MODELAGEM E SIMULAÇÃO DA INTERAÇÃO GLICOSE-INSULINA EM INDIVÍDUOS COM DIABETES MELLITUS TIPO I

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1 MODELAGEM E SIMULAÇÃO DA INTERAÇÃO GLICOSE-INSULINA EM INDIVÍDUOS COM DIABETES MELLITUS TIPO I 1 Letícia Leandro Rade, 2 Luís Cláudio Oliveira-Lopes 1 Discente do curso de Engenharia Química da UFU 2 Professor da Faculdade de Engenharia Química da UFU 1,2 Endereço dos autores: Faculdade de Engenharia Química da Universidade Federal de Uberlândia. Av João Naves de Ávila, 2121, Bloco 1K, Campus Santa Mônica, Uberlândia - MG, CEP lcol@ufu.br RESUMO - O Diabetes Mellitus (DM) tipo I é em geral ocasionado pela destruição da célula beta do pâncreas, por decorrência de doença auto-imune, levando a deficiência na produção/ação da insulina que leva a sintomas agudos e pode resultar em complicações crônicas importantes. O problema do DM envolve o metabolismo da glicose, das gorduras e das proteínas. O intuito deste trabalho é o de avaliar representações conceituais da DM existentes e desenvolver um estudo de simulação da interação glicoseinsulina em um corpo humano saudável e em um corpo humano com DM tipo I, tomando como dados de entrada: a quantidade de carboidratos ingeridos, horário de refeições, o peso corporal do indivíduo e no caso da modelagem desta interação em um corpo que possua DM, as entradas adicionais: horários de injeção de insulina, o tipo e a dose desta injeção. Neste estudo são utilizados modelos matemáticos baseados em diagramas farmacocinéticos da glicose e da insulina e modelos clínicos da literatura. Os modelos são avaliados e comparados com representações clínicas existentes na literatura para avaliação das dinâmicas de glicose e insulina em indivíduos saudáveis e com DM tipo I nos cenários com e sem administração de insulina e com e sem ingestão de alimentos. Palavras-Chave: modelagem e simulação, interação glicose-insulina, diabetes mellitus tipo I. INTRODUÇÃO O Diabetes Mellitus é um problema de saúde pública mundial. Aproximadamente quatro milhões de pessoas morrem no mundo a cada ano por complicações causadas por diabetes, segundo dados estatísticos da IDF (International Diabetes Federation) (ROY, 2008). O Diabetes Mellitus tipo I é decorrente de doença auto-imune, resultando na destruição das células beta do pâncreas, que são responsáveis pela produção da insulina no organismo. O hormônio insulina tem a função de reduzir a glicemia no sangue ao promover o ingresso da glicose nas células. Desta forma, um indivíduo diabético possui um acúmulo de glicose no sangue e na urina, levando a sintomas agudos e graves complicações crônicas. Além do DM tipo I, existem outras formas clínicas: DM tipo II, desordens genéticas, infecções, doenças pancreáticas ou outras doenças endócrinas, além do diabetes gestacional. Enquanto no DM tipo I a causa básica é uma doença que lesa irreversivelmente as células pancreáticas produtoras de insulina (células beta), no DM tipo II ocorrem diversos mecanismos de resistência a ação da insulina, sendo o principal deles a obesidade. A representação conceitual da interação da glicose-insulina atende a vários objetivos, desde a compreensão dessa interação até o desenvolvimento de estruturas automáticas para a liberação de insulina em pacientes hospitalizados com Diabetes Mellitus tipo I. Este trabalho tem como objetivo fazer um estudo das representações existentes e comparar vários modelos de diferentes graus de complexidade e formalismo da interação glicoseinsulina, além de comparar a modelagem e simulação desta interação em um corpo humano saudável e em um corpo humano com Diabetes Mellitus tipo I. Modelos estudados I- MODELO MÍNIMO: O modelo mínimo, proposto por Bergman em 2002, é um dos modelos mais comuns apresentados na literatura, uma vez que contém um número mínimo de parâmetros. Ele é utilizado na estimativa da efetividade da glicose e na sensibilidade da insulina em testes de tolerância a glicose (IVGTTintravenous glucose tolerance test). Segundo Roy (2008), o modelo supõe que toda a insulina necessária é injetada, modelando dessa forma um paciente diabético insulino-dependente. Este modelo é direcionado ao metabolismo da glicose em um curto período de tempo, iniciando após a infusão de glicose no instante inicial. VIII Congresso Brasileiro de Engenharia Química em Iniciação Científica 27 a 30 de julho de 2009 Uberlândia, Minas Gerais, Brasil

