et al., 1998; Baker et al., 2002; Undevia et al., 2005) e esta variabilidade farmacocinética interpaciente e intrapaciente é um fator preponderante no desenvolvimento de toxicidade e na falha do tratamento. A farmacocinética do 5-FU é bem conhecida. O 5-FU desaparece rapidamente do plasma com uma meia-vida de minutos. Sua depuração corporal total varia dependendo do esquema de administração: 0,5-1,5 L/min para aplicação em bolus contra 5-58 L/min para infusões contínuas. A principal enzima metabolizadora de 5-FU é a dihidropirimidina desidrogenase (DPD) que é expressa principalmente no fígado. Este enzima está mutada em 5 a 8% dos pacientes, o que pode resultar em efeitos adversos severos (até mesmo fatais) em pacientes em terapia com 5-FU devido à acumulação deste fármaco. Diversas fontes potenciais de variação farmacocinética interindividual existem, incluindo diferenças farmacogenéticas na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos quimioterápicos (Undevia et al., 2005; Krynetski e Evans, 1998; Hon e Evans, 1998; McDonald

2 et al., 2003; De Jonge et al., 2005). Outros fatores que devem ser considerados incluem a idade, sexo, peso e variações circadianas. Outros fatores específicos do fármaco também podem levar a variabilidades farmacocinéticas. Estes fatores incluem a forma e o esquema de administração, condição nutricional e interações com alimentos, interações com outros fármacos prescritos ou não, interações com suplementos alimentares e fitoterápicos e aderência no tratamento com medicamentos de uso oral (Patridge et al., 2002). A relação potencial entre área de superfície corporal e a farmacocinética do 5-FU foi investigada por dois grupos principais na Europa. Em uma série de 81 pacientes com câncer coloretal metastático, Gamelin et al. (1999) documentaram uma falta de associação completa entre a área de superfície corporal e a depuração de 5-FU. Milano et al. (1992) observaram uma falta de associação similar em um estudo de 380 pacientes com câncer de pescoço e cabeça que receberam quimioterapia baseada em 5-FU e cisplatina. Os mesmo autores demonstraram que a depuração de 5-FU segue uma distribuição gaussiana e a variabilidade interindividual pode ser tão ampla quanto 100 vezes. Além disto, eles determinaram que a depuração de 5-FU foi menor em mulheres, mas que não variou com a idade dos pacientes. Considerados em conjunto, estes dados suportam a visão de que a dosagem de 5-FU baseada na área de superfície corporal é de uso limitado. O monitoramento direto dos níveis plasmáticos de 5-FU com os ajustes de dose apropriados representa uma abordagem mais racional para a determinação de doses de 5-FU. Um resumo de diversos estudos que avaliaram a relação entre a exposição sistêmica ao 5-FU e os resultados terapêuticos é apresentada na Tabela 1.

3 Tabela 1. Estudos clínicos destacando a variabilidade farmacocinética de 5-FU e a relação entre a ASC e o efeito biológico em carcinoma colorretal. Autores Au et al. (1982) Efeito biológico Associação entre ASC e eficácia clínica (taxa de resposta e doença estável) Van Groeningen et al. (1988) Yoshida et al. (1990) Associação entre ASC e toxicidade Associação entre ASC e toxicidade Trump et al. (1991) Associação entre ASC e toxicidade (estomatiite e mielossupressão) Gamelin et al. (1998) Associação entre ASC e toxicidade (diarréia, síndrome pémão) e eficácia clínica (taxa de resposta e sobrevida geral) Ychou et al. (1999, 2003) Associação entre ASC e toxicidade (mielossupressão, diarréia, síndrome pé-mão) Gamelin et al. (2008) Associação entre ASC e eficácia clínica (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida geral) Di Paolo et al. (2008) Associação entre ASC e eficácia clínica (sobrevida livre de doença) O uso de uma abordagem farmacocineticamente baseada pode auxiliar o oncologista para personalizar a dose de 5-FU de forma a obter uma exposição sistêmica otimizada que, por fim, será mais efetiva e menos tóxica para um determinado paciente. Esta abordagem, denominada Monitoramento Terapêutico de Fármacos (MTF) envolve a medida de concentrações de fármacos em fluidos biológicos e a sua interpretação, resultando na individualização de dosagens e esquemas de administração para otimizar os resultados terapêuticos e minimizar a toxicidade. O emprego esta estratégia no tratamento do câncer é uma das mais promissoras alternativas para maximizar os resultados terapêuticos no tratamento desta doença. As concentrações plasmáticas de 5-FU podem ser determinadas de forma sensível e específica empregando a cromatografia líquida de alta eficiência.gamelin et

