ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E ANÁLISE DOS FATORES DETERMINANTES DE HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA EM 40 PACIENTES COM ACROMEGALIA

Transcrição

1 ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E ANÁLISE DOS FATORES DETERMINANTES DE HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA EM 40 PACIENTES COM ACROMEGALIA Alessandra Ferri Casini Dissertação de mestrado apresentada ao programa de Pós-Graduação em Medicina, área de concentração em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de mestre em Endocrinologia. Orientadores: Prof a. Dr a. Mônica Roberto Gadelha Dr. Sérgio Salles Xavier 2005

2 Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Medicina Curso de Pós-Graduação em Endocrinologia ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E ANÁLISE DOS FATORES DETERMINANTES DE HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA EM 40 PACIENTES COM ACROMEGALIA Alessandra Ferri Casini Orientadores: Prof a. Dr a. Mônica Roberto Gadelha Dr. Sérgio Salles Xavier Banca Examinadora: Prof. Dr. Mário Vaisman (Presidente) Prof a. Dr a. Alice Helena Dutra Violante Prof. Dr. Jacob Atiè

3 Ficha Catalográfica Casini, Alessandra Ferri Alterações morfofuncionais cardíacas e análise dos fatores determinantes de hipertrofia ventricular esquerda em 40 pacientes com acromegalia / Alessandra Ferri Casini. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, xv, 77f. : il. ; 31 cm Orientadores: Mônica Roberto Gadelha e Sérgio Salles Xavier Dissertação (mestrado) UFRJ / Faculdade de Medicina, Referências bibliográficas: f Acromegalia - diagnóstico. 2. Acromegalia - complicações. 3. Hipertrofia ventricular esquerda - complicações. 4. Cardiomiopatias complicações. 5. Fatores de risco. 6. Ecocardiografia. 7. Endocrinologia - Tese. I. Gadelha, Mônica Roberto. II. Xavier, Sérgio Salles. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Endocrinologia. IV. Título.

4 Dedicatória A Deus por ter permitido realizar este sonho. Ao meu filho, João Vitor, minha vida e meu maior tesouro. Todo meu carinho. Ao meu marido, Alexander, companheiro e amigo de todas as horas e grande responsável por esta conquista. Meu amor, esta vitória também é sua. À minha avó, Cecília, exemplo de vida e esperança.

5 Agradecimentos A todos aqueles que, em qualquer momento, colocaram-se disponíveis para que hoje, juntos e felizes, pudéssemos participar desta conquista, a minha gratidão... A minha amizade àqueles que me quiseram bem e me apoiaram, nos bons e nos maus momentos. O meu perdão àqueles que, por motivos alheios à minha vontade não me compreenderam. As minhas desculpas se houve momentos em que não foi possível mudar. Meus sinceros agradecimentos àqueles que confiaram na honestidade deste trabalho. Talvez não tenhamos conseguido fazer o melhor, mas lutamos para que o melhor fosse feito... (Madre Teresa de Calcutá) - Aos meus pais, Orlando e Nina, e aos meus sogros, Laércio e Ivanete, pela força e carinho que sempre me transmitiram. Pelo precioso apoio, principalmente durante a gravidez e nos primeiros meses do João Vitor. - À minha família, em especial à Lili, Camila, Patrícia e Andressa, pelo incentivo que me deram ao longo deste estudo.

6 - À minha orientadora, Prof a. Dr a Mônica Gadelha, exemplo de dedicação e profissionalismo, pela amizade, paciência e incentivo. Pela inestimável ajuda e ensinamento na elaboração deste trabalho. - Ao meu orientador, Dr. Sérgio Salles Xavier, pelo incentivo e ajuda na elaboração deste trabalho, especialmente na realização do ecocardiograma e na análise estatística. - Ao Prof. Dr. Mário Vaisman, chefe do serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ, pelo apoio e carinho ao longo do estudo. - À Dra. Rosita Fontes, Dra. Yolanda Schrank, Dra. Cláudia Calixto de Andrade e ao Dr. Márcio Goulard, médicos do laboratório Diagnósticos da América, pela atenção, parceria e colaboração na realização das dosagens séricas do IGF-I. - Ao Dr. Mário Santos, chefe médico do laboratório de hormônios do HUCFF/UFRJ, pela realização das dosagens séricas do GH. - À colega Ines Donangelo, ex-doutoranda e aos colegas de mestrado, Mirna Piredda, Flávia Van Haute, Lívia Correa, Giselle Taboada, Giovanna Balarini e Leonardo Vieira, pela ajuda na realização deste trabalho e pelo companheirismo ao longo do curso. - À Paula Araújo, aluna do Programa de Iniciação Científica, pela ajuda na realização deste trabalho, especialmente na marcação do ecocardiograma. - À Nádia Queiroz, secretária do serviço de Endocrinologia, pelas palavras amigas nos momentos mais difíceis. - Aos pacientes que participaram do estudo, pela grande contribuição à realização deste trabalho.

7 Resumo A acromegalia é uma doença de alta mortalidade, especialmente em razão das complicações cardiovasculares, que respondem por 60% das mortes. A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é a anormalidade mais freqüentemente descrita, apesar de seus fatores determinantes serem pouco estudados. O objetivo deste estudo foi avaliar os fatores determinantes de HVE e as alterações morfofuncionais do excesso crônico do GH/IGF-I sobre o coração. Este foi um estudo prospectivo e transversal com 40 pacientes provenientes do ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ. Todos foram submetidos à avaliação clínica, laboratorial (GH/IGF-I) e ecocardiograma. Análises uni e multivariada foram utilizadas para avaliar fatores determinantes de HVE. As variáveis analisadas foram idade, sexo, duração de doença, hipertensão arterial, intolerância à glicose/diabetes mellitus, pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide, nível sérico de GH e %IGF-I. A média de idade dos pacientes foi 45±11 anos. A duração de doença apresentou média de 101±61 meses. Na população estudada, encontramos 7 (17,5%) intolerantes, 11 (27,5%)

