Outubro de 2016 URTICÁRIA

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1 Outubro de 2016 URTICÁRIA

2 SUMÁRIO 1. CONTEXTUALIZAÇÃO DADOS EPIDEMIOLÓGICOS FISIOPATOLOGIA ASPECTOS RELEVANTES DA ENTREVISTA CLÍNICA E DO EXAME FÍSICO TESTES DIAGNÓSTICOS INDICADOS NA URTICÁRIA CRÔNICA ESCALA PARA QUANTIFICAR A ATIVIDADE DA DOENÇA FLUXOGRAMA ORIENTAÇÃO TERAPÊUTICA E CUIDADOS Orientações gerais Tratamento medicamentoso Anafilaxia CONCLUSÃO REFERÊNCIAS... 12

3 1. CONTEXTUALIZAÇÃO A urticária é definida como a ocorrência de urticas pruriginosas (edema da derme superficial), com ou sem angioedema (edema da derme mais profunda). Quando o angioedema atinge a região da orofaringe, é um sinal da anafilaxia. Urticária, angioedema e anafilaxia podem compor um conceito espectral. A urticária pode ser classificada de diversas maneiras. Uma delas leva em conta o tempo do surto das lesões: a duração de menos de seis semanas é chamada urticária aguda (UA); e aquela com duração acima de seis semanas, urticária crônica (UC). A urticária pode ser induzida por fator desencadeante conhecido como calor, contato ou pressão, ou espontânea, quando não há fator desencadeante evidente. A urtica é a lesão elementar dermatológica constituída por três características típicas: edema central de tamanho variado, circundado por eritema reflexo, de natureza efêmera, com a pele retornando ao aspecto normal geralmente em período que varia de uma a 24 horas, com prurido associado. O angioedema é definido como edema súbito e acentuado da derme profunda e subcutâneo, prevalência do sintoma de dor em relação ao prurido, acometimento frequente das membranas mucosas e resolução do quadro em torno de 72 horas, portanto, de forma mais lenta quando comparado com as urticas. Anafilaxia é uma reação alérgica de hipersensibilidade de início abrupto, que pode ocasionar sintomas cardiorrespiratórios graves e evoluir para morte. O diagnóstico é baseado em sinais e sintomas agudos envolvendo ou não a pele, mucosas ou ambas, com urticas isoladas ou coalescentes, edema de lábios e língua acompanhados de comprometimento respiratório, hipóxia, hipotensão, hipotonia, síncope e incontinência urinária relacionada a atividades ou eventos que precederam o fato em minutos ou horas. 2. DADOS EPIDEMIOLÓGICOS A exata prevalência depende da população estudada, mas estima-se que a UC afete pelo menos 1% da população e a urticária idiopática ou espontânea represente cerca dois terços dessa população. Muitas vezes, essa condição é subestimada, embora o impacto na qualidade de vida seja similar ou maior que outras doenças crônicas, tais como psoríase ou dermatite atópica. Os sinais e sintomas das urticárias influenciam muito a qualidade de vida, a interação social e aspectos emocionais como sono, mobilidade e estado mental. Esse impacto na qualidade de vida resulta em prejuízos socioeconômicos diretos (medicações, número de visitas em serviços de urgência públicos ou privados) e também em custos indiretos (absenteísmo funcional, eficiência reduzida no trabalho ou na escola). Angioedema ou comorbidades psiquiátricas, tais como ansiedade e depressão, pioram o índice de qualidade de vida do paciente. 3