2 O modelo mínimo IVGTT é composto pelas seguintes equações diferenciais: = (1) = (2) = (3) em que G(0) =G b, X(0) = 0, I(0) = I b =. G(t) e I(t) representam a concentração de glicose e de insulina no sangue e X(t) é uma função auxiliar que representa a insulina em um compartimento remoto. O modelo baseia-se no diagrama da Figura 1, em que u 1 (t) representa a insulina injetada, u 2 (t) a ingestão da glicose, V G a distribuição de glicose e G b e I b são os valores basais da glicose e da insulina, respectivamente. Os parâmetros p 1, p 2, p 3, p 4 e p 5 são definidos conforme descrito a seguir: p 1 representa a taxa na qual a glicose é removida do plasma para o fígado (principalmente para armazenamento) ou para a periferia (principalmente por oxidação), independente da influência da insulina; p 2 e p 3 representam as taxas de aparecimento de insulina e de desaparecimento da insulina no compartimento de insulina remoto X, respectivamente; p 4 regula a captação de glicose sob a influência da insulina e p 5 é o inverso da distribuição de insulina. dessa mistura são o palmitato (16:0), estearato (18:0), oleato (18:1), linolato (18:2), palmitolato (16:1) e miristato (14:0), em que (A:B) refere-se ao comprimento da cadeia carbônica A e B é o número de ligações insaturadas. Roy (2008) propôs uma extensão do modelo mínimo de Bergman ao incorporar no modelo a descrição do FFA e sua dinâmica na interação com a glicose e insulina. Segundo o autor, vários compartimentos foram adicionados, como pode ser observado na Figura 2. Os compartimentos adicionados são: F(t), que representa a concentração de FFA no plasma; Z(t) que representa a concentração de FFA que afeta a dinâmica de absorção da glicose e Y(t) que representa a concentração de insulina que inibe a liberação do FFA para o sistema circulatório. O modelo desses novos compartimentos é descrito por: = (4) em que F b descreve a concentração basal de FFA, V f representa a distribuição de FFA, p 7 descreve a taxa de utilização de FFA do tecido adiposo e da periferia, p 8 representa a taxa de saída de FFA do plasma, sob a influência da insulina e p 9 (G(t)) = ae bg(t). = (5) em que Z b representa a concentração basal remota de FFA. As taxas de saída e entrada da concentração de FFA no compartimento Z(t) são descritas pelos parâmetros k 2 e k 1, respectivamente. = (6) Figura 1 Diagrama do modelo mínimo - adaptado de Roy (2008). II- MODELO MÍNIMO ESTENDIDO: Inicialmente pensava-se que a insulina era o único regulador da concentração de glicose no sangue. Entretanto, hoje sabe-se que FFA (free faty acid) possui uma importante função na interação glicose-insulina (Roy, 2008). FFA no plasma humano é composto principalmente por compostos com grandes cadeias de carbono com vários números de ligações insaturadas. Os principais componentes em que a taxa de saída da insulina do compartimento remoto de insulina é descrita pelo parâmetro p F2 e a taxa de insulina plasmática que entra no compartimento remoto da insulina é descrita pelo parâmetro p F3. O modelo que descreve a concentração da glicose plasmática é descrito por: = (7) em que o novo parâmetro p 6 representa a ação prejudicial do FFA na absorção da glicose. Os parâmetros p 1, p 4, G b, e V G são os mesmos da Equação (1). Desta forma, o modelo mínimo estendido é descrito pelas equações (2)-(3) do modelo mínimo de Bergman, adicionado das equações

3 (4)-(7). Da mesma forma que no modelo mínimo, este modelo também considera que toda a insulina necessária é injetada. rim e na periferia e IA representa a absorção de insulina do tecido subcutâneo. Figura 2 Diagrama do modelo estendido - adaptado de Roy (2008). III.GLUCOSIM: Segundo Erzen et al. (2003), para o modelo GLUCOSIM, dois modelos matemáticos da interação glicose-insulina já existentes (Puckett, 1992) foram estudados e expandidos. Estes modelos são baseados em balanços de massa para a glicose e para a insulina ao redor de cada órgão, utilizando os diagramas farmacocinéticos das Figuras (3) e (4). Figura 4 Diagrama Farmacocinético de Insulina. Desta forma, as equações diferenciais ordinárias resultantes do balanço de massa para a glicose são dadas por: =. (8) = (9) = (10) = (11) = (12) = (13) Figura 3 Diagrama Farmacocinético de Glicose. Nos diagramas das Figuras (3)-(4), os termos HGU, NSGU, LGU, KGU e ATGU representam a utilização da glicose pelo coração, pelo sistema nervoso, pelo fígado, pelo rim e pela periferia, respectivamente. Os termos LGP, GE e GA representam, respectivamente, a produção de glicose no fígado, a excreção de glicose e a absorção de glicose. Os termos LIR, KIR e MIR representam a remoção de insulina no fígado, no = (14) =.... (15) Adicionalmente, o modelo considera que o pâncreas tem ausência total de insulina e somente o diagrama farmacocinético da insulina leva em consideração o tecido subcutâneo, no qual é avaliada a injeção da insulina. Segundo o autor, este modelo trás a vantagem de ser