8 diabéticos e 19 (47,5%) hipertensos. A mediana do GH foi 7,42 ng/ml e a média da %IGF- I foi 221,4±128%. A prevalência de HVE foi 57,5%. Na análise univariada, pacientes com HVE foram mais idosos (49±11 x 41±11 anos, p=0,031), apresentaram maior prevalência de hipertensão arterial (65,2 x 23,5, p=0,009) e maiores valores da %IGF-I (269,7±148 x 156,1±40%, p=0,002), comparados aos pacientes sem HVE. Na análise multivariada, apenas hipertensão arterial e %IGF-I foram fatores determinantes de HVE (p=0,035 e p=0,016, respectivamente). Após a dicotomização da %IGF-I pela curva ROC foi criado um escore (zero a dois), onde cada variável recebeu um ponto. A freqüência de HVE variou significativamente de acordo com o escore (9%, 65%, 92% x 0, 1, 2; p<0,0001). Dos 40 pacientes avaliados, 12 (30%) apresentaram déficit de relaxamento, 3 (7,5%) insuficiência mitral leve, 6 (15%) insuficiência aórtica leve, 6 (15%) espessamento aórtico, 4 (10%) dilatação ventricular esquerda, 1 (2,5%) disfunção ventricular esquerda leve, 1 (2,5%) disfunção ventricular esquerda grave. Ectasia de aorta foi observada em 11 (27,5%) dos pacientes. Hipertensão arterial e %IGF-I foram fatores determinantes independentes de HVE. A prevalência de HVE está de acordo com a literatura. A prevalência de ectasia de aorta foi maior e o de doença valvar foi menor em relação aos dados de literatura. Palavras-Chave: Acromegalia, Hipertrofia Ventricular Esquerda, Cardiomiopatia, Ecocardiograma.

9 Abstract Acromegaly is a high mortality disease due mainly to cardiovascular complications that account for 60% of the deaths. The left ventricular hypertrophy (LVH) is the cardiac abnormality most frequently described, although its determinant factors have been scantly studied. The study objectives were evaluating the determinant factors of LVH in acromegaly and the morphologic and performance alterations of GH/IGF-I excess in the heart. This was a prospective and transversal study, involving 40 patients from the endocrinology unit of the HUCFF/UFRJ. The patients were submitted to clinical and laboratorial (GH/IGF-I) evaluation, and echocardiogram. Uni and multivaried analysis were conducted to identify determinant factors of LVH. The variables analyzed were age, sex, disease duration, arterial hypertension, impaired glucose tolerance/diabetes mellitus, previous treatment with octreotide, serum GH levels and %IGF-I. The mean age of the patients was 45±11. The disease duration had a mean of 101±61 months. We found 7 (17.5%) impaired glucose tolerance, 11 (27.5%) diabetics and 19

10 (47.5%) patients with hypertension. The median of GH was 7.42 ng/ml and the mean of %IGF-I was 221.4±128%. The prevalence of LVH was 57.5%. Univaried analysis showed that patients with LVH were elderly (49±11 x 41±11 years, p=0.031), had higher prevalence of arterial hypertension (65.2 x 23.5, p=0.009) and higher %IGF-I (269.7±148 x 156.1±40%, p=0.002), than patients without LVH. Multivaried analysis showed only arterial hypertension and %IGF-I as determinants factors of LVH (p=0.035 and p=0.016, respectively). After dichotomizing of %IGF-I through ROC curve, a clinical score was created (zero - two), where each variable received one point. The frequency of LVH changed significantly with the score (9%, 65%, 92% x 0, 1, 2; p<0.0001). Twelve (30%) out of the 40 patients evaluated had diastolic dysfunction, 3 (7.5%) mild mitral regurgitation, 6 (15%) mild aortic regurgitation, 6 (15%) thickening aortic, 4 (10%) left ventricular dilation, 1 (2.5%) mild left ventricular dysfunction and 1 (2.5%) severe left ventricular dysfunction. Aortic ectasia was present in 11 (27.5%) of the patients. Arterial hypertension and %IGF-I were independent determinant factors of LVH in the evaluated patients. The prevalence of LVH was the same of the literature. The prevalence of aortic ectasia was higher and valvar disease was small than of the literature. Key-Words: Acromegaly, Left ventricular hypertrophy, Cardiomyopathy, Echocardiogram.

11 Índice 1 Introdução Revisão Bibliográfica Acromegalia Doença Cardíaca Acromegálica Dados Epidemiológicos Fisiopatogenia Anormalidades Morfológicas Anormalidades Funcionais Quadro Clínico Diagnóstico Tratamento Objetivos Objetivo Primário Objetivo Secundário Pacientes e Métodos Aspecto Ético... 23

12 4.2 Pacientes Critérios de Inclusão e Exclusão Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão Desenho do Estudo Variáveis Analisadas Variáveis Clínicas Variáveis Hormonais Dosagem de GH Dosagem de IGF-I Ecocardiograma com Doppler Análise Estatística Resultados Características Gerais da Casuística e Prevalência de Hipertrofia Ventricular Esquerda (Análise Univariada) Fatores Determinantes de Hipertrofia Ventricular Esquerda (Análise Multivariada) Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda Outras Alterações Morfofuncionais Ecocardiográficas Discussão Conclusões Referências Bibliográficas Anexos Anexo 1 - Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Anexo 3 - Ficha Clínica... 57

13 9.4 Anexo 4 - Valores de Referência do IGF-I Anexo 5 - Características Clínicas e Laboratoriais dos Pacientes Anexo 6 - Parâmetros Ecocardiográficos Anexo 7 - Trabalhos Publicados em Congressos Avaliação Cardiovascular na Acromegalia Efeito de 6 meses de Tratamento com Octreotide LAR na Função Cardiovascular em Pacientes Acromegálicos Fatores Preditores para Hipertrofia Ventricular Esquerda na Acromegalia... 77

14 Lista de Tabelas Tabela 1 Prevalência de HVE na Acromegalia Tabela 2 Fases da Cardiomiopatia Acromegálica Tabela 3 Características da População (Variáveis Numéricas) Tabela 4 Características da População (Variáveis Categóricas) Tabela 5 Características das Variáveis Significativas (%IGF-I como Variável Numérica) Tabela 6 Características das Variáveis Significativas (%IGF-I como Variável Categórica)...34 Tabela 7 Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda Tabela 8 Alterações Morfofuncionais Cardíacas...36