4 3. FISIOPATOLOGIA A patogênese da urticária é complexa e não está completamente esclarecida. Entretanto, os sintomas prurido, edema e eritema resultam da ativação e degranulação de mastócitos. Muitos fatores que induzem a ativação dessas células são desconhecidos e outros têm mecanismos autoimunes. Uma vez ativados, os mastócitos liberam mediadores inflamatórios como a histamina, que estimulam nervos sensitivos, desencadeando prurido e promovendo vasodilatação, com extravasamento de plasma, eritema, edema e angioedema. Os fatores de ativação de plaquetas junto com os mediadores de mastócitos pré-formados promovem a infiltração da derme com outras células como neutrófilos, eosinófilos, linfócitos T e basófilos. A estimulação dos mastócitos na pele humana pode ocorrer por estímulo antigênico da IgE ligada ao receptor de alta afinidade para IgE (FcεRIα), pela ativação do complemento (frações C3a e C5a), por estímulos diretos como a acetilcolina, por liberadores diretos da histamina (codeína, morfina, meperidina, succinilcolina, d-tubocurarina, polimixina B, ácido acetilsalicílico, quinina, tiamina, dextram, meios de contraste iodados, composto 48/80), por compostos presentes em crustáceos, morangos e corantes, estímulos físicos (calor, frio, vibração, luz, pressão, água), neuropeptídeos (substância P) e mecanismos não imunes (uso de anti-inflamatórios não hormonais AINHs), entre outros. 4. ASPECTOS RELEVANTES DA ENTREVISTA CLÍNICA E DO EXAME FÍSICO Na história clínica devem ser observados os seguintes aspectos: duração da doença: menos de seis semanas considera-se a urticária aguda e acima desse tempo, crônica; data de início: observar fatores relacionados; tamanho: urticas grandes indicam doença mais grave e mais refratária ao tratamento; frequência das lesões: maior número de lesões implica mais comprometimento; duração da lesão elementar: a duração pode ser muito útil em distinguir entre os tipos específicos de urticária crônica e nos diagnósticos diferenciais - urticárias induzidas (em torno de 1 hora), urticária de contato (em torno de 2 horas), urticárias espontâneas (menos de 24 horas) e urticárias vasculites (mais de 24 horas). Se o paciente tiver dificuldade em estimar a duração das lesões, sugere-se que seja marcada com caneta uma das lesões e observada sua evolução. As lesões com duração acima de 24 horas são sugestivas de urticária vasculite; cor: as urticas induzidas pela histamina são de cor clara, circundadas por um eritema róseo secundário à dilatação dos vasos cutâneos. As urticas com eritema vermelho acentuado, purpúricas ou violáceas, como, por exemplo, na urticária vasculite, indicam dano vascular intenso e extravasamento de plasma, formando a lesão. O angioedema produz palidez cutânea e aumento de volume. 4

5 Fatores provocadores de urticas o variação diurna; o ocorrência em relação a fins de semana, feriados e viagens; o dor, prurido ou outro sinal. Associação ou não com angioedema; Fatores desencadeantes o indução por exercícios ou agentes físicos: frio, pressão, estímulos vibratórios, calor, sol, água; o ingestão de alimentos: frutas, por exemplo, morango, frutos do mar, castanhas, condimentos, chá, chocolate e produtos de laticínios; o uso de medicamentos: antibióticos como penicilinas e sulfonamidas; anti-inflamatórios não hormonais, AAS, ibuprofeno, morfina e codeína; o hemoderivados e contrastes utilizados em exames de imagem; o ocorrência de infecções virais e doenças febris; o picadas de insetos; o estresse. Condições associadas o Doenças tireoidianas; o doenças autoimunes (doença celíaca, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso, artrite reumatoide, diabetes mellitus tipo 1); o doenças malignas. História pessoal e familiar o antecedentes pessoais ou familiares de atopia e/ou urticária; o doenças psíquicas ou psicossomáticas; o implantes cirúrgicos ou eventos durante cirurgias ou anestesias; o relação com o ciclo menstrual; o problemas gastrintestinais; o uso de medicamentos; o uso de tabaco ou cannabis; o tipo de trabalho e lazer; o estresse físico ou mental; o impacto emocional e nas atividades diárias. História prévia de testes diagnósticos e respostas aos tratamentos o Tipos de terapias instituídas; o resposta aos tratamentos prévios; o testes e procedimentos diagnósticos já realizados, como dermografismo sintomático, frio, calor, pressão, solar, vibratório, colinérgico, etc. 5

