TUMORES NEUROENDÓCRINOS:

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1 TUMORES NEUROENDÓCRINOS: O PAPEL DA MEDICINA NUCLEAR NO DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Inês Lucena Sampaio Assistente Hospitalar- Serviço de Medicina Nuclear-

2 TNEs e MEDICINA NUCLEAR: DIAGNÓSTICO DE IMAGEM Papel bem estabelecido no diagnóstico de imagem GOLDSTANDARD: TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE POSITRÕES (PET/CT) 68 Ga-DOTA-NOC análogo sstr 2, 3 e 5 18 F-FDG análogo da glicose Estudos de corpo inteiro Imagem de processos metabólicos in vivo Elevada sensibilidadeinformações biológicas com concentrações de radiofármacos na ordem dos nano ou picomolar Maior resolução vs estudos cintigráficos- deteção de lesões menores (<1cm)

3 CASO CLÍNICO- Primário Desconhecido Doente de 48 anos, com metastização hepática de neoplasia neuroendócrina bem diferenciada, diagnosticada em , 2005 e In-Octreótido: metastização hepática com expressão de recetores da somatostatina. EDA, TC abdominal, Rx do trânsito delgado e rx esofagogastroduodenal negativos (1996) Ga-DOTA-NOC: primário ID (biópsia-1cm) PET/CT com 68 Ga-DOTA-NOC Cintigrafia com 111 In-Pentatreótido Informação adicional: metástase mesentérica

4 PET/CT COM ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA (ex: 68 Ga-DOTA-NOC) ELEVADA SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE (>90%) NA AVALIAÇÃO DE TNEs GEPs BEM DIFERENCIADOS MODIFICAÇÃO DO ESTADIO E ABORDAGEM TERAPÊUTICA NUMA PERCENTAGEM SIGNIFICATIVA DE DOENTES (55,5%- Ambrosini V. et al. J Nucl Med May;51(5): ) INDICADA NA AVALIAÇÃO INICIAL DE TNEs GEP BEM DIFERENCIADOS, EXCEPTO NOS CASOS COM BAIXO RISCO DE METASTIZAÇÃO: TNEs gástrico tipo 1 e duodenal (Ki67< 2%, tamanho < 10mm) TNEs do apêndice (Ki67<10%, tamanho < 20mm, invasão do mesoapêndice <3mm, margens cirúrgicas negativas) TNEs do reto (< 10mm)

5 PET/CT COM ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA (ex: 68 Ga-DOTA-NOC) LOCALIZAÇÃO DE TNEs BEM DIFERENCIADOS (G1, G2) SSTR2 CARACTERIZAÇÃO DE TNEs DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO RESTADIAMENTO ESTRATIFICAÇÃO PROGNÓSTICA DECISÃO TERAPÊUTICA MONITORIZAÇÃO DE RESPOSTA TERAPÊUTICA Deteção de primário oculto e de metástases Deteção de doença residual, recorrência ou progressão Expressão de recetores da somatostatina melhor prognóstico Seleção de doentes para terapêutica radiometabólica com peptídeos (PRRNT) Cirurgia, PRRNT, QT ou RT

6 PET/CT COM 18 F-FDG LOCALIZAÇÃO DE TNEs (G3) CARACTERIZAÇÃO de TNEs LOCALIZAÇÃO ESTRATIFICAÇÃO PROGNÓSTICA CNEs (G3) Avidez por FDG pior prognóstico

7 pnet Ki67 3% estadio IV SSTR + e FDG + PD após 1º ciclo de PRRNT (faleceu aos 4 meses) pnet Ki67 6-8% estadio IV SSTR + e FDG - Livre de progressão e assintomático aos 26 meses

8 Doente do sexo masculino, 39 anos de idade, com diagnóstico de TNE do ID G2 (Ki67=5%) 18 F-FDG PET/CT 11 de Junho, Ga-DOTA-NOC PET/CT 26 de Junho, 2012

9 Grading system should reflect: Spatial concordance of the lesions Relative uptake of the respective radiopharmaceuticals Extent of the disease in the two studies

10 ES TNE e MEDICINA NUCLEAR DOENTES ESTADIO IV, NÃO ELEGÍVEIS PARA CIRURGIA IDENTIFICAR E CARACTERIZAR HETEROGENEIDADE TUMORAL PENSAR ALÉM DO ESTADIAMENTO G2: + 18 F-FDG PET/CT (Ki67> 10%): identificação de lesões com > capacidade proliferativa e comportamento agressivo- necessidade de QT? G3: + 68 Ga-DOTA-NOC PET/CT: avaliação da expressão de ssrt (alvo terapêutico)

11 , 63 anos, com diagnóstico de Neuropatia de Charcot-Marie-Tooth tipo I e TNE pâncreas com metastização hepática difusa, ganglionar peri-tumoral e óssea com elevada expressão ssrt. Ki67> 20% (lesão hepática direita) 18 F-FDG PET/CT Maio Ga-DOTA-NOC PET/CT Abril 2015

12 TNE TNE e MEDICINA e NUCLEAR: TERANÓSTICO 68 Ga-DOTA-NOC 177 Lu-DOTA-TATE Emissor β + Agente Quelante Análogo da somatostatina Emissor β - e γ Análogo da somatostatina Estudo PET afinidade para ssrt2, ssrt3 e ssrt5 Cintigrafia pósterapêutica afinidade para ssrt2 Terapêutica

