Artigo USO DA FITOESFINGOSINA NA TERAPIA DE ANIMAIS ATÓPICOS. Edren Souza da Silva Médico Veterinário

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1 Artigo FITOESFINGOSINA USO DA NA TERAPIA DE ANIMAIS ATÓPICOS Edren Souza da Silva Médico Veterinário

2 LINHA DERMOCALMANTE PELE SAUDÁVEL NÃO COÇA.

3 DERMATITE ATÓPICA CANINA As doenças dermatológicas em cães são o segundo motivo responsável pelas visitas ao veterinário. Um cão que apresenta pele vermelha em diversas áreas, com descamações e irritações, pode estar com alguma doença que afete a sua pele. Em cachorros, assim como em mamíferos de maneira geral, a pele é a barreira que protege o corpo contra a entrada de substâncias estranhas e a perda excessiva de água (OLIVRY, 2011). ( A DERMATITE ATÓPICA CANINA (DAC) É UMA CONDIÇÃO INFLAMATÓRIA E DE COCEIRA ALÉRGICA, QUE SE MANIFESTA EM CÃES COM PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA E QUE POSSUI SINTOMAS CLÍNICOS CARACTERÍSTICOS (HALLIWELL, 2006). No entanto, é uma doença cujo diagnóstico não é possível de maneira clara em um primeiro contato e exame (DEBOER; HILLIER, 2001). Isso ocorre devido à diversidade de sintomas que podem ocorrer, dependendo de fatores genéticos da raça do cão, extensão das lesões, estágio da doença e presença de infecções secundárias. Além disso, os sintomas podem ser semelhantes a outras doenças caninas, o que dificulta o diagnóstico correto (HEN- SEL et al., 2015; NUTTALL, 2013; WI- LHEM; KOVALIK; FAVROT, 2011). A DAC é a segunda forma de alergia cutânea mais comum em cães (podendo acometer entre 3 e15% da população canina). Sendo que sua etiopatogenia é complexa, multifatorial e ainda não completamente elucidada (DEBOER, 2010). A DAC é uma manifestação clínica de atopia, sendo esta definida como uma tendência, aliada à predisposição genética e hereditária, para o desenvolvimento de uma alergia mediada por imunoglobulina (Ig) E contra alérgenos encontrados no ambiente (OLIVRY et al., 2001, HALLIWELL 2006). Aproximadamente 70% dos animais apresentam os sinais clínicos entre 1 e 3 anos de idade, mas eles podem se manifestar dos 6 meses aos 7 anos (MIL- LER et al., 2013). Sintomas A DAC é classificada como uma reação de hipersensibilidade do tipo 1, mediada pela IgE conjugada com mastócitos

4 e basófilos, desenvolvendo-se rapidamente após a exposição a(aos) alérgeno(s) (MILLER et al., 2013). A identificação do alérgeno representa um enorme desafio ao clínico, considerando a ampla variedade de possibilidades passíveis de serem encontradas no ambiente e suas reações cruzadas. Em relação aos sinais clínicos, a lesão inicial inclui prurido em áreas sem lesão cutânea aparentemente visível, máculas ligeiramente eritematosas, manchas e pequenas pápulas (FARIAS, 2007; OLIVRY et al., 2010). Conforme a enfermidade progride, acontece um agravamento na sintomatologia até atingir o estágio crônico. As principais lesões secundárias geralmente são resultado de autotraumatismo, incluindo escoriações, alopecia autoinduzida, liquenificação, hiperpigmentação e inflamação crônica (HILLIER, 2008; OLIVRY et al., 2010). A piodermite bacteriana secundária estafilocócica ou dermatite por Malassezia também podem induzir a um estágio de alopecia parcial a completa, pigmentação salivar, pápulas, pústulas e liquenificação (HILLIER, 2008; OLIVRY et al., 2010). Importante ressaltar que na DAC o prurido antecede a alteração dermatológica e não ao contrário, como ocorre na maioria de outras enfermidades tegumentares. A intensidade dos sinais clínicos também está associada ao alérgeno envolvido, integridade da barreira epidérmica, além de condições climáticas (HILLIER, 2002; FAVROT et al., 2010; MILLER et al., 2013). DERMATITE ATÓPICA E A BARREIRA CUTÂNEA A DAC É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL, CRÔNICA, INFLAMATÓRIA E PRURIGINOSA DO SISTEMA TEGUMENTAR, SENDO QUE ALTERAÇÕES GENÉTICAS, HEREDITÁRIAS, HIPERREATIVIDADE CUTÂNEA E ESTÍMULOS AMBIENTAIS SÃO FATORES DESENCADEANTES DO APARECIMENTO DA DOENÇA CLÍNICA. A fisiopatogenia da DAC é bastante complexa, seus principais mecanismos incluem a) a diminuição da função na barreira epidérmica; b) a redução da produção de peptídeos antimicrobianos por células epidérmicas; c) o papel das toxinas secretadas por micro-organismos; d) a identificação de polimorfismos genéticos; e) o reconhecimento de que as condições am-

