Prevenção e Tratamento da Doença Renal Crônica

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1 Prevenção e Tratamento da Doença Renal Crônica Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina na Doença Renal Crônica: Útil ou Prejudicial? PUC-SP Prof. Dr. Fernando Antonio de Almeida Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde Pontifícia Universidade Católica de São Paulo Campus Sorocaba-SP

2 Hipertensão Arterial Diabetes Mellitus Alta Mortalidade Cardiovascular e Renal Doença Renal Crônica

3 egfr distribution curves among NHANES participants age 20 & older, USRDS Annual Report

4 Incident cases by primary cause Prevalent cases by primary cause Diabetes Hypertension Glomerulonephritis 2012 ~ patients with ESRD USRDS Annual Report

5 Causas da Doença Renal Crônica Terminal no Brasil ~ pacientes em diálise Porcentagem % 30% 23% Hipertensão Diabetes GNC Outros 10 12% Sabbaga E. Sec. Saúde /SP Romão Jr JE Sesso RCC Censo SBN Censo SBN

6 População Americana 20 Anos NHANES ,0 % USRDS Annual Report

7 Glomérulo Normal Microalbuminúria Proteinúria Déficit progressivo da função renal Piora da hipertensão arterial Nefropatia Diabética

8 Diabetes, Hipertensão e Doença Renal Crônica Diabetic nephropathy in type 2 diabetes Causas de Morte AVC 9% Outras Cardio - 18% Vascular 50% Renal 23% n=170 Jude EB, et al. Q J Med 95: 371, 2002

9 Diabetes, Hipertensão e Doença Renal Crônica Características dos pacientes na fase intermediária da nefropatia diabética (Estudo TREAT, n= 4.044) Idade (anos) 68 ± 9 Masculinos 43 % Brancos 64 % Negros 20 % BMI (Kg/m 2 ) 30 ± 6 Duração DM 15 ± 8 PAS (mmhg) 136 ± 10 PAD (mmhg) 71 ± 7 Doença Coronária 44 % IM prévio 18 % AVC prévio 11 % Ins. Cardíaca 33 % Retinopatia 47 % Amputação 6 % EUA/creatinina (mg/g) 400 RFG (ml/min/1,73m 2 ) 34 ± 13 Pfeffer MA. Am J Kidney Dis 54: 59, 2009

10 Pressão arterial média, filtração glomerular e albuminúria antes e após o tratamento anti-hipertensivo em indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 e nefropatia Pressão arterial média (mmhg) Filtração glomerular (ml/min/1,73m 2 ) (n=12) Início do tratamento anti-hipertensivo (metoprolol, hidralazina, furosemida) Δ FG 0,94( ml/min/mês) PAM = 107 (140/90 mmhg) Δ FG 0,29( ml/min/mês) Δ FG 0,10( ml/min/mês) 1250 Parving H et al. Br Med J 294:1443, 1987 Albuminúria (µg/min) Anos

11 IECA e Proteção Renal em Diabetes Tipo 1 % com duplicação do valor inicial de creatinina Redução de risco = 48,5% p = 0, Anos de seguimento Placebo Captopril Lewis EJ. NEJM 329:1456, 1993.

12 N Engl J Med 1996;334:939. Proteção Renal - Estudo AIPRI Insuficiência Renal (Creatinina > 1,4 mg/dl) Média 2,1 ± 0,6 mg/dl Hipertensão 82% Proteinúria 1,8 ± 2,4 g/dia + Placebo (n=283) ou Benazepril (n=300) (10 mg/dia) Desfechos: Dobrar creatinina ou Necessidade de diálise Creatinina Plasmática Pacientes Livres do Evento (%) 39% Placebo Benazepril Tempo (anos) Tempo (anos)

13 Proteção Renal Estudo REIN Insuficiência Renal Clearance de Creatinina 20 a 70 ml/min/1,73m 2 Média 45 ml/min/1,73m 2 Hipertensão 82% Proteinúria 5,3 ± 2,4 g/dia + Placebo (n=88) ou Ramipril (n=78) (10 mg/dia) Desfechos: Dobrar creatinina ou Necessidade de diálise Redução da proteinúria Alteração no RFG à Pacientes Longo Prazo Livres (> 6 meses) (ml/mim/mês) de Eventos (%) Estrato 2 (proteinúria > 3,0 g/dia) p < 0,001 Ramipril Placebo Tempo de seguimento (meses) % de alteração da proteinúria entre o período basal e o mês 1 Lancet 1997;349:1857