4 baseado no entendimento da fisiologia e dos processos metabólicos, embora tenha a desvantagem de não levar em consideração a variação dos parâmetros fisiológicos pessoais, obtendo assim valores médios como dados de saída. As equações diferenciais ordinárias resultantes do balanço de massa para a insulina são: =. (16) = (17) = (18) = (19) = (20) = (21) =.... (22) A modelagem da interação glicoseinsulina em um paciente saudável é praticamente a mesma. A diferença está na ausência da injeção da insulina no tecido subcutâneo, que foi substituída pela produção de insulina no pâncreas. IV- AIDA: O modelo AIDA, de Lehmann e Deutsch (1992), é um dos mais conhecidos. Ele consiste em um modelo clínico, que utiliza uma grande quantidade de dados experimentais e que pode ser compreendido em termos fisiológicos. Segundo os autores, eles seguiram os princípios utilizados no modelo mínimo, afim de desenvolver o modelo com uma formulação matemática concisa e com o menor número de parâmetros possível. Além disso, a simulação do modelo não é suficientemente refinada, podendo ser somente aplicada como uma ferramenta educativa. Seu principal foco é ajustar a dosagem de insulina e a dieta dos pacientes com Diabetes Mellitus tipo I. O modelo consiste em um conjunto de equações diferenciais, entre elas destacam-se o modelo de glicose e o modelo da insulina. O modelo da glicose contém uma equação diferencial para a descrição da evolução temporal da concentração de glicose no sangue. A glicose entra na corrente sanguínea via absorção intestinal e pela produção no fígado. O stress também pode ser um fator que eleva o nível de glicose na corrente sanguínea. A glicose é removida do espaço extracelular pela utilização em vários órgãos e tecidos (fígado e periferia) e pela excreção renal acima do threshold renal. Exercícios também podem ser considerados como responsáveis pela remoção de glicose da corrente sanguínea para os músculos. A descrição do nível de insulina é composta por duas equações diferenciais que representam o nível de insulina no plasma e em um bolsão de insulina que foi introduzido no modelo para descrever o atraso na ação da insulina. Nos pacientes com Diabetes Mellitus tipo I, somente insulina exógena entra na corrente sanguínea. A absorção de insulina é descrita pelo modelo de Berger e Rodbard (1989) usando modelos específicos (ajustados por parâmetros) para a insulina. A simulação da interação glicose-insulina do modelo AIDA leva em consideração o peso do indivíduo, o perfil de funcionamento renal e do fígado, a sensibilidade à insulina, sua dieta de carboidratos, os tipos de insulina utilizados (regular, de ação rápida ou NPH, uma insulina de ação mais lenta) e o padrão de injeção da insulina. As equações que representam o modelo AIDA podem ser encontradas na literatura (LEHMANN, 1998) e não serão apresentadas nesse artigo. Resultados e discussões Devido a existência de níveis de descrição diferentes para os modelos investigados, optou-se por investigar diferentes cenários, sem a ambição de comparação das representações de cada um, uma vez que não se possui a ambição de comparar as previsões dos modelos com dados experimentais. O objetivo aqui é o de se avaliar qualitativamente os modelos. MODELO MÍNIMO: A Figura 5 apresenta o comportamento da glicose, da insulina e da insulina no compartimento remoto utilizando o modelo mínimo e estendido, de uma pessoa com Diabetes Mellitus tipo I e com os seguintes dados: glicose basal de 98 mg/dl, insulina basal de 0 µu/ml, insulina no compartimento remoto de 0 µu/ml e taxa de injeção da insulina u = 3 µu/min. Os parâmetros do modelo são dados de acordo com a Tabela 1: No modelo mínimo, o comportamento da glicose, representado pela curva superior (vermelha) da Figura 5, é dado pela equação D(t)= 3exp(-0,05t), que representa a perturbação de glicose, através das refeições, conforme