15 Lista de Abreviaturas %IGF-I Porcentagem de incremento acima do valor superior da normalidade do IGF-I A Velocidade da onda A mitral AE Átrio esquerdo Ao Aorta DM Diabetes mellitus DP Desvio padrão DPC Diagnostic Products Corporation DSL Diagnostic Systems Laboratories E Velocidade da onda E mitral ECG Eletrocardiograma FE Fração de ejeção GH Hormônio do crescimento GHRH Hormônio liberador do GH HA Hipertensão arterial HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho HVE Hipertrofia Ventricular Esquerda I Massa VE Índice de massa ventricular esquerda IC (95%) Intervalo de confiança de 95% IGF-I Fator de crescimento semelhante à insulina tipo I

16 INT Intolerância à glicose LAR Long-acting repeatable PP Parede posterior RM Ressonância magnética RNAm RNA mensageiro SIV Septo interventricular SSTR Receptor da somatostatina T Pacientes tratados anteriormente com octreotide SC TC Tomografia computadorizada TDM Tempo de desaceleração mitral TEI Índice de performance miocárdica TOTG Teste oral de tolerância à glicose TRIV Tempo de relaxamento isovolumétrico UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro V Pacientes virgens de tratamento com octreotide VE Ventrículo esquerdo VEd Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo VEs Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo

17 1 - Introdução A acromegalia é uma doença crônica que cursa com taxa de mortalidade aumentada 1,2 a 2,7 vezes em relação à população geral para mesma idade e sexo, especialmente em razão de complicações cardiovasculares (1-5). O excesso, a longo prazo, do hormônio de crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I) causa profundas alterações, tanto na estrutura, quanto na função cardíaca (6-8), levando ao desenvolvimento da cardiomiopatia acromegálica específica (6). Sua história natural inclui uma fase precoce, caracterizada por aumento do débito cardíaco e da contratilidade, e por diminuição da resistência vascular periférica; uma fase intermediária, caracterizada por hipertrofia concêntrica biventricular, disfunção diastólica em repouso e sistólica ao esforço e uma fase tardia, caracterizada por doença valvar, disfunção sistólica em repouso, diminuição do débito cardíaco, podendo evoluir para insuficiência cardíaca congestiva (9). A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é a alteração mais freqüentemente descrita na cardiomiopatia acromegálica (10, 11). Sua prevalência pode ultrapassar os 90% em pacientes com longa duração de doença, como mostraram Lie e colaboradores em um estudo de 27 casos de necrópsias (12). A coexistência de hipertensão arterial e/ou intolerância à glicose/diabetes mellitus, anormalidades comumente presentes nos pacientes com acromegalia, pode agravar o desempenho cardíaco (13). Dessa forma, o tratamento adequado da acromegalia e de suas co-morbidades é crucial na prevenção/reversão da doença cardíaca acromegálica.

18 Neste estudo, avaliamos 40 pacientes com acromegalia através de ecocardiograma com Doppler e analisamos os fatores determinantes de HVE e as alterações morfofuncionais cardíacas.

19 2 - Revisão Bibliográfica Acromegalia A acromegalia ocorre em função da excessiva produção do GH e do IGF-I. Em 99% dos casos, a doença é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma) e, muito raramente, pela hipersecreção eutópica ou ectópica do hormônio liberador do GH (GHRH) [14]. Estudos epidemiológicos realizados na Europa revelaram que a acromegalia apresenta uma prevalência de 40 a 70 casos por milhão de habitantes e uma incidência anual de 3 a 4 casos por milhão de habitantes (15, 16). Dessa forma, estima-se que no Brasil existam cerca de acromegálicos. A doença acomete homens e mulheres com a mesma freqüência, sendo mais comum entre os 30 e 50 anos de idade (14). A doença apresenta curso clínico insidioso, com progressão gradual dos sinais e sintomas, o que acarreta um atraso no diagnóstico de cerca de 8 a 10 anos, fato relevante, uma vez que a acromegalia apresenta taxa de mortalidade aumentada 1,2 a 2,7 vezes em relação a população geral para mesma idade e sexo, especialmente por doenças cardiovasculares (1-5). O quadro clínico da acromegalia caracteriza-se por sinais e sintomas decorrentes do efeito compressivo da massa tumoral sobre as estruturas vizinhas (cefaléia, distúrbios visuais, hipopituitarismo e hiperprolactinemia) e da ação do GH e/ou do IGF-I nos tecidos periféricos. As manifestações clínicas secundárias a hipersecreção hormonal englobam: aumento de extremidades, alterações crânio-faciais, hiperidrose, síndrome do túnel do

20 carpo, artralgias, hipertensão arterial e papilomas cutâneos (skin tags) sendo estes últimos, importantes marcadores da presença de pólipos colônicos (17-19). A cardiomiopatia, a apnéia do sono, e a intolerância à glicose/diabetes mellitus representam as complicações crônicas da doença. O aumento da freqüência de neoplasias, especialmente adenocarcinomas intestinais, permanece controversa na literatura (5). A suspeita clínica da acromegalia é confirmada pela avaliação laboratorial com a demonstração de níveis séricos elevados de GH e de IGF-I. Conforme o consenso realizado em Cortina (Itália), níveis séricos de GH randômico inferiores a 0,4 ng/ml e de IGF-I normais para idade e sexo, excluem o diagnóstico de acromegalia, quando não há qualquer distúrbio intercorrente. Naqueles pacientes em que o diagnóstico não pode ser afastado com as dosagens basais, está indicado o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com a administração de 75g de glicose e dosagens subseqüentes de GH e glicose a cada 30 minutos por 2 horas. O nível sérico de GH deve diminuir para valores inferiores a 1 ng/ml em qualquer um dos tempos para que se exclua o diagnóstico (20). Nos raros casos de suspeita de acromegalia extra-hipofisária, está indicada a dosagem de GHRH (14). Após o diagnóstico clínico-laboratorial de acromegalia, está indicada a realização de ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) de sela túrcica para identificação e caracterização do adenoma. Cerca de 80% dos casos apresentam um macroadenoma (>10 mm) no momento do diagnóstico (14, 21). As opções terapêuticas para o manejo da acromegalia incluem cirurgia, medicamentos e radioterapia. Por tratar-se de uma doença com taxa de mortalidade elevada, é fundamental um tratamento efetivo. Estudos sugerem que a queda dos níveis séricos de GH para valores inferiores a 2,5 ng/ml e IGF-I normal para idade e sexo são capazes de normalizar a taxa de mortalidade para a esperada, de acordo com a idade e o sexo (1, 4). Para considerarmos