14 Estudo REIN Declínio médio do RFG durante o estudo e durante o seguimento em pacientes que continuaram ou substituíram por Ramipril 45 RFG (ml/min/1,73m 2 ) Convencional Ramipril Continuaram Substituíram 25 Estudo (3 anos) Seguimento (3 anos) Grupo Declínio do RFG (ml/min/1,73m 2 ) Continuaram Ramipril - 0,44 (0 50) - 0,10 (0 50) p=0,017 Substituíram por Ramipril - 0,61 (1 12) - - 0,14 0,61 (0 (1 12) 87) - 0,14 (0 87) p=0,017 Ruggenenti et al. Lancet 352:1237, 1998

15 Estudo IDNT DM tipo Duplicação da Creatinina Plasmática Pacientes (%) Amlodipina Placebo Irbesartan RRR - 37% X Amlodipina (p<0.001) RRR - 33% X Placebo (p<0.01) (meses) Lewis EJ, et al. N Engl J Med 345: 851, 2001 RRR= Redução do Risco Relativo

16 % com evento Dobrar creatinina sérica Redução risco 25% p=0.006 P L Meses P = Placebo L = Losartan IRC ou óbito Redução risco 20% p=0.010 P L Meses 10 Estudo RENAAL IRC Redução risco 28% p=0.002 P L Brenner BM, et al. N Engl J Med 345: 861, Meses

17 Sistema Renina Angiotensina Aldosterona Renina Angiotensinogênio Bradicinina Fragmentos inativos ECA Angiotensina I Angiotensina II Catepsina, Quimase (outras) Receptor AT1 Receptor AT2 Reabsorção de Na Liberação de aldosterona Estímulo simpático Contração do músculo liso vascular Hipertrofia cardíaca e vascular Vasodilatação (BK,NO) Inibição do crescimento celular Apoptose Hipertensão Arterial

18 Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia EUA (mg/24h) Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril 362 (n=49) 200 * p<0,05 vs Lisinopril 20 mg * * Baselilne 20 mg 40 mg 60 mg Lisinopril (estudo cruzado - 2 meses cada período) Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.

19 Diabetes Mellitus tipo 1 com Nefropatia Redução da Albuminúria com diferentes doses de Lisinopril Schjoedt KJ, et al. Diabetologia 2009;52:46.

20 IRMA IRbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and MicroalbuminuriA Irbesartan 300 mg Albuminúria queda progressiva Parving H-H, N Engl J Med 345:870, 2001

21 Diabetes Mellitus tipo 2 com Hipertensão Arterial e Albuminúria DROP- Study (n=391) Meta de controle pressórico < 130/80 mmhg 0 Basal 4 sem 16 sem 32 sem Albuminúria ( %) Dose de Valsartan 160 mg 320 mg 640 mg Hollenberg NK, et al. J Hypertens 25:1921, 2007

22 Estudo RENAAL Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica Proteinúria basal De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309

23 Estudo RENAAL Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309 Proteinúria Residual

24 Estudo RENAAL Influência da proteinúria sobre a evolução da doença renal crônica Redução da Proteinúria De Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004;65:2309

25 Conclusão (intermediária) Redução da proteinúria (albuminúria) é (talvez) a principal meta a ser alcançada

26 The Candersartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) Study Redução da Albuminúria (%) 0 Candesartan Lisinopril Combinação p=0,04 vs Candesartan (n=197) Mogensen et al. BMJ 2000;321:1440

27 Estudo AVOID - Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren) Placebo Aliskiren Diabéticos tipo 2 com EUA>300mg/g creat. Todos receberam Losartan 100 mg/dia + Placebo ou Aliskiren 150mg 300mg/dia + Outros agentes necessários para alcançar Valores de PA < 130/80 mmhg Nenhum 2% 1 agente 16% 2 agentes 19% 3 ou mais 63% Placebo Aliskiren Parving H-H et al. N Engl J Med 358:2433, 2008

28 Estudo AVOID Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren) Redução da Proteinúria em Relação à Função da Pressão Arterial Atingida /71 133/78 145/81 Persson F et AL. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1025

29 Estudo AVOID Duplo Bloqueio do SRAA (Losartan + Aliskiren) Redução da Proteinúria em Relação à Função Renal Basal (DM tipo 2) Função Renal Basal DRC Estágio 1 0,82 (IC 95% 0,61-1,11); p=0,202 DRC Estágio 2 DRC Estágio 3 0,78 (IC 95% 0,63-0,96); p=0,021 0,81 (IC 95% 0,66-1,00); p=0,045 0,5 1,0 2,0 Favorece Aliskiren Favorece Placebo DRC Estágio 3 - Elevação da Creatinina > 2,0 mg/dl em 24 semanas Aliskiren = 13,6% vs Placebo = 29,2% (p=0.032) Persson F et AL. Diabetes Care 2010;33:2304

30 ONTARGET Renal outcomes in people at high cardiovascular risk Primary renal outcome: dialysis, doubling of serum crea6nine, and death Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.