5 bientais podem alterar o desenvolvimento de alergia em indivíduos geneticamente predispostos (DEBOER, 2010). Estes mecanismos foram avaliados em humanos, sendo atualmente avaliados também em caninos, visando melhor compreensão do processo (DEBOER, 2010). A pele reveste externamente o corpo do animal, dividida em epiderme (superficialmente e em contato com ambiente) e derme (imediatamente abaixo da epiderme). A principal função inclui atuar como mecanismo de defesa do organismo, sendo esta função atribuída, em sua maioria, à integridade estrutural do estrato córneo (MARSELLA et al., 2009). O estrato córneo é composto de queratinócitos diferenciados (corneócitos) e lipídios, localizados nos espaços intercelulares e nas membranas celulares em bicamada. Esta complexa estrutura promove a função de barreira. Alterações na camada cutânea, mais especificamente no estrato córneo, podem resultar em aumento no risco de desenvolvimento de hipersensibilidades (OLI- VRY et al., 2011), entre as quais, a DAC. A observação de fragilidade das ligações entre queratinócitos de cães atópicos (MARSELLA et al., 2009), alteração na deposição da camada lipídica (INMAN et al., 2001, PIEKUTOWSKA et al., 2008), reforçada pelo fato de defeitos ultraestruturais agravarem-se após exposição alergênica (estudo com cães de raça Beagle experimentalmente sensibilizados) (MAR- SELLA et al., 2010) suportam a ideia que alterações na camada da pele estão relacionadas ao desenvolvimento de hipersensibilidade. Alterações na composição lipídica do estrato córneo, incluindo diminuição de ceramidas e alterações no metabolismo, foram descritas em caninos com DAC (REI- TER et al., 2009, SHIMADA et al., 2009, OLIVRY, 2011, POPA et al., 2011, YOON et al., 2011, STAHL et al., 2012, ANGELBE- CK-SCHULZE et al., 2014). Em relação a proteínas, a diminuição de expressão, distribuição irregular e alterações no metabolismo da filagrina também já foram reportadas em caninos com DAC (PROKSCH et al., 2008, MAR- SELLA et al., 2009, CHERVET et al., 2010, SANTORO et al., 2013, MARSELLA et al., 2016). Alterações na barreira cutânea promovem a ruptura prematura dos corneócitos, resultando no aumento do contato de alérgenos com células epidérmicas do sistema imunológico, direcionando a resposta de linfócitos T helper tipo 2 (Th2) (INMAN et al., 2001; CORK et al., 2006; FARIAS, 2007; OLIVRY et al., 2010; CORNEGLIANI et al., 2011). AS ALTERAÇÕES NO SISTEMA TEGUMENTAR RESULTAM NA DIMINUIÇÃO DA BARREIRA DE PROTEÇÃO. DESTA FORMA, MÚLTIPLOS ALÉRGENOS PODEM SER DIFUNDIDOS POR VIA TRANSEPIDÉRMICA, RECONHECIDOS A NÍVEL CELULAR, FAGOCITADOS E APRESENTADOS PELAS CÉLULAS DE LANGERHANS E AOS LINFÓCITOS TH2.

