NEFROPATIA DIABÉTICA. Apresentação: Narriane Chaves P. Holanda, E2 Orientador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE

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1 NEFROPATIA DIABÉTICA Apresentação: Narriane Chaves P. Holanda, E2 Orientador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE

2 Introdução Def.: Aumento da excreção de proteína urinária redução da TFG Nefropatia Diabética (ND) sem albuminúria 10% têm TFG sem micro ou macroalbuminúria 20-40% DM tipo 1 e 1/3 DM tipo 2 1ª causa de DRCT (EUA) 3ª causa de DRCT (Brasil) Prevalência variável: > Afro-Americanos > Asiáticos > Nativos americanos > Caucasiano Afro-Brasileiros: > progressão DRCT que Europeus Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic,

3 Fisiopatologia Mecanismos ainda pouco esclarecidos (fatores mecânicos X hemodinâmicos X bioquímicos) Deposição de proteínas da MEC nos glomérulos Hiperglicemia SRRA mudanças fisiopatológicas (hemodinâmicas, hipertrofia, acúmulo de MEC, danos de podócitos, inflamação intersticial) Browmlee M, Aiello LO, et al. Complications of diabetes mellitus. In: Williams Textbook of Endocrinology, 11ª ed. Philadelphia, 2008.

4 Fisiopatologia Browmlee M, Aiello LO, et al. Complications of diabetes mellitus. In: Williams Textbook of Endocrinology, 11ª ed. Philadelphia, 2008.

5 Welsh et al: ativação do receptor da I remodelamento fisiológico da ação do citoesqueleto + preservação da função e sobrevida dos podócitos Camundongos: ausência de Recp I apagamento podocitário, estreitamento da MBG e disfunção/morte celular proteinúria. Melhora na sensibilidade à I boa função podocitária (Jauregui et al., 2009; Welsh and Coward, 2010; Welsh et al., 2010). Fornoni, Alessia. Proteinuria, the Podocyte, and Insulin Resistance. NEJM. 363(21): , November 18, 2010.

6 Fisiopatologia Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

7 História Natural Nem toda microalbuminúria evolui para macro Estudos recentes: 30-45% dos pcts com microalbuminúria proteinúria franca em 10 anos. Alguns normoalbuminúria (controle da PA e glicose) Curta duração da microalbuminúria HbA1c < 8% PAS < 115 mm Hg CT <198 mg/dl e TGs <145 mg/dl Macroalbuminúria: TFG 1.2 ml/min/mês no DM I e 0.5 ml/min/mês ou estável por longo período no DM II (menos previsível) Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

8 História Natural Estágios da ND Carcterísticas Tempo de DM Alt. Estruturais Estágio I Hipert. Renal Diagnóst. Renal (Inicial) TFG Glomerular Estágio II (Silenciosa) Estágio III (Nefp. Incipiente) Estágio IV (Nefrop. Clínica) Microalbum. pós exercícios Microalbum. Persistente Albuminúria HAS 2-3 anos Espessamento MB e Mesângio 7-15 anos Esclerose Glomerular anos Glomeruloesclerose difusa/nodular Estágio V (DRET) ClCr<10mL/m Cr>10 mg/dl anos Glomeruloesclerose disseminada Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

9 Fatores de Risco Fatores Ambientais Fatores Genéticos Controle glicêmico inadequado Duração do DM (raro se > 30 anos) Microalbuminúria HAS Tabagismo Hipercolesterolemia Apenas 30-40% afetada Tendência à agregação familiar > risco se história familiar (+) Diferenças entre raças Gross JL, de Azevedo MG, et al. Diabethic Nephropaty. Diabetes Care, 2005, 28:164-76

10 Diagnóstico Sumário de Urina Medida de albumina (mg/l ou Alb/Cr - mg/g): custo efetiva Se normal: utilizar método imunoturbidimétrico para medida da microalbuminúria Se anormal 2-3 amostras com intervalos de 3-6m (variabilidade da EAU) Não realizar screening se: Hematúria, Dça sist. aguda, Febre, exercício extenuante, Descontrole glicêmico, HAS e ICC descompensada Bacteriúria?? Dipstick (semi-quantitativa): se quantitativo indisponível Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

11 Diagnóstico Quando investigar? Diagnóstico de DM tipo 2 DM tipo 1: 3-5 anos pós diagnóstico ou mais precoce se adolescente ou pobre controle glicêmico Se albuminúria Nl controle anual Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

12 Diagnóstico Adaptado de: Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

13 Diagnóstico Alguns: TFG + EAU normal calcular TFG rotineiramente National Kidney Foundation: MDRD GFR (ml/min/l.73 m2) = 186 {serum creatinine (mg/dl) - 1,154 idade em anos -0,203 (0.742 se feminino) (1.21 se Afro-Americano)} Cockroft-Gault: menos precisa ClCr (ml/min) = [140 idade em anos] peso (kg)/ [72 creatinina sérica (mg/dl)] 0.85 (feminino) Valor de referência: 90 to 130 ml/min/l.73 m2 ( 10 ml/min/dec. se > 50 anos) Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

14 Diagnóstico Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

15 Diagnóstico Quando suspeitar de outra causa para a DR? Ausência de retinopatia DM de curta duração Declínio rápido da TFG rápido da albuminúria Se necessário: biópsia renal DM tipo 2: 12-38% UpToDate, versão 17.1, 2009.