21 um tratamento efetivo, este deverá preencher os critérios de cura (20): doença clinicamente inativa, GH inferior a 1 ng/ml durante TOTG e IGF-I normal para idade e sexo. Entretanto, há estudos em que são utilizados ensaios de GH mais sensíveis, sugerindo diminuição do cut-off do nadir de GH após TOTG para 0,3 ng/ml (22, 23). Em adição, redução ou controle da massa tumoral com preservação da função adeno-hipofisária, reversão das anormalidades dos campos visuais, controle das complicações especialmente cardiovasculares, respiratórias e metabólicas, além da prevenção de recidivas, são outras metas almejadas do tratamento. A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para acromegalia. A abordagem transfrontal raramente é necessária. Uma boa resposta ao tratamento cirúrgico depende da experiência do neurocirurgião (24), do tamanho tumoral e do nível pré-operatório de GH (25, 26). Sheaves e colaboradores (26), ao avaliarem 100 pacientes acromegálicos submetidos à cirurgia transesfenoidal, demonstraram remissão em 23% nos pacientes com macroadenomas e em 61% nos pacientes com microadenomas. As complicações graves da cirurgia transesfenoidal como mortalidade, alteração visual e meningite ocorrem em menos de 2% dos casos. Fístula liquórica, diabetes insípidus permanente e sinusite ocorrem em torno de 5% dos casos (24). Diabetes insípidus transitório manifesta-se em até 30% dos pacientes. O hipopituitarismo é pouco freqüente (17). O tratamento medicamentoso representa, na maioria dos casos, a segunda opção de terapia na acromegalia. Como cerca de 80% dos pacientes apresentam macroadenomas ao diagnóstico, será necessária terapia complementar ao tratamento cirúrgico em um grande número de casos. Atualmente dispomos de três classes de medicamentos: agonistas dopaminérgicos, análogos da somatostatina e antagonistas do receptor de GH.

22 Os agonistas dopaminérgicos disponíveis são a bromocriptina e a cabergolina. Atuam via receptores dopaminérgicos D2, expressos em alguns somatotrofos. A cabergolina apresenta resultados mais eficazes do que a bromocriptina. Os resultados observados são inferiores aos obtidos com os análogos da somatostatina e devem ser preferencialmente utilizados nos pacientes com adenomas co-secretores de GH e de prolactina e níveis não muito elevados de GH e de IGF-I ao diagnóstico (27, 28). Os análogos da somatostatina tiveram um grande impacto na terapia da acromegalia e representam o tratamento medicamentoso de escolha. A somatostatina age através de sua ligação a receptores específicos (SSTR), sendo que existem cinco subtipos descritos (SSTR 1, 2, 3, 4 e 5). Os subtipos 1, 2, 3, e 5 estão presentes no tecido hipofisário normal, enquanto os SSTR 2 e 5 são mais prevalentes nos adenomas secretores de GH (29). Os análogos sintéticos da somatostatina, o octreotide e o lanreotide, exercem a sua ação principalmente através da ligação aos subtipos SSTR 2 e 5 (30). Estão disponíveis em formulações de curta e longa duração de ação. O octreotide de formulação subcutânea (SC) de curta duração apresenta como inconveniente a necessidade de várias aplicações diárias, resultando em menor adesão ao tratamento. Um estudo multicêntrico com 189 pacientes acromegálicos para avaliar a eficácia clínica do octreotide SC, demonstrou redução dos níveis séricos de GH para valores menores que 5 ng/ml em 45% dos casos (31). Os análogos da somatostatina de longa duração (octreotide LAR - para aplicação intramuscular (IM) a cada 28 dias, lanreotide SR - para aplicação IM a cada 7 a 14 dias e o lanreotide gel - para aplicação SC profunda a cada 28 dias), apresentam melhor comodidade posológica para os pacientes. Freda (30), em uma revisão para avaliar a eficácia terapêutica dos análogos da somatostatina na acromegalia, verificou que a normalização dos níveis séricos de IGF-I ocorreu em 66% dos pacientes e a diminuição dos

23 níveis séricos de GH para valores seguros (GH inferior a 2,5 ng/ml) ocorreu em 56% dos pacientes tratados com octreotide LAR. Atualmente, vem sendo avaliado o uso do análogo da somatostatina como terapia primária no paciente acromegálico (32). Em um recente estudo, nível sérico de GH inferior a 2,5 ng/ml ocorreu em 79% dos pacientes, normalização do nível sérico de IGF-I em 53% e redução de mais de 30% do volume tumoral em 73% dos pacientes (33). Os análogos da somatostatina podem ainda ser utilizados no pré-operatório, por um período de três a seis meses, com a finalidade de reduzir a morbidade e melhorar as condições clínicas dos pacientes (34). Porém, ainda permanece controverso se a diminuição do volume tumoral contribui ou não com melhores índices de cura. Por fim, os efeitos colaterais dos análogos da somatostatina são leves e transitórios, como alterações gastrointestinais (flatulência, diarréia, náuseas, desconforto abdominal), ocorrendo em metade dos pacientes (30). Colelitíase ocorre em cerca de 25% dos pacientes em uso de análogos da somatostatina de curta duração (35) e em 15% dos pacientes em uso de análogos de longa duração (30). Via de regra, a colelitíase é assintomática. São também descritas alterações no metabolismo glicídico (35), dor no local da aplicação, queda transitória de pêlos, hipotireoidismo e bradicardia sinusal (30). O antagonista do receptor de GH, o pegvisomant, representa uma nova abordagem terapêutica na acromegalia, especialmente nos pacientes com resistência aos análogos da somatostatina, resultando em normalização dos níveis séricos de IGF-I em mais de 90% dos pacientes (36, 37). Durante a terapia, é necessário monitorar as transaminases hepáticas (risco de hepatotoxidade) e o volume tumoral. A radioterapia representa a terceira opção de tratamento, estando indicada nos casos de tumores agressivos que invadem estruturas vizinhas, que não foram passíveis de cura com a

24 cirurgia e não obtiveram um bom controle com o uso de medicamentos. Atualmente dispomos de duas modalidades de radioterapia: convencional e estereotáxica. Apresentam como inconvenientes o fato de requererem longo período para obtenção dos resultados esperados, risco elevado para o desenvolvimento de hipopituitarismo, além de possível lesão do nervo óptico, isquemia cerebral e carcinogênese cerebral secundária (17,38). 2.2 Doença Cardíaca Acromegálica