4 al. (2008) realizaram um estudo multicêntrico randomizado no qual pacientes de câncer colo-retal metastático receberam um regime infusional de 5-FU/LV e o MTF foi comparado com as posologias padronizadas. No grupo de pacientes (n=104) que recebeu doses baseadas na área de superfície corporal no primeiro ciclo com subseqüente ajuste pelo MTF, 17,3% necessitaram de redução de doses e 68% necessitaram de aumento de doses para atingir as concentrações-alvo. Após o ajuste farmacocinético, 94% dos pacientes atingiram as concentrações esperadas. Com respeito a segurança, a incidência de toxicidade de grau 3 e 4 foi substancialmente reduzida nos pacientes com doses ajustadas pelo MTF quando comparadas a dosagem padrão (4% versus 18%). Com respeito a eficácia clínica, os pacientes que receberam 5-FU com dosagens ajustadas farmacocineticamente tiveram um taxa de resposta total de 34%, contrastando com os 17% de resposta observados nos pacientes com dosagens padronizadas, também apresentando uma maior sobrevida mediana de 22 meses contra 16 nos regimes usuais. Um estudo mais recente do mesmo grupo de autores em pacientes de câncer colo-retal metastático tratados com o regime FOLFOX4 observou novamente que a grande maioria dos pacientes dosados com base na área de superfície corporal apresentava exposições inadequadas ao 5-FU, com 80% dos pacientes requerendo ajustes (Gamelin et al., 2009). Com base neste e em outros estudos, Gamelin et al. (2008) propuseram o algoritmo de ajuste de dose para 5-FU apresentado na Tabela 2, considerando que uma ASC de 20 to 25 mg.h/l como sendo a exposição ótima.

5 Tabela 2. Algoritmo para ajuste de doses de 5-FU no regime FOLFOX6, segundo Gamelin et al.(2008) Concentração Toxicidade grau 0 ou 1 Toxicidade grau > 2 plasmática de 5-FU (ng/ml) ASC (mg.h/l) Ajuste de dose (% da dose anterior) < 110 ASC < Grau 2: redução de < ASC < dose de 200 mg < ASC < < ASC < < ASC < 25 Sem alteração Grau 3: Interromper < ASC < < ASC < < ASC < por 1 semana. Após reduzir dose em 300 mg Além dos aspectos relacionados a eficácia e segurança, os ajustes de dose de 5-FU guiados farmacocineticamente também podem resultar em reduções de custo significativas, devido especialmente a redução dos efeitos adversos. Fety et al. (1998) demonstraram que os custos associados com toxicidade foram significativamente reduzidos nos pacientes que receberam 5-FU em doses determinadas pelo MTF, sendo que no grupo com ajuste farmacocinético o custo para tratamento da toxicidade foi de U$ contra U$ no grupo de doses padronizadas (uma redução de 70%). Além disto, a otimização dos resultados clínicos pode permitir que regimes quimioterápicos mais baratos sejam utilizados com eficácia semelhante a regimes mais modernos e significativamente mais caros. Desta forma, o QuantiLAB disponibiliza a determinação dos níveis plasmáticos de 5- FU, bem como a devida assessoria farmacocinética, permitindo a individualização dos regimes terapêuticos com este fármaco, sendo o primeiro laboratório brasileiro a ofertar este serviço.

6 REFERÊNCIAS Au JL, Rustum YM, Ledesma EJ, Mittelman A, Creaven PJ. Clinical pharmacological studies of concurrent infusion of 5-fluorouracil and thymidine in treatment of colorectal carcinomas. Cancer Res. 1982; 42 (7): Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, et al. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, J Natl Cancer Inst. 2002; 94 (24): de Jonge ME, Huitema ADR, Schellens JHM, et al. Individualised câncer chemotherapy: strategies and performance of prospective studies on therapeutic drug monitoring with dose adaptation: a review. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (2): Di Paolo A, Lencioni M, Amatori F, et al. 5-Fluorouracil pharmacokinetics predicts disease-free survival in patients administered adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2008; 14 (9): Fety R, Rolland F, Barberi-Heyob M, et al. Clinical impact of pharmacokinetically-guided dose adaptation of 5-fluorouracil: results from a multicentric randomized trial in patients with locally advanced head and neck carcinomas. Clin Cancer Res. 1998; 4 (9): Gamelin E, Boisdron-Celle M, Guérin-Meyer V, et al. Correlation between uracil and dihydrouracil plasma ratio, and 5-fluorouracil pharmacokinetic parameters and tolerance in patients with advanced colorectal cancer. A potential interest for predicting 5-FU toxicity and for determining optimal 5-FU dosage. J Clin Oncol. 1999; 17 (4): Gamelin E, Jacob J, Merrouche Y, et al. Individual 5-fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: results of a multicenter

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