16 Terapêutica Controle da hiperglicemia (HbA1C <7.0%) Controle Pressórico (PA <= 120 x 75 mmhg ADA???) Controle da DLP (LDL < 100mg/dl / <70 mg/dl) Cessar tabagismo (Stegmayr, 1990) Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

17 Terapêutica Controle Glicêmico DCCT e UKPDS: insulinoterapia intensiva em 35-50% micro e macroalbuminúria (Araki et al., 2005; Ismail-Beigi et al, 2010.; Strojek et al., 1995) Pode ocorrer reversão da DN estabelecida Proteinúria instalada controle da PA é o pp determinante da progressão Metas (ADA): HbA1c < 7% GJ: mg/dl GPP < 180 mg/dl Controle intensivo x convensional Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

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19 THE LANCET

20 Terapêutica Controle Pressórico PAS e PAD: micro e macroalbuminária (Chobanian et al., 2003; Cushman et al., 2010; Schrier et al., 2007). Bloqueadores do SRAA PIG / hiperfiltração e excreção de albumina (DM1 and DM2) Prevenção 1ª de ND em normotensos DM tipo 1 normotensos: melhora discreta na biópsia renal (Mauer et al., 2009) DM tipo 1 e 2: uso de BRA por 5a sem efeito na progressão para microalbuminúria (Bilous et al., 2009). Sem evidência suficiente para uso Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

21 Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes N Engl J Med 2011; 364: March 10, METHODS: In a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial, we assigned 4447 patients with type 2 diabetes to receive olmesartan (at a dose of 40 mg once daily) or placebo for a median of 3.2 years. The primary outcome was the time to the first onset of microalbuminuria. The times to the onset of renal and cardiovascular events were analyzed as secondary end points. RESULTS: Microalbuminuria developed in 8.2% of the patients in the olmesartan group (178 of 2160 patients who could be evaluated) and 9.8% in the placebo group (210 of 2139); the time to the onset of microalbuminuria was increased by 23% with olmesartan (hazard ratio for onset of microalbuminuria, 0.77; 95% confidence interval, 0.63 to 0.94; P=0.01). CONCLUSIONS: Olmesartan was associated with a delayed onset of microalbuminuria, even though blood-pressure control in both groups was excellent according to current standards. The higher rate of fatal cardiovascular events with olmesartan among patients with preexisting coronary heart disease is of concern. (Funded by Daiichi Sankyo; ClinicalTrials.gov number, NCT )

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24 Tratamento da Dislipidemia LDL ox + ác. Graxos livres ROS piora da DN Estatinas: anti-inflamatórios e anti-oxidantes nas cél tubulares e mesangiais ND em modelos experimentais (Usui et al., 2003) Estudos em humanos: microalbuminúria (Fried et al., 2001) Análise 2ª do CARDS Trial: não houve na incidência ou regressão da albuminúria, com modesto benefício na TFG no grupo estatina (Colhoun et al., 2009) Fibratos (Fenofibrato): microalbuminúria e progressão para macroalbuminúria (Ansquer et al., 2005; Keech et al., 2007) Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

25 N Engl J Med 2005; 353:238-48

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28 Terapêutica Restrição Protéica PIG, hiperfiltração e retardar progressão da ND Resultados discordantes em humanos ADA: 0,8 g/kg/dia (ND com alteração discreta da TFG) 0,6 g/kg/dia (ND avançada) Cuidado: risco de desnutrição! Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

29 Terapêutica Outras medidas Restrição de sódio (HAS + edema) Diuréticos (se retenção hídrica) Eritropoetina Cessar tabagismo peso: efeito indepedente na proteinúria (DM2) (Rossi et al., 2010) Perda de peso diminuição da excreção de proteína urinária (Saiki et al., 2005) Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

30 Perspectivas Terapêuticas Inibidores da formação de AGEs (prod finais de glicolização avançada): inflamação, stress oxidativo Piridoxamina: inibe proteínas pré-glicadas + bloqueio da formação de proteínas de lipoxidação avançada (Turgut and Bolton, 2010) S-benzoilltiamina monofosfato: formação AGE e PKC (Turgut and Bolton, 2010) Ruboxistaurina (inibidor da PKC: microalbuminúria no DM 2 (Tuttle et al., 2005) Pentoxifilina: efeito anti-inflamatório, proteinúria no DM (McCormick et al., 2008); Estudos maiores são necessários para melhor definição Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

31 Perspectivas Inibidores TGF-β: fibrose renal em roedores (Decleves and Sharma, 2010; Turgut and Bolton, 2010) Antagonistas da Grelina (Dolan et al., 2005) Inibidores do VEGF: DN (Sung et al., 2006) Terapias ainda não testadas em humanos Choudhury, D. Diabetic Nephropathy A Multifaceted Target of New Therapies Discovery Medicine. Nov, 2010

32 Quando encaminhar ao nefrologista? ADA: ClCr < 70 ml/min/ 1,73m 2 Cr > 2,0 mg/dl Dificuldade de manuseio da HAS e hipercalemia Terapia Renal Substitutiva ClCr < 20 ml/min/ 1,73m2 Afastar fatores descompensadores da função renal UpToDate, versão 17.1, 2009.