6 5. TESTES DIAGNÓSTICOS INDICADOS NA URTICÁRIA CRÔNICA O hemograma com contagem de diferencial de leucócitos é usualmente normal. Quando existe aumento de alguma das células, como os eosinófilos, deve-se considerar a possibilidade de dermatite atópica. Os exames de VHS e PCR são usualmente normais, mas se estiverem alterados é importante excluir a possibilidade de urticária vasculite ou outras condições autoimunes. Outros exames podem ser realizados, se necessário, como níveis de TSH, FAN, crioglobulinas, eletroforese de proteínas, sorologia para hepatites. A biópsia de pele não deve ser realizada rotineiramente, exceto na suspeita de vasculite ou em uma das seguintes condições: Lesões persistem por mais de 24 horas, mais dolorosas do que pruriginosas, acompanhadas de petéquias ou púrpuras; VHS elevado e/ou sintomas sistêmicos; Sintomas persistentes mesmo com doses apropriadas de anti-histamínicos. 6. ESCALA PARA QUANTIFICAR A ATIVIDADE DA DOENÇA Pontos Número de urticas Pontos Prurido 0 Nenhuma 0 Nenhum 1 Leve - menos de 20 em 24 horas 1 Leve 2 Moderada em 24 horas 2 Moderado 3 Intensa - acima de 50 em 24 horas ou áreas confluentes 3 Intenso Fonte: Zuberbier et al. Allergy Essa escala deve ser realizada diária e prospectivamente pelo paciente ao longo de sete dias. Pontuação baixa significa melhora; e alta, piora. Não serve para urticárias induzidas ou angioedema. Depende muito do entendimento do paciente. A interpretação dos resultados é realizada pelo médico assistente. 6

7 7. FLUXOGRAMA Diagnóstico das lesões edematosas da pele Fonte: Modificado Zuberbier et al. Allergy 2014;69(7):

8 8. ORIENTAÇÃO TERAPÊUTICA E CUIDADOS Na urticária aguda ou crônica são recomendadas orientações gerais e terapêuticas específicas. Nas primeiras, é relevante ressaltar o uso de loções calmantes ou cremes aquosos de calamina ou mentol a 1%. Deve-se pesquisar possíveis fatores agravantes, como o uso de aspirina, codeína, morfina e anti-inflamatórios não hormonais e tentar minimizar fatores como estresse, calor excessivo e o uso do álcool. E em pacientes específicos, recomenda-se a exclusão na dieta de corantes e conservantes. A abordagem terapêutica das urticárias agudas é fundamentada no uso dos anti-histamínicos de segunda geração (não sedantes). Alternativa utilizada para pacientes que não respondem ao uso dos anti-h1 ou com apresentação da doença aguda grave associada ao angioedema é o uso de corticosteroide oral, como a prednisolona. A dose diária recomendada é de 50 mg/dia via oral para os adultos e 1 mg/kg/dia para as crianças, por três dias. Nas urticárias crônicas, o tratamento deve compreender as orientações gerais dadas ao doente e a farmacoterapia. Várias intervenções farmacológicas e não farmacológicas são possíveis, contudo, nenhuma invariavelmente resulta em sucesso. O tratamento deve ser individualizado e de acordo com as características do doente. 8.1 Orientações gerais Remover a causa identificada; explicação sobre a doença; reduzir o estresse emocional, o sobreaquecimento do corpo e a ingestão de bebidas alcoólicas; evitar o uso de ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não hormonais, codeína e morfina. Os analgésicos agravam a urticária crônica em 30% dos pacientes. Aqueles que utilizam aspirina em baixa dose com finalidades antitrombóticas podem geralmente continuar o tratamento, embora existam outras opções, como, por exemplo, o clopidogrel; doentes com angioedema devem evitar o uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores da ECA). O angioedema pode surgir vários meses após o início do tratamento; dietas de exclusão - apenas se a anamnese sugerir relação causal e deve excluir, quando possível, aditivos alimentares como conservantes, salicilatos naturais e corantes, entre eles: metabissulfito de sódio, benzoato de sódio, glutamato monossódico, nitrato de sódio, tartrazina, eritrosina, ácido sórbico e hidroxianisol butilado. Em relação ao glutamato monossódico, não se concluiu relação de causa em um estudo controlado em doentes com urticária crônica. A alergia alimentar verdadeira é excepcional na urticária crônica, em contraste com a aguda, não havendo exames complementares específicos (grau de recomendação B). 8