25 2.2.1 Dados Epidemiológicos As complicações cardiovasculares são responsáveis por cerca de 60% das mortes em acromegálicos (2, 39). Atualmente, é descrita uma cardiomiopatia acromegálica específica, quando anormalidades cardíacas ocorrem na ausência de hipertensão arterial, aterosclerose ou qualquer fator predisponente (6,40). A hipertrofia ventricular esquerda é a anormalidade cardíaca mais freqüentemente descrita na acromegalia (8, 9). A prevalência de HVE em pacientes acromegálicos varia de 25% a 100% em diferentes séries, fato atribuído às diferentes populações estudadas (6, 12, 13, 41, 42) [tabela 1]. Hipertensão arterial, anormalidades de tolerância à glicose ou diabetes mellitus e doença coronariana são complicações da acromegalia que contribuem para o aumento da mortalidade por causa cardiovascular. Em pacientes acromegálicos, a prevalência de hipertensão arterial oscila entre 18 a 60% (43) e de anormalidades do metabolismo glicídico varia de 23 a 69% em diferentes séries nacionais (17, 44, 45). A prevalência de doença arterial coronariana na acromegalia é bastante variável. Sacca e colaboradores (9) compilaram os dados de nove séries da literatura (495 pacientes), encontrando uma prevalência que variou de 3 a 37%. Lie e colaboradores (12), observaram um espessamento de 22% na parede de pequenos vasos intramurais em uma série de 27 necrópsias em acromegálicos. Em contrapartida, Otsuki e colaboradores (46) demonstraram que a presença de aterosclerose em acromegálicos não foi maior que em não acromegálicos, além disso, os níveis de IGF-I foram maiores nos pacientes sem aterosclerose, sugerindo uma

26 relação entre nível de IGF-I e falta de susceptibilidade para aterosclerose em alguns pacientes acromegálicos. Tabela 1. Prevalência de HVE na Acromegalia Autor (Ref) n Idade (anos) HA Int/DM Duração de Doença (anos) Prevalência de HVE Lie e cols. (12) 27* % Rodriguez e cols. (41) % Velasco e cols. (6) Colao e cols. (13) Não % Sim % Sim Sim % Sim Não 75% Não Não 37% Pereira e cols. (42) % Legenda: (*) - Estudo em necrópsias; (-) - Sem informação, HA - Hipertensão arterial; Int/DM - Intolerância à glicose/diabetes mellitus; HVE - Hipertrofia ventricular esquerda Fisiopatogenia

27 Em condições fisiológicas, o GH e o IGF-I modulam o desenvolvimento e a manutenção do músculo cardíaco, porém cronicamente afetam a função e a morfologia cardíaca, levando ao desenvolvimento da cardiomiopatia acromegálica (9, 47). A fisiopatogenia da cardiomiopatia acromegálica fundamenta-se no efeito direto do GH e do IGF-I nos cardiomiócitos e no efeito indireto relacionado à patogênese da hipertensão arterial na acromegalia. Um estudo em modelo animal mostrou que o gene do receptor do GH é expresso no miocárdio (48). Hanson e colaboradores (49) demonstraram que a sobrecarga de pressão e de volume constituem um estímulo biomecânico para o crescimento dos cardiomiócitos, sendo este processo modulado pelo efeito autócrino e parácrino do IGF-I. De fato, dados sugerem uma ligação entre o IGF-I e o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. Estudos revelam que a expressão do RNAm do IGF-I está aumentada em miocárdio de ratos após sobrecarga de pressão na crossa da aorta (49) e hipertensão renal experimental, sendo mais pronunciada na camada subendocárdica, particularmente sujeita ao maior stress mecânico (50). Tais avaliações são pouco consistentes, pois se tratam de modelos animais, entretanto já foi descrito que o epicárdio e vasos coronarianos de fetos humanos expressam RNAm do IGF-I (51). O excesso crônico do GH e do IGF-I também apresenta um efeito endócrino no coração. Tal fato é evidenciado em estudo de ratos manipulados com tumores produtores de GH que apresentavam hipertrofia cardíaca, aumento da força de contração e longo potencial de ação das fibras cardíacas (52). A administração exógena de GH em ratos adultos normais, induz hipertrofia cardíaca sem desenvolvimento significativo de fibrose (53). A avaliação ventricular esquerda em ratos submetidos ao excesso de GH demonstrou aumento do perfil

28 contrátil e da sensibilidade do cálcio às proteínas contráteis (54), além de produzir prolongado potencial de ação, colaborando com maior influxo de cálcio pelos seus canais (55). Também afeta o fenótipo de proteínas contráteis, com redistribuição da miosina para isoforma V3 (54). O efeito indireto do excesso crônico do GH e do IGF-I fundamenta-se nos diversos mecanismos relacionados à patogênese da hipertensão arterial na acromegalia: (1) expansão do volume plasmático pelo efeito direto nos túbulos renais; (2) ação como fatores de crescimento vascular; (3) inibição do peptídeo natriurético atrial; (4) hiperinsulinemia e resistência insulínica periférica, que podem estimular a retenção de sódio e água, aumentar a atividade do sistema nervoso simpático, ativar o sistema renina angiotensina aldosterona e acarretar disfunção endotelial (aumento da resistência vascular periférica) [43]. A história natural da cardiomiopatia acromegálica foi inicialmente conceituada por Saccà e colaboradores (9) em três principais fases (tabela 2): 1ª fase: precoce - encontrada em pacientes jovens com curta duração de doença, sendo raramente diagnosticada nesta fase. É caracterizada por uma síndrome hipercinética, secundária à ação do GH como um fator inotrópico positivo, culminando com o aumento do débito cardíaco e da contratilidade, somado à diminuição da resistência vascular periférica; 2ª fase: intermediária - presente no momento do diagnóstico na maioria dos pacientes, caracterizada por hipertrofia concêntrica biventricular, anormalidades de enchimento diastólico em repouso e diminuição da função sistólica ao exercício físico; 3ª fase: tardia - encontrada em pacientes com longo tempo de doença, caracterizada por diminuição do desempenho cardíaco sistólico e diastólico em repouso, diminuição do débito cardíaco e desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. Doença valvar, especialmente mitral e aórtica, também podem estar presentes nesta fase.