6 Na sequência, ocorre um estímulo à proliferação dos linfócitos B, formação de plasmócitos e consequentemente produção de IgE alérgeno-específica. A IgE originará imunocomplexos, intensificará a capacitação, apresentação antigênica e desgranulação mastocitária, potencializando a resposta imune, a inflamação e o prurido na DAC. Um ciclo de liberação de quimiocinas leva ao influxo e à ativação de leucócitos, e a liberação de outros mediadores pró-inflamatórios se inicia, resultando em um mecanismo contínuo de autoperpetuação da inflamação cutânea (OLIVRY et al., 2015; AKDIS et al., 2006; CORK et al., 2006; MORAR et al., 2006). A principal molécula responsável pelo estado de intenso prurido da DAC é a Interleucina-31, produzida por Th2 e linfócitos cutâneos (GONZALES et al., 2013). Diferente de outras espécies, a histamina não é considerada uma importante indutora de prurido. Em resumo, a manutenção da integridade do sistema tegumentar ou o auxílio a sua regeneração ainda são um desafio ao clínico, sendo este um importante fator desencadeante de DAC. FITOESFINGOSINA A fitoesfingosina está presente no estrato córneo da pele, como um dos constituintes principais das ceramidas (pró-ceramida). Alterações no manto hidrolipídico tornam a pele sensibilizada e susceptível a irritações e inflamações. Na DAC, a pele torna-se eritrodérmica e disqueratótica, caracterizada pela presença de xerose, hiperqueratose, hiperpigmentação e liquenificação tegumentar, geralmente associada à seborreia seca laminar e furfurácea (HILLIER, 2002). O estrato córneo é composto por queratinócitos diferenciados (corneócitos) e lipídios, incluindo predominantemente ceramidas, colesterol e ácidos graxos livres. As ceramidas constituem cerca de 40 % a 65% do total de lipídios do estrato córneo, que contém esfingosina como estrutura básica (LEONARDI, 2004). Atuação A fitoesfingosina atua na defesa natural da barreira cutânea, protegendo- -a contra as agressões físicas, químicas e biológicas, além de impedir a perda de água transepidérmica. Além disso, a fitoesfingosina é um esfingolípido, considerada uma molécula-chave da barreira epidér-

7 mica com propriedades antimicrobianas, anti-inflamatórias, antiedematosa e precursora da ceramida. Em relação à atividade antimicrobiana, a fitoesfingosina atua sobre determinadas gram-positivas, gram-negativas, fungos e leveduras. Em humanos, é indicada principalmente no tratamento de Propionibacterium acnes, causadora da acne. A atividade anti-inflamatória da fitoesfingosina limita a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α e Interleucina-1, inibe a produção de proteína quinase C e interfere em múltiplos elementos do sistema complemento. Em humanos, também atua na redução da irritação da pele causada pela radiação ultravioleta e em olheiras. É UMA MOLÉCULA PRECURSORA DE CERAMIDAS, ATUANDO NA RESTAURAÇÃO DA HIDRATAÇÃO E A INTEGRIDADE DA BARREIRA CUTÂNEA (DE PAEPE, 1996). Em humanos, estudos clínicos em pacientes com acne, comprovaram que a aplicação de fitoesfingosina promoveu redução significativa de pápulas e pústulas após 2 meses de tratamento. No paciente com acne, os esfingolipidios apresentam- -se em baixos níveis, e em períodos sazonais, principalmente no inverno, pode ocorrer à perda de ceramidas (DI MARZIO et al., 1999). Além disso, estes esfingolipídios também possuem indicação para hidratação da pele, tratamento de eczema atópico, assaduras de bebês, combate às olheiras, combate ao odor axilar e feridas infeccionadas. PIN et al. (2014) investigou o efeito da fitoesfingosina em um produto na restauração da barreira cutânea em modelo canino de barreira rompida. Foram utilizados cinco Beagles, nos quais, foram provocadas lesões por fitas adesivas aplicadas e removidas diariamente por seis dias no tórax, porção lateral. Os locais lesionados pela fita adesiva atingiram um TEWL (perda de água transepidermal) de 20 40g/m 2 /h, o mesmo valor encontrado em peles não lesionadas de cães atópicos. Entre o sexto e o décimo dia foi, aplicado diariamente o produto com a fitoesfingosina em um dos lados, deixando o lado oposto sem qualquer tratamento. Os efeitos do tratamento foram analisados através das medidas de TEWL, ph e histologia, feitas várias vezes ao longo do experimento. Apesar de o efeito na TEWL não ter sido observado, o produto manteve o ph ácido após três aplicações e reduziu a inflamação da pele, mais pronunciadamente após cinco aplicações. O resultado deste estudo sugere que o produto contendo a fitoesfingosina demonstrou um efeito benéfico na restauração de barreira e nos marcadores inflamatórios. O uso da fitoesfingosina é um tratamento relativamente novo na medicina veterinária, mais já demonstra resultados bastante promissores, como o citado acima, mais especificamente no tratamento de DAC. Entretanto, apesar dos atuais resultados favoráveis, são necessários mais estudos para um melhor entendimento do seu real benefício nos tratamentos da DAC.