9 8.2 Tratamento medicamentoso Primeira linha Anti-histamínicos H1 de segunda geração Segunda linha Anti-histamínicos H1 de segunda geração (até 4 X a dose) Terceira linha Exacerbação: cursos curtos de corticosteroides por 10 dias Adicionar Omalizumab, Ciclosporina A ou Mantelucaste Fonte: Zuberbier et al. Allergy Tratamento medicamentoso de primeira linha Os anti-histamínicos orais são os medicamentos fundamentais no tratamento da urticária crônica, observando-se resposta clínica em 44 a 91% dos pacientes, quando se consideram todos os tipos de urticária. Podem ser utilizados os anti-histamínicos de segunda geração não sedantes ou pouco sedantes como a cetirizina, fexofenadina, loratadina, mizolastina e, mais recentemente, levocetirizina, desloratadina e ebastina, todos por via oral (grau A de recomendação). As vantagens de se utilizar os anti-histamínicos de segunda geração são as seguintes: geralmente administrados uma a duas vezes por dia não cruzam a barreira hematoliquórica, não causam efeitos adversos relevantes na ausência de interações medicamentosas e os estudos não demonstraram casos fatais em situações de superdosagem. Pode-se iniciar o tratamento com um desses medicamentos: cetirizina 10 mg/dia, fexofenadina 180 mg/dia, desloratadina 5 mg/dia, loratadina 10 mg/dia ou epinastina 20 mg/dia, que têm eficácia similar. Devido ao reduzido metabolismo hepático e à velocidade do clearance da loratadina e desloratadina, essas drogas devem ser evitadas em idosos e hepatopatas. Em crianças, grávidas e idosos, devem-se evitar antihistamínicos sedantes. Nas crianças, recomendam-se os anti-histamínicos H1 de segunda geração não sedantes (cetirizina, deslortadina, levocetirizina e loratadina), reajustando-se as doses se houver persistência do quadro clínico por mais de duas semanas. Em idosos devem-se considerar as 9

10 interações medicamentosas e possíveis insuficiências renal ou hepática na escolha dos antihistamínicos H1 de segunda geração, não sedantes. Em certos casos, preferem-se curtos ciclos de corticoides. Em grávidas ou pacientes em amamentação são recomendados os anti-histamínicos de segunda geração não sedantes, como a loratadina e a cetirizina. Desloratadina e levocetirizina também podem ser consideradas. O uso de corticoides no primeiro trimestre de gestação não está recomendado, por possíveis riscos, como a fenda palatina e a ciclosporina, pelos efeitos embriotóxicos. Caso a resposta não seja satisfatória com os anti-h1 não sedantes, pode-se introduzir um anti-h1 clássico à noite, devido às suas propriedades sedativas, sendo a hidroxizina 25 mg. Na ocorrência de angiodema associado, recomenda-se o anti-h1 clássico, particularmente a hidroxizina, na dose de 25 a 100 mg/dia, via oral, dividida a cada oito ou seis horas. São ainda opções a clemastina, a dexclorfeniramina e a ciproheptadina. Pode-se utilizar a doxepina, antidepressivo tricíclico com potente efeito anti-histamínico, que não deve ser associada à cimetidina. O uso dos anti-histamínicos de primeira geração na gestação deve ser restrito. A clorfeniramina e a difenidramina são consideradas medicamentos de categoria B pela FDA, pois são medicamentos cujos estudos em animais não demonstraram efeitos adversos, mas não há dados disponíveis em humanos. Os anti-histamínicos de segunda geração, cetirizina e a loratadina, são também incluídos nessa mesma classificação. A fexofenadina e a loratadina e, consequentemente, a desloratadina são considerados medicamentos compatíveis com o aleitamento materno. Nas crianças, grávidas e idosos, devem ser evitados os anti-histamínicos H1 não sedantes, como a cetirizina, deslortadina, levocetirizina e loratadina. Tratamento medicamentoso de segunda linha Os anti-histamínicos H1 podem ser usados até quatro vezes ao dia, instrução off label. Os corticosteroides orais podem ser necessários por curtos períodos, de sete a 14 dias nas exacerbações importantes da urticária crônica que não respondem completamente aos antihistamínicos. O uso por períodos prolongados deve ser evitado. Foram descritas respostas satisfatórias aos antileucotrienos (montelucaste) em cerca de 20 a 50% dos pacientes que não obtiveram resposta com anti-histamínicos (grau B de recomendação). Tratamento medicamentoso de terceira linha: imunossupressores e imunomoduladores Nos portadores de urticária grave persistente, sem respostas às medidas terapêuticas anteriores ou nos pacientes em que a investigação demonstrou etiologia autoimune, a terapia imunossupressora deve ser considerada. Com o intuito de reduzir o uso de corticosteroides sistêmicos, há estudos sobre a utilização de ciclosporina, plasmaferese e imunoglobulina endovenosa. A imunoterapia por meio do uso do omalizumab tem sido considerada. A ciclosporina pode ser utilizada em dose inicial de 4 mg/kg/dia durante quatro semanas, sendo reduzida para 3 mg/kg/dia por seis semanas e, finalmente, para 2 mg/kg/dia por mais seis semanas. A 10