29 Tabela 2. Fases da Cardiomiopatia Acromegálica Fase Anormalidades Morfológicas Anormalidades Funcionais Precoce Nenhuma alteração demonstrável Aumento da contratilidade e do débito cardíaco, diminuição da resistência vascular periférica Intermediária Hipertrofia miocárdica Disfunção diastólica em repouso, disfunção sistólica com dispnéia ao esforço Tardia Dilatação ventricular Doença valvar Disfunção sistólica em repouso, diminuição do débito cardíaco, insuficiência cardíaca congestiva e doença valvar Adaptada de Saccà e cols.(9) ) Anormalidades Morfológicas A massa ventricular esquerda (VE) está freqüentemente aumentada na acromegalia, secundária à hipertrofia ventricular, sendo este o achado mais consistente da doença cardíaca acromegálica. Apesar da HVE ser mais comum, o ventrículo direito também pode ser afetado (9). A característica principal da hipertrofia ventricular é o espessamento da parede cardíaca, um

30 evento resultante do aumento no tamanho dos cardiomiócitos secundário à replicação paralela de novas unidades proteicas (9). Atualmente, o ecocardiograma com Doppler é o método mais amplamente utilizado para o diagnóstico da HVE e o parâmetro fundamental para a sua detecção é a massa VE. Entretanto, há de se relacionar os parâmetros cardíacos com medidas corporais. Desse modo, massa VE corrigida para área de superfície corporal, altura ou altura elevada a 2,7 removem o efeito da variação da medida corporal no diagnóstico de HVE (11, 56-58). Vários estudos utilizando ecocardiograma com Doppler demonstram maior massa VE em pacientes acromegálicos quando comparados aos controles (7, 57, 59). Na maioria das séries, o critério para diagnóstico de HVE é baseado na massa VE dividida pela superfície corporal, através do índice de massa VE. O aumento da massa VE pode estar presente mesmo em doença de curta duração (inferior a cinco anos) [59], assim como em pacientes jovens com idade inferior a 30 anos (57). A presença de necrose focal com posterior fibrose e apoptose de cardiomiócitos tem sido descrita na cardiomiopatia acromegálica. No estudo de Lie e colaboradores (12) foi observado HVE (93%), fibrose miocárdica intersticial (83%), fibrose focal (19%) e miocardite focal ou difusa (26%). A fibrose intersticial é cerca de oito vezes mais freqüente em acromegálicos comparada aos pacientes submetidos à biópsia miocárdica durante substituição valvar por estenose mitral (60). Finalmente, Frustaci e colaboradores (60) demonstraram marcado aumento de apoptose em cardiomiócitos, a qual está positivamente relacionado com duração de doença e inversamente relacionado com fração de ejeção. Associado à fibrose ainda encontramos aumento da deposição de colágeno extracelular, degeneração miofibrilar, áreas de necrose monocítica e infiltrado linfomononuclear, alterando gradualmente a arquitetura cardíaca (12). Estudos mostram que o aumento do

31 colágeno cardíaco demonstrado através do aumento da refletividade ecocardiográfica (40, 61) e dos níveis séricos de pró-colágeno tipo III (61) se relacionam com atividade da acromegalia. Doença cardíaca valvar, especialmente mitral e aórtica é um importante componente da disfunção ventricular, presente em pacientes com longa duração de doença. Lie e colaboradores (12) encontraram anormalidades das válvulas aórtica e mitral em cerca de 19% dos casos de necrópsia por eles avaliados. Colao e colaboradores (62) em um estudo avaliando pacientes com acromegalia ativa e pacientes curados por pelo menos um ano, mostraram elevada prevalência de anormalidades valvar mitral e aórtica em pacientes ativos (86% versus 24%) e em pacientes curados (73% versus 9%) comparados aos controles. Regurgitação mitral leve foi encontrada em 26% dos ativos e em 27% dos curados, enquanto regurgitação aórtica leve a moderada foi encontrada em 31% dos ativos e em 18% dos curados. Neste mesmo estudo, a persistência de doença valvar em pacientes curados apresentou associação significativa com HVE. Em outra análise, duração de doença mostrou ter um significante impacto na doença valvar em acromegálicos, com um odds ratio de 1,2 (42). Dilatação cavitária é a anormalidade morfológica menos comum, ocorrendo em estágios avançados da doença, pelo retardo no diagnóstico ou pelo tratamento ineficaz. Bihan e colaboradores (63) encontraram uma prevalência menor que 3% de insuficiência cardíaca congestiva, em uma série retrospectiva com 330 pacientes acromegálicos ) Anormalidades Funcionais Os distúrbios de ritmo e as anormalidades do desempenho cardíaco são características relevantes das alterações funcionais da cardiomiopatia acromegálica.

32 A freqüência de ritmo ectópico, fibrilação atrial paroxística, taquicardia paroxística supraventricular, doença do nó sinusal e taquicardia ventricular parecem ser mais frequentes em pacientes acromegálicos que em indivíduos controles (64). Rodrigues e colaboradores (41) mostraram uma prevalência de 42% de desordens de condução em acromegálicos, não havendo melhora após controle da doença. Um outro estudo demonstrou que potenciais ventriculares latentes ao eletrocardiograma são preditores de eventos arrítmicos e podem representar um parâmetro sensível para detecção de injúria miocárdica na acromegalia (65). Disfunções sistólica e diastólica são outras conseqüências funcionais da cardiomiopatia acromegálica. Ecocardiograma com Doppler é o método mais utilizado para avaliar a evolução da função cardíaca. Um estudo avaliando pacientes acromegálicos com doença ativa não complicada, com duração inferior a cinco anos, submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler, evidenciou função diastólica normal, entretanto índice cardíaco elevado com diminuição da resistência vascular periférica (59). Em adição, Colao e colaboradores (66) ao avaliarem 25 pacientes acromegálicos submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler e angiografia miocárdica com radionuclídeo, observaram uma prevalência de 60% de HVE e uma maior fração de ejeção em repouso, mas não no pico do exercício, quando comparados aos controles. Ao diagnóstico, anormalidades de enchimento diastólico em repouso com disfunção sistólica ao esforço já estão presentes. Fazio e colaboradores (7) avaliando 26 pacientes acromegálicos com doença ativa através de ecocardiograma com Doppler e cintilografia miocárdica, mostraram que em repouso a fração de ejeção foi normal e a taxa de enchimento diastólico foi significativamente menor quando comparados aos controles, com diminuição da fração de ejeção ao exercício no grupo dos acromegálicos. Em 73% dos