13 Peptide Receptor RadioNuclide Therapy KRENNING SCORING SYSTEM SCORE CAPTAÇÃO THERANOSTICS: WE TREAT WHAT WE SEE (Prof. Richard Baum) CASO CLÍNICO: sexo feminino, 55 anos, diagnóstico de insulinoma maligno Normalização dos valores de glicose plasmática após 1º ciclo de 177 Lu-DOTATATE 0 Sem captação 1 Captação muito baixa 2 Captação hepática 3 > Captação hepática 4 > Captação esplénica 68 Ga-DOTA-NOC PET/CT APÓS 1 º CICLO DE PRRNT CINTIGRAFIAS APÓS TERAPÊUTICA APÓS 2 º CICLO DE PRRNT

14 Peptide Receptor RadioNuclide Therapy O OBJETIVO DA TERAPÊUTICA DEPENDE DO CONTEXTO CLÍNICO NEOADJUVANTE: DIMINUIR A LESÃO PALIATIVO: CONTROLAR A DOENÇA MELHORAR QoL

15 Peptide Receptor RadioNuclide Therapy CONTEXTO NEOADJUVANTE: RESPOSTA OBJETIVA É IMPORTANTE 90 Y-octreotide 177 Lu-octreotate TAXAS DE RESPOSTA OBJETIVA 15-35%

16 Peptide Receptor RadioNuclide Therapy 29 doentes com pnets não funcionantes em estadio avançado- tumor irressecável/borderline Após terapêutica com 177 Lu-DOTA-TATE foi possível realizar cirurgia em 9/29 doentes (31%) A sobrevivência livre de progressão de doença foi superior nesses doentes (69 vs 49 meses)

17 Seong-Jang Kim et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. July DOI /s x 6 estudos (3 prospetivos), 473 doentes com TNE Maioria dos doentes com progressão de doença antes do início de PRRNT Resposta objetiva: RECIST 29% (17,6-43,8%); SWOG 23% (7,0-36,5%) Controlo de doença: RECIST 81% (71,8-100%); SWOG 82% (73,9-89,1%)

18 229 patients with well-differentiated, metastatic midgut neuroendocrine tumors- 2 groups: 177 Lu-Dotatate group (116 patients): 7.4 GBq of 177Lu-Dotate every 8 weeks (four i.v. infusions) + best supportive care including LAR 30 mg i.m. Control group (113 patients): Octreotide LAR alone 60 mg i.m. every 4 weeks. 79% reduction in the risk of disease progression- Estimated Median PFS in the 177 Lu group 40 months vs 8.4 months in control arm Estimated risk of death 60% lower in the 177Lu-Dotatate group

19 Toxicidade hematológica significativa (grau 3 ou 4), mas transitória, em 12% dos doentes: 1% neutropenia 2% trombocitopenia 9% linfopenia Nenhum caso de toxicidade renal significativa

20 SOBREVIVÊNCIA LIVRE DE PROGRESÃO SOBREVIVÊNCIA GLOBAL MESES MESES

21 Terapêutica com 177 Lu-DOTA-TATE: Qualidade de vida European Organization Research Treatment Cancer Quality Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) Melhoria significativa do Índice de Karnofsky em 8 das 15 escalas do questionário EORTC QLQ-C30- a nível do estado geral/qualidade de vida: GHS/QOL, role, emotional and social functioning, fatigue, insomnia, appetite loss, and diarrhea Não se verificou diminuição significativa da qualidade de vida em doentes assintomáticos antes da terapêutica

22 Peptide Receptor RadioNuclide Therapy TNEs ID e CÓLON DIREITO ( MIDGUT ): após NETTER-1

23 Peptide Receptor RadioNuclide Therapy TNEs PANCREÁTICOS: falta de ensaios randomizados prospetivos

24 TNE e MEDICINA NUCLEAR: ES CONCLUSÃO ESTUDOS PET/CT- ELEVADA SENSIBILIDADE DIAGNÓSTICA DOENTES ESTADIO IV, NÃO ELEGÍVEIS PARA CIRURGIA IDENTIFICAR E CARACTERIZAR HETEROGENEIDADE TUMORAL PENSAR ALÉM DO ESTADIAMENTO G2: + 18 F-FDG PET/CT (Ki67> 10%): identificação de lesões com > capacidade proliferativa e comportamento agressivo- necessidade de QT? G3: + 68 Ga-DOTA-NOC PET/CT: avaliação da expressão de ssrt (alvo terapêutico)

25 TNE e MEDICINA NUCLEAR: CONCLUSÃO TERAPÊUTICA COM 177 Lu-DOTA-TATE EFICAZ Controlo da doença (resposta/estabilização) em ~ 80% casos Melhoria dos sintomas/qualidade de vida na maioria dos casos BEM TOLERADA E SEGURA Efeitos colaterais são habitualmente pouco graves e transitórios TNEs do ID e CÓLON DIREITO ( MIDGUT NETs) Ensaio randomizado prospetivo NETTER 1 (redução estimada de 79% do risco de progressão e de 60% do risco de morte) Guidelines ENETS 2016: 1ª linha em doentes com TNEs do ID e cólon direito ( midgut ) com doença irressecável em progressão sob análogos da somatostatina

26 MUITO OBRIGADA