11 imunoglobulina endovenosa é administrada 0,4 g/kg/dia por cinco dias, em infusão lenta. Outros medicamentos com efeitos imunomoduladores, porém sem estudos controlados, com casuística pequena e de eficácia não totalmente comprovada são empregados de forma alternativa ao insucesso da terapêutica convencional, como sulfassalazina, hidroxicloroquina, methotrexate, warfarin, colchicina e sulfona. 8.3 Anafilaxia Em caso de angioedema com sinais de evolução para anafilaxia, outras medidas devem ser adotadas. A anafilaxia é potencialmente fatal e pode ocorrer com vários sinais e sintomas, como edema de laringe, edema de glote, broncoespamo, náuseas, vômitos e hipotensão arterial. Pode ser classificada como se segue: a) Leve: urticária, edema generalizado ou angioedema; b) moderada: envolvimento respiratório, cardiovascular e gastrointestinal: dispneia, estridor, sibilos, náuseas, vômitos e lipotímia, desconforto torácico ou de laringe, dor abdominal; c) grave: hipóxia, hipotensão, comprometimento do sistema nervoso central: cianose, saturação pulso de O2 abaixo de 92%, pressão arterial sistólica abaixo de 90 mmhg, confusão, colapso, perda de consciência e relaxamento de esfíncteres. Roteiro para a abordagem da anafilaxia I. Intervenção imediata: acesso às vias aéreas, circulação e proceder à administração de epinefrina via intramuscular a cada cinco ou 15 minutos. II. Medidas subsequentes e apropriadas dependendo da resposta à epinefrina: a) Colocar o paciente em posição de elevação das extremidades inferiores. b) Estabelecer e manter permeabilidade das vias aéreas. c) Administrar oxigênio. d) Estabelecer acesso venoso. e) Uso de solução salina 0,9% endovenosa para reposição de volume. III. Medidas específicas a serem consideradas após o uso da epinefrina injetável, quando apropriado: a) Infusão de epinefrina; b) uso de anti-histamínicos H1 e anti-h2; c) uso de B2-agonista nebulizado - albuterol para broncoespamo resistente à epinefrina; d) corticosteroide sistêmico. 11

12 9. CONCLUSÃO Os pacientes portadores de urticária são frequentes nos atendimentos ambulatoriais e de urgência. Há necessidade de se estabelecer critérios para uma abordagem adequada, de acordo com as causas e a gravidade dos episódios e que considerem as características individuais, as dificuldades do diagnóstico e as diversas modalidades de tratamento. REFERÊNCIAS 1. Giménez-Arnau AM, Grattan C, Zuberbier T, Toubi E. An individualized diagnostic approach based on guidelines for chronic urticaria (CU). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29(Suppl 3): Toubi E, Grattan C, Zuberbier T. Diagnostic dilemmas in chronic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29(Suppl 3): Maurer M, Church MK, Gonçalo M, Sussman G, Sánchez-Borges M. Management and treatment of chronic urticaria (CU). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29(Suppl. 3): Sussman G, Gonçalo M, Sánchez-Borges M. Treatment dilemmas in chronic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (Suppl 3): Weller K, Zuberbier T, Maurer M. Chronic urticaria: tools to AID the diagnosis and assessment of disease status in daily practice. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (suppl 3): Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014; 69(7): Zuraw B, Bingham CO. Na overview of angioedema: pathogenesis and causes. [Last literature review jan. 2016]. [Acesso em 20 mar. 2016]. Disponível em: http// 8. Saini S. Chronic urticaria: clinical manifestations, diagnosis, pathogenesis, and natural history. [Last literature review jan. 2015]. [Acesso em 20 mar. 2016]. Disponível em: http// 9. Campbell RL, Kelso JM. Anaphylaxis: rapid recognition and treatment. [Last literature review jul. 2016]. [Acesso em 20 mar. 2016]. Disponível em: http// 10. Maurer M, Church MK, Marsland AM, Sussman G, Siebenhaar, Vestergaard C, et al. Questions and answers in chronic urticaria: where do we stand and where do we go? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016; 30(Suppl.5):