31 ONTARGET Renal outcomes in people at high cardiovascular risk * * Decrease in egfr from run-in (ml/min/1.73m 2 ) * * * p< vs Ramipril * Mann JFE, et al. Lancet 2008;372:547.

32 ALTITUDE Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints Participantes: DM2 com nefropatia ou doença CV manifesta em uso de IECA/BRA + Aliskiren ou placedo EUA/C > 200mg/g e RFG > 30 ml/min/1,73m 2 ou EUA/C entre 20 e 200 mg/g e RGF entre 30 e 60 ml/min/1,73m 2 ou DCV (IM ou RM, AVC ou ICC) e RFG de 30 a 60 ml/min/1,73m 2 Endpoints Renais DRC terminal Morte por causa renal Dobrar creatinina Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204

33 Pressão Arterial Albuminúria Ritmo de Filtração Glomerular Potássio Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204

34 ALTITUDE Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints Parving H-H, et al. N Engl J Med 2012;367:2204

35 VA NEPHRON-D População do Estudo Veteranos de guerra com diabetes mellitus tipo 2 RFG entre 30 e 89,9 ml/min/1,73m 2 (MDRD) Albuminúria 300 mg/g creatinina Potássio 5,5 meq/l Tratamento (n= 724 em cada grupo) Losartan 100 mg/dia + Lisinopril 10 a 40 mg/dia ou Placebo Manter PAS entre 110 e 130 mmhg PAD < 80 mmhg Tempo previsto do estudo = 48 meses Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892

36 VA NEPHRON-D

37 VA NEPHRON-D Número de eventos 152 (21,0%) 132 (18,2%) End points: Redução RFG > 30mL/min/1,73m 2 em pacientes com RFG>60 ml/min/1,73m 2 Redução > 50% do RFG em pacientes com RFG entre 30 a 59 ml/min/1,73m 2 DRCT Diálise ou RFG < 15 ml/min/1,73m 2 Morte O estudo foi suspenso com média de seguimento de 2,2 anos pela frequência de eventos adversos graves mais prevalentes End points: Primeira ocorrência de um declínio no RFG como especificado nos end point primário no grupo Losartan + Lisinopril (Hiperpotassemia, insuficiência renal aguda ou agudização da DRC). Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892

38 VA NEPHRON-D Insuficiência renal aguda necessitando hospitalização (ou ocorrendo durante) Hiperpotassemia - K > 6 meq/l, atendimento em emergência ou diálise Fried LF, et al. NEJM 2013;369:1892

39 Condição clínica ao entrar no estudo dos participantes dos grupos de duplo bloqueio Estudo Idade PAS PAD Albumi - núria Diabetes Mellitus IM AVC ONTARGET 66,5 ± 7,3 141 ± ± % 37,9% 49,3% CAD 85% 20,9% ALTITUDE 64,5 ± 9,6 137 ± ± mg Todos 16,6 % 10,2% VA NEPHRON-D 64,5 ± 7,9 136 ± ± mg Todos 22% ND AVOID 59,8 ± 9,6 135 ± ± mg Todos 6,3% 3%

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41 Recomendações Finais O controle pressórico e a redução da proteinúria (albuminúria) são as metas as serem alcançadas com vistas à proteção renal em pacientes com doença renal crônica. O uso de doses plenas de bloqueadores do SRA é muito útil neste sentido. O duplo bloqueio do SRA não deve ser utilizado em paciente com alto risco CV (doença CV manifesta) ou apenas microalbuminúria, pois os benefícios não compensam o risco de hipoperfusão de orgãos nobres ou de hiperpotassemia.

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43 Recomendações Finais O duplo bloqueio do SRA pode ser utilizado como uma alternativa para impedir a progressão da doença renal em pacientes que apresentem proteinúria que não pode ser controlada com o adequado controle pressórico e apenas um inibidor do SRA. Nestes casos o médico deve garantir a monitoração clínica e laboratorial periódica do paciente.

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45 Prevalence of CKD by stage among NHANES participants age 20 & older, Stages of CKD KDOQI 2012 Definitions 1: egfr 90 ml/min/1.73m 2 and ACR 30 mg/g 2: egfr ml/min/1.73m 2 and ACR 30 mg/g 3: egfr ml/min/1.73m 2 4: egfr ml/min/1.73m 2 5: egfr < 15 ml/min/1.73m 2 USRDS Annual Report

46 NHANES participants with CKD, by age & risk factor, SR = Self-reported USRDS Annual Report

47 Marcadores de Doença Renal Crônica entre os Participantes do NHANES USRDS Annual Report