5 afirma o modelo de Fisher (1991). Já o comportamento da insulina, representado pela curva intermediária (azul), é igual a 3 mu/min, uma vez que a injeção de insulina U no modelo foi considerada constante durante a simulação. Figura 5 Comportamento da glicose e insulina e insulina em compartimentoo remoto para modelo mínimo (pontilhado) e estendido (linha cheia). Figura 6 - Comportamento de nsulina por lipogênise (insulina_l), FFA e FFA em compartimento remoto (FFA-r) para o modelo estendido Tabela 1 - Parâmetros do modelo mínimo e mínimo estendido Parâmetro Valor Unidade p 1 p 2 p 3 p 4 p 5 n G b V G 0,068 0,037 0, ,0 0, ,142 98,0 117,0 ml/(min µu) mg/dl dl mínimo estendido (continuação) p 6 p 7 0, ,03 L/(min µmol) p 8 4,5 ml/(min µu) a 0, dl/(min mg) b 0,0055 dl/mg k 1 0,02 k 2 0,03 p f2 0,17 p f3 0,00001 F b 380 µmol/l V f 11,7 L MODELO MÍNIMO ESTENDIDO: A simulação de um caso padrão do modelo mínimo estendido, proposto por Roy (2008), é dada pelas Figuras 5 e 6, para uma taxa de infusão de insulina de 3 micro-u/min, com taxa de ingestão de glicose de 300 mg/min, nenhuma infusão externa de lipídios, glicose basal de 98 mg/dl e utilizando os parâmetros de acordo com a Tabela 1. A Figura 6 apresenta o comportamento do modelo mínimo estendido, no que se refere ao comportamento de insulina por lipogênse (insulina_l), FFA e FFA em compartimento remoto (FFA-r). MODELO GLUCOSIM: A simulação de um caso com DM tipo 1 (DM1) em confronto com um indivíduo normal é apresentada nas Figuras A simulação da interação da glicose- feita para um paciente insulina para o modelo foii e pelas caracteristicas do modelo será o mesmo perfil usado para o modeloo AIDA: uma criança de 45 kg, com Diabetes Mellitus tipo I, com funções de rins normais e com sensibilidade normal a insulina. A criança está em uma dieta de 22g de

6 carboidratos ingeridos às 7h, 10h, 18h e 21h e uma dieta de 60g de carboidratos ingeridos às 13h, com um padrão de injeção de insulina dado por 04h30min com 6U, 08h30min com 8U, 13h com 10U e 20h com 7U e foram utilizados os dados e parâmetros de acordo com a Tabela 2. O cenário simulado para o modelo GLUCOSIM não prevê diferenciação dos tipos de insulina. Tabela 2 - Parâmetros do modelo GLUCOSIM. As curvas azuis das Figuras 7-8 representam o comportamento da glicose e da insulina de pessoas normais, já as curvas vermelhas representam uma pessoa com Diabetes Mellitus tipo I. As curvas da Figura 8 representam os picos de insulina, depois das aplicações feitas durante o intervalo de 24h. Ao considerar o intervalo da glicose desejado como 72 mg/dl a 126mg/dL, a Figura 8 prevê um comportamento hipoglicêmico para este modelo. Para ilustração, apresenta-se na Figura 9 o comportamento da produção de glicose no fígado (LPG). As Figuras 7 e 8 representam o comportamento comparativo da glicose e da insulina, respectivamente, entre uma pessoa com diabetes mellitus tipo I e uma pessoa normal. Figura 7 Comportamento da glicose para cenário da Tabela 2. Figura 8 Comportamento da insulina para cenário da Tabela 2. Figura 9 Comparativo do comportamento produção de glicose no fígado (LPG) para um indivíduo normal e com DM1. MODELO AIDA: A simulação da interação glicose-insulina para uma criança de 45 kg, com DM tipo I, com funções de rins normais e com sensibilidade normal a insulina é apresentada na Figura 10. Analogamente ao modelo GLUCOSIM, a criança está em uma dieta de 22g de carboidratos ingeridos às 7h, 10h, 18h e 21h e uma dieta de 60g de carboidratos ingeridos às 13h, com um padrão de injeção de dois tipos de insulina: insulina regular com ação rápida e NPH com ação lenta, aplicadas às 04h30min com 3U/3U, 08h30min com 3U/5U, 13h com 3U/7U e 20h com 3U/4U, como indicadas no gráfico inferior da Figura 6. O perfil de ação dos dois tipos de insulina simulados é dado conforme segue: a insulina regular possui início de ação em 0,5-1h, duração de até 8h e pico 1-3h. Já a insulina NPH possui início de ação em 0,5-3,0h, duração de até 24h e pico 2-16h. No gráfico superior da Figura 6 é possível notar a diferença no comportamento da glicose com a presença da insulina e na sua ausência. A curva cheia azul indica este comportamento com a dosagem da insulina; a glicose, desta forma, está bem próxima da faixa ideal (entre 72 mg/dl e 126mg/dL). Na curva vermelha, que representa o não uso da insulina, a concentração de glicose no sangue permanece extremamente alta, muito acima desta faixa ideal.