33 acromegálicos, a fração de ejeção aumentou menos de 5% ou diminuiu durante o exercício físico. Neste grupo de pacientes, duração de doença, baseada no início das características clínicas, variou de 1 a 20 anos. Bruch e colaboradores (67) utilizando análise de Doppler tecidual e índice Tei (índice de performance miocárdica) através de ecocardiograma, demonstraram significante disfunção diastólica no grupo de pacientes com doença ativa, quando comparados aos controles e aos pacientes acromegálicos com doença controlada Quadro Clínico O diagnóstico da acromegalia é geralmente realizado cerca de oito a dez anos após o início dos sinais e sintomas, em função do caráter insidioso e da falta de conhecimento da doença por parte da população. Desse modo, a fase precoce da cardiomiopatia acromegálica caracterizada por uma síndrome hipercinética com aumento do débito cardíaco, raramente é diagnosticada. Nesse momento, a maioria dos pacientes acromegálicos, são assintomáticos. Subseqüentemente, em uma fase intermediária, à época do diagnóstico, hipertrofia miocárdica torna-se evidente, com deterioração da função diastólica em repouso, podendo os pacientes permanecerem assintomáticos em repouso. Dispnéia ao esforço está freqüentemente presente, refletindo diminuição da função sistólica e limitação de reserva funcional (7). Caso não ocorra diagnóstico em tempo hábil e/ou tratamento efetivo, ocorre deterioração da função sistólica e diastólica e subsequente desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. Nesta fase tardia, ocorre diminuição do débito cardíaco e da contratilidade, com dispnéia em repouso (67).

34 Doença arterial coronariana e anormalidades do ritmo cardíaco podem ocorrer em qualquer fase da cardiomiopatia acromegálica Diagnóstico Vários exames complementares estão atualmente disponíveis para o diagnóstico da cardiomiopatia acromegálica: 1. Radiografia de tórax e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações: métodos inicialmente utilizados para detectar aumento de área cardíaca, entretanto perderam impacto após a introdução do ecocardiograma. Porém o ECG continua sendo utilizado para avaliar anormalidades do ritmo cardíaco; 2. Ecocardiograma: o ecocardiograma bidimensional com Doppler, método não invasivo, de custo moderado e boa reprodutibilidade é o mais amplamente utilizado (68). É um bom método para avaliar hipertrofia ventricular, função cardíaca e doença valvar. Tem como desvantagem o fato de ser operador dependente; 3. Cintilografia de perfusão: método utilizado para avaliar o grau de isquemia cardíaca; 4. Angiografia miocárdica com radionuclídeo: método que avalia a função cardíaca durante a sístole e a diástole em repouso e ao exercício máximo, com a vantagem de ser operador independente; 5. Angiografia coronária: método utilizado quando o diagnóstico de doença arterial coronariana é incerto e não pode ser excluído através de testes não invasivos; 6. Ressonância magnética cardíaca: método que permite avaliar a função e a anatomia cardíaca, com maior reprodutibilidade para avaliação da massa ventricular

35 esquerda. Também avalia a extensão da fibrose miocárdica. Entretanto, este método não se encontra amplamente disponível no Brasil; 7. Holter- ECG 24 horas: método utilizado para detectar anormalidades do ritmo cardíaco Tratamento O tratamento fundamenta-se no controle da acromegalia em si, da cardiomiopatia acromegálica e das co-morbidades associadas. Atualmente dispomos de várias opções terapêuticas para a acromegalia, conforme citado anteriormente, as quais devem ser empregadas visando o controle da doença, ou seja, supressão nos níveis de GH e de IGF-I. Este controle pode resultar em reversão da morbidade e da mortalidade na acromegalia, especialmente no que diz respeito às alterações cardiovasculares, inclusive com significante redução da massa VE e melhora do desempenho cardíaco (6, 58, 69). Algumas evidências sugerem que a cardiomiopatia acromegálica possa ser revertida, pelo menos em parte com o tratamento da acromegalia. Na maioria dos estudos, o medicamento mais utilizado é um análogo da somatostatina, em função de sua maior eficácia em diminuir os níveis de GH e de IGF-I. Além disso, biópsia miocárdica de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca demonstrou que quatro dos cinco receptores da somatostatina (SSTR 1, 2, 4 e 5) são co-expressos no coração. Miócitos cardíacos expressam apenas os subtipos 1 e 2, enquanto os fibroblastos expressam todos os demais, sugerindo possível ação local deste medicamento (70).

36 A função ventricular esquerda é mais preservada em pacientes jovens com curta duração de doença, apesar da resposta ventricular esquerda ao exercício já ser reduzida quando comparada aos controles (71). Por outro lado, reversão incompleta das alterações cardiovasculares poderia ser explicada por curtos períodos de tratamento, idade avançada, além de longo tempo de duração de doença. Colao e colaboradores (58) mostraram que pacientes acromegálicos com doença controlada após 12 meses de tratamento com análogos da somatostatina de longa ação, normalizaram massa VE em 100% dos pacientes com menos de 40 anos e em 50% dos pacientes com mais de 40 anos. Além disso, fração de ejeção aumentou durante o pico de exercício em 80% dos pacientes com menos de 40 anos e em 50% dos pacientes com mais de 40 anos. Neste mesmo estudo, a duração de doença foi diretamente correlacionada com índice de massa VE, indicando que diagnóstico precoce e tratamento efetivo são essenciais para reversão da cardiomiopatia acromegálica. Em um outro estudo, avaliando os efeitos cardiovasculares do octreotide LAR em pacientes acromegálicos submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler e cintilografia miocárdica, 60% dos pacientes obtiveram controle da doença em seis meses de tratamento e a supressão sustentada dos níveis de IGF-I foi acompanhada de uma significativa diminuição da massa VE em todos os pacientes já aos três meses de tratamento, com recuperação da HVE em seis dos onze pacientes avaliados (56). Viana e colaboradores (72), comparando pacientes acromegálicos a controles saudáveis observaram que após o tratamento da acromegalia, houve melhora significativa do índice de massa ventricular esquerda, espessamento relativo da parede ventricular esquerda, velocidade do pico transmitral proto/telediastólico e tempo de relaxamento isovolumétrico,

37 sugerindo que o tratamento da acromegalia é acompanhado de melhora das anormalidades morfológicas e da função diastólica. Um estudo que realizou cateterismo cardíaco antes e após três meses de tratamento com análogos da somatostatina de curta duração, mostrou melhora dos parâmetros hemodinâmicos em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (73). Desse modo, tratando a acromegalia estamos agindo na história natural da cardiomiopatia acromegálica. Porém, no estágio final da doença torna-se necessário tratamento específico para insuficiência cardíaca, se a mesma estiver presente. De modo semelhante, o tratamento específico de co-morbidades tais como hipertensão arterial e/ou diabetes mellitus é imprescindível para um melhor prognóstico da doença. 3 - Objetivos Objetivo Primário: Avaliar os fatores determinantes de HVE em pacientes com acromegalia.