8 TERAPIA TÓPICA Medicamentos anti-inflamatórios podem ser utilizados para aliviar a coceira do cão. No entanto, a escolha do medicamento deve ser feita com atenção do veterinário, pois os efeitos podem variar de raça para raça (SKINVETCLINIC, 2017). No caso da escolha de terapia tópica, existem shampoos e condicionadores para serem utilizados. Ao dar banho no animal, os alérgenos são eliminados da pele, e, ao se aplicar o medicamento, a coceira é controlada assim como infecções secundárias. Finalmente, o uso de antibióticos e antifúngicos também pode ser um aliado para o tratamento da dermatite atópica (SKINVETCLINIC, 2017). ROSENKRANTZ ET AL. (2006) REFERENCIOU A IMPORTÂNCIA DA TERAPIA TÓPICA NO MANEJO DAS DESORDENS ALÉRGICAS, Esta pode ser utilizada como tera- INFECCIOSAS E SEBORREICAS. pia única ou adjuvante para estas desordens, comumente minimizando a necessidade da terapia sistêmica. Nas doenças alérgicas, o prurido pode ser diminuído removendo-se o alérgeno, dessensibilizando a pele ou outro efeito antipruriginoso. Muitos agentes podem manter ou repor a hidratação da pele e têm efeito emoliente. Quando usada para condições infecciosas, a terapia tópica pode diminuir a contagem microbiana, reduzir a colonização e ainda auxiliar na prevenção das recidivas. Existem muitos veículos tópicos e modos de administração diferentes: shampoos, condicionadores, loções, sprays, géis, cremes e spot ons. O clínico precisa estar familiarizado com os muitos ingredientes ativos e saber quais produtos são indicados para doenças específicas.

9 CASOS CLÍNICOS Residente de dermatologia UF Dra. Megan 1. Fêmea, não castrada, 1,5 anos, Labrador Retriever. Apresentando prurido intenso, alopecia, escamação, eritema, crostas e pelagem com falhas. A paciente foi tratada para o prurido, piodermite superficial, sarna e mais recentemente diagnosticada com dermatite alérgica a pulgas. Apesar da resolução das infecções secundárias e controle do prurido, sua pelagem permanecia moderadamente alopécica, quebradiça e oleosa. Sua exposição às pulgas seguia persistente por conta de uma infestação em sua casa. O Spot On Dermocalmante IBASA foi então prescrito semanalmente. Após 4 semanas, sua pelagem estava significativamente melhor. Ela tinha cobertura de pelos, textura macia e sedosa, e não mais oleosidade. Sua pelagem se manteve assim com o uso do Spot On Dermocalmante, até mesmo em suas crises de reação alérgica às picadas de pulgas. 2. Fêmea, castrada, 10 anos, Shih Tzu. Apresentada com dermatite atópica e em dieta de exclusão (cliente nunca havia feito). Cliente não queria mais usar medicamentos. A paciente tinha Malassezia paronychia. Spray antifúngico e Spot On Dermocalmante IBASA semanal foram prescritos. A Malassezia paronychia foi tratada com terapia tópica aplicada. Entretanto, o cliente relatou que a paciente não estava mais com prurido e pensava que a melhora teria ocorrido graças ao tratamento com o Spot On. (Esta paciente tem no seu histórico imunoterapia alérgeno específica e uso frequente de antimicrobianos.) 3. Fêmea, castrada, 4 anos, Pastor-da-Anatólia apresentou- -se por conta de prurido e crostas. Paciente diagnosticada com adenite sebácea crônica. Ela tinha queratose folicular, eritema, seborreia oleosa, hipotricose e pelagem quebradiça. Paciente também foi diagnosticada com dermatite por Malassezia sp. e piodermite superficial. Malasseziose e piodermite foram tratadas durante 2 meses por via sistêmica e semanalmente com o Spot On Dermocalmante IBASA durante três meses. Após três meses, foi relatada uma melhora efetiva de 75% na queratose folicular. Pelagem foi preenchida e ficou macia.

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