7 Figura 10 Comparativo do comportamento da glicose com a dosagem da insulina e sem a dosagem de insulina. Curvas superiores: comportamento da glicose em cenário com e sem insulina; Curva inferior: Perfil de carboidrato (em gramas) ingerido. Em geral, precisa-se incorporar nos modelos ainda a componente decorrente do cosumo de glicose resultante de atividades físicas, e da calibração geração/consumo de glicose para cada organismo. Uma perspectiva futura baseada neste trabalho é o desenvolvimento de estruturas automáticas para liberação de insulina em pacientes com DM1 acamados. Podendo, inclusive, avançar para uma posterior miniaturização do dispositivo visando portabilidade. Evidentemente, nesse caso existe a necessidade de desenvolvimento de dispositivos de medida da concentração de glicose que possam ser implantados com uma bomba de administração de insulina que receberá informações de um sistema de controle baseado em modelo interno validado para cada paciente. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Figura 11 Comparativo do comportamento da insulina no plasma com a dosagem/tipo de insulina administrado. Após cada injeção de insulina feita durante o intervalo de 24h, é possível perceber o seu pico, como representado na Figura 11. Conclusões Neste trabalho foram apresentados e avaliados, através de simulações computacionais, vários modelos que estudam a dinâmica da interação da glicose-insulina, nos quais todos os parâmetros cinéticos necessitam de determinação experimental. Cada modelo existente representa quantativamente a interação glicose-insulina no corpo humano com comportamento normal e com Diabetes Mellitus tipo I, considerando a ingestão de carboidratos, o perfil de insulina, o perfil de funcionamento renal e do fígado. Alguns incluem FFA e o efeito do exercício físico. Entretanto, observa-se discrepâncias significativas entre os valores previstos nos modelos, podendo compará-los, desta forma, somente qualitativamente. A representação conceitual da interação glicose-insulina serve a vários objetivos, desde a compreensão dessa interação, a viabilização do estudo dos efeitos dos alimentos e insulina, até o desenvolvimento de estruturas para liberação automática de insulina em pacientes com DM tipo I. Entretanto, a utilização desses resultados para pacientes necessita obrigatoriamente de maior detalhamento dos mecanismos glicose/insulina e/ou validação de cada modelo para cenário individual de cada paciente. BERGER, M.; RODBARD, D., Computer Simulation of Plasma Insulin and Glucose Dynamics after Subcutaneous Insulin Injection, Diabetes Care, vol. 12, no. 10, pp ERZEN, F. C., BIROL, G., TATARA, E., ÇINAR, A., GlucoSim: A Web-Based Educational Simulation Package for Glucose- Insulin Levels. LEHMANN E. D, DEUTSCH T., A physiological model of glucose-insulin interaction in type I diabetes mellitus. Journal of Biomedical Engineering; 14: LEHMANN E. D., Preliminary experience with the Internet release of AIDA - an interactive educational diabetes simulator. Computer Methods and Programs in Biomedicine; 56: MAKROGLOU, A., LI, J. e KUAN, Y., Mathematical models and software tools for the glucose-insulin regulatory system and diabetes: an overview. Applied Numerical Mathematics, 56, PUCKETT, W. R., Dynamic Modeling of Diabetes Mellitus, Ph.D. Thesis, University of Wisconsin-Madison, Department of Chemical Engineering. ROY, A., Dynamic Modeling of Free Fatty Acid, Glucose, and Insulin During Rest and Exercise in Insulin Dependent Diabetes Mellitus Patients, Ph. D. Thesis, Swanson School of Engineering, University of Pittsburgh, USA. ROY, A., PARKER, R.S., Dynamic Modeling of Free Fatty Acids, Glucose, and Insulin: An Extended Minimal Model, Diabetes Technology and Therapeutics 8(6),