38 3.2 - Objetivo Secundário: Avaliar as alterações morfofuncionais do excesso crônico dos níveis de GH e de IGF-I sobre o coração. 4 - Pacientes e Métodos Aspecto Ético

39 O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ) (anexo 1). Todos os pacientes foram esclarecidos em relação aos objetivos do trabalho e aos procedimentos a que seriam submetidos e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 2) Pacientes No período de março a dezembro de 2003 foram selecionados 40 pacientes provenientes do ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ. Destes, 20 pacientes com diagnóstico recente e virgens de tratamento com octreotide e 20 pacientes com diagnóstico antigo, já tratados com octreotide SC. No 1º grupo, analisamos os níveis séricos de GH basal e de IGF-I à época da realização do ecocardiograma com Doppler e no 2º grupo a média dos níveis séricos de GH e de IGF-I no último ano de tratamento Critérios de Inclusão e Exclusão Critérios de Inclusão

40 Indivíduos de ambos os sexos pertencentes a qualquer faixa etária ou raça; Diagnóstico de acromegalia estabelecido por níveis séricos elevados de GH, ausência de supressão adequada dos seus níveis para menor que 1 ng/ml após 75 gramas de glicose e níveis séricos elevados de IGF-I para idade e sexo. A identificação do adenoma foi realizada por exames de imagem (RM ou TC de sela túrcica). Nos casos de pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, o diagnóstico de acromegalia também se baseou no exame imunohistoquímico; Obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido por escrito Critérios de Exclusão Indivíduos com história de não adesão a protocolos médicos; Não assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. 4.4 Desenho do Estudo

41 Este foi um estudo prospectivo e transversal onde todos os pacientes que preencheram os critérios de inclusão foram submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler, por um único investigador de forma cega para todas as variáveis analisadas descritas a seguir: 4.5 Variáveis Analisadas Variáveis Clínicas As variáveis clínicas analisadas são mostradas abaixo e foram colhidas da ficha clínica, a qual é preenchida rotineiramente no ambulatório de pesquisa em acromegalia (anexo 3): Idade; Sexo; Duração presumida de doença definida pelo intervalo entre o início do crescimento de extemidades e/ou desfiguração facial estimada por fotos e entrevista até o diagnóstico; Hipertensão arterial definida pela pressão sistólica 140 mmhg e/ou pressão diastólica 90 mmhg (74); Intolerância à glicose/diabetes mellitus intolerância à glicose foi definida pela glicemia de 2 horas no TOTG 140 mg/dl e < 200 mg/dl; diabetes mellitus foi definido pela glicemia de jejum 126 mg/dl em duas ocasiões ou 200 mg/dl no TOTG (75); Pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide.

42 4.5.2 Variáveis Hormonais Dosagem de GH As amostras foram coletadas pela manhã, estando o paciente em jejum de 12 horas e realizadas no laboratório de hormônios e rotina do HUCFF/UFRJ. O método utilizado foi Quimioluminescência (kit comercial da DPC-Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, com o analizador IMMULITE). A sensibilidade do método é de 0,01 ng/ml (0,026 mu/l). O coeficiente de variação inter e intra-ensaio é de 6,2% e 6,5%, respectivamente. Consideramos normal níveis séricos de GH randômico inferiores a 2,5 ng/ml Dosagem de IGF-I As amostras foram coletadas pela manhã, estando o paciente em jejum de 4 horas e realizadas no laboratório Diagnósticos da América. O método utilizado foi Imunorradiométrico com extração das proteínas carreadoras com etanol (kit comercial da DSL-Diagnostic Systems Labaratories, Inc., Webster, TX). A sensibilidade do método é de 0,80 ng/ml. O coeficiente de variação inter-ensaio é de 8,2%, 1,5% e 3,7% para baixo, médio e alto ponto da curva padrão. O coeficiente de variação intra-ensaio é de 3,4%, 3,0% e 1,5% para baixo, médio e alto ponto da curva padrão. Os valores de referência são mostrados no anexo 4.

43 Utilizamos a %IGF-I (porcentagem de incremento acima do valor superior da normalidade do IGF-I) para análise, já que o IGF-I apresenta distintos valores em diferentes décadas. 4.6 Ecocardiograma com Doppler O ecocardiograma bidimensional com Doppler modo M foi realizado por um único investigador, utilizando aparelho Apogee 800 plus ATL com transdutor 3,5 mhz, durante 3 a 5 ciclos cardíacos consecutivos. Foram analisadas as seguintes medidas: aorta (Ao), átrio esquerdo (AE), septo interventricular (SIV), parede posterior (PP), diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VEd), diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (VEs), fração de ejeção (FE), tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV), velocidade da onda E mitral (onda E), velocidade da onda A mitral (onda A), relação das ondas E e A mitral (relação E/A), tempo de desaceleração mitral (TDM). O cálculo da massa VE foi realizado através da fórmula de Devereux massa VE = 1,04 [(SIV + VEd + PP) 3 (VEd) 3 ] 14g. O critério para diagnóstico de HVE foi baseado no índice de massa de VE, que é calculado pela massa de VE dividida pela superfície corpórea. Foi considerado HVE o valor 135g/m 2 em homens e 110g/m 2 em mulheres (76). O diagnóstico de déficit de relaxamento foi baseado no TRIV maior que 90ms, TDM maior que 220ms e/ou relação E/A menor que 1. Dilatação ventricular esquerda foi confirmada por VEd maior que 5,7cm e/ou VEs maior que 4,0cm (77). Ectasia de aorta foi