1 Definições e Conceitos em Bioestatística Aplicada Estatística Médica Dados Biométricos Os Conceitos da Bioestatística...

Transcrição

1 Sumário 1 Definições e Conceitos em Bioestatística Aplicada Introdução Estatística Médica Dados Biométricos Os Conceitos da Bioestatística População Censo Amostra Parâmetros Estimativas dos Parâmetros ou Estatística Unidade de Amostragem Variáveis Variáveis Aleatórias (v.a.) Experimentação Biométrica Introdução O Raciocínio Indutivo da Biometria Delineamentos Experimentais Etapa de um levantamento estatístico Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos Estudo de Caso-Controle Estudo de Coorte Ensaios Clínicos Aleatorizados Estudos Descritivos Seccionais ou Transversais Estatística Descritiva Organização de Dados Estatísticos Normas para a Apresentação Tabular de Dados Distribuição de Freqüências Gráficos Diagramas Histograma Medidas Descritivas Medidas de Tendência Central ou de Posição Medida de Variabilidade ou de dispersão Medidas Separatrizes Quartis, Decis e Percentis Medidas de Simetria Medidas de Curtose

2 4 Inferência Estatística Introdução Problemas de Inferência Distribuição Amostral Distribuições de Probabilidade Distribuição Binomial Distribuição de Poisson Distribuição Normal Verificação da Adequação do Modelo Faixas de Referência Teorema do Limite Central Tamanho da Amostra Método simples Método inferencial Testes de Hipóteses Construção de um Teste de Hipótese O p-valor Análise em Tabelas 2x2 e LxC Tabelas de Contingência Teste de Independência e de Homogeneidade Comparações Entre Grupos Introdução Resposta Dicotômica: Amostras Independentes Teste Qui-Quadrado Teste Exato de Fisher Teste z para Comparação de Proporções Resposta Dicotômica: Amostras Pareadas Teste de McNemar Resposta Contínua - Teste de Médias para Amostras Independentes Teste t Teste z Resposta Contínua - Teste de Médias para Amostras Pareadas Teste t Testes Não-Paramétricos Teste U de Mann-Whitney Teste H de Kruskal-Wallis para k amostras Teste de Wilcoxon (Amostras Pareadas ou dependentes) Teste de Friedman para k tratamentos Outros Testes Não-Paramétricos Teste de Concordância ou de Replicabilidade (Coeficiente de Kappa) Teste de Cochran Análise de Variância Análise de Variância para Experimentos ao Acaso Teste Paramétrico para Comparações Múltiplas Teste Tukey Teste Dunnett Teste Não-Paramétrico para Comparações Múltiplas Teste Dunn-Bonferroni Análise de Variância com Número Diferente de Repetições Teste Tukey Teste t Teste Dunnett

3 8 Testes Clínicos Introdução Testes Diagnósticos Sensibilidade e Especificidade Valor das Predições: VPP e VPN Decisões Incorretas: PFP e PFN Combinação de Testes Diagnósticos Escolha entre Testes Diagnósticos Relação entre Sensibilidade e Especificidade Curva ROC Referências Bibliográficas 107 3

4 Capítulo 1 Definições e Conceitos em Bioestatística Aplicada 1.1 Introdução O objetivo deste capítulo é ilustrar o papel que conceitos e técnicas estatísticas têm na formação do estatístico especializado na área biométrica, na sua prática profissional e de modo especial no avanço do conhecimento nesta área específica. Este objetivo será alcançado principalmente através da apresentação e discussão dos resultados de estudos relevantes. Através destes exemplos, argumenta-se que conceitos estatísticos têm importante papel a desempenhar, tanto no estudo da saúde de populações, como nos tratamentos individuais. 1.2 Estatística Médica A má utilização de dados médicos ou de outras ciências, com interpretações errôneas ou mal intencionadas, tem produzido um grande ceticismo em relação à estatística. Podemos encontrar muitos professores, clínicos ou mesmo profissionais de ciências básicas, que acham que bom senso é suficiente para tratar desses dados, que qualquer coisa que exija prova estatística não pode ter valor prático ou que procurarão um matemático se tiverem algum problema estatístico em seu trabalho. É importante compreender, no entanto, que cada vêz que se toma a média de duas leituras de pipeta, por exemplo, ou o número médio de dias de internação no hospital de pacientes com determinada doença, se está usando um método estatístico. Do mesmo modo, usamos métodos estatísticos para concluir que a pressão arterial do paciente está normal ou que um tratamento cirúrgico é melhor que outro. Deste modo, a Estatística Médica se constitui realmente nos princípios da Medicina Quantitativa. Muito da medicina depende, direta ou indiretamente, de contagem ou mensuração. Isto é óbvio em pesquisa e verdadeiro também no diagnóstico. Quando um médico, examinando um nódulo no seio de uma paciente, leva em consideração sua idade e história familiar, logo está usando dados quantitativos, ou seja, a incidência de tumores por idade e por família. Convencionou-ser chamar de Bioestatística o conjunto de conceitos e métodos científicos usados no tratamento da variabilidade nas ciências médicas e biológicas. A Bioestatística fornece métodos para se tomar decisões ótimas na presença de incerteza, estabelecendo faixas de confiança para a eficácia dos tratamentos e verificando a influência de fatores de risco no aparecimento de doenças. Dentro da área biológica, compreende-se por Biometria a ciência que estuda as medidas de seres vivos. A ênfase crescente do papel dos métodos quantitativos na prática da medicina torna imperativo que o estudante de medicina assim como o médico tenham algum conhecimento de estatística. O estudante aprende na escola o melhor método de diagnose e terapêutica; depois de formado dependerá necessariamente de trabalhos apresentados em reuniões, jornais e revistas médicas, para aprender novos métodos de terapia, assim como os progressos em diagnose e técnica cirúrgica. Portanto, deverá estar apto a avaliar por si próprio os resultados de outros pesquisadores, deverá decidir quando uma nova técnica ou método pode substituir os antigos. Deverá estar apto a responder à pergunta da mãe que o consulta 1

5 1.3 Dados Biométricos ROSSI, Robson M. 2 sobre a vacina mais recente e, com a mesma segurança, aconselhá-la em relação à vacina antipólio ou antisarampo. Deverá estar apto a dar à família do paciente segurança quanto ao diagnóstico, o que pode depender de sua capacidade de avaliar adequadamente os resultados de exames laboratoriais, como também de seu conhecimento sobre a relação da idade, sexo e outras condições do paciente a uma determinada doença. Os novos conhecimentos virão através do trabalho de pesquisa realizado por ele próprio ou por outros. Deve, portanto, ser capaz de selecionar, da massa de informações, aquelas que forem válidas e que resistirem a testes científicos rígidos. Deve desenvolver um ceticismo sadio em relação a tudo que lê. Uma noção básica em planejamentos experimentais referentes à pesquisa médica, é o reconhecimento de que os indivíduos diferem não apenas uns dos outros, mas também em relação a si próprios, de dia para dia ou mesmo de hora para hora. Uma certa quantidade de variação é normal, mas a questão que desafia o médico é determinar quando uma variação específica se torna patológica (referente à doença). Para isso, o estudante deve aprender como medir a variação em indivíduos normais e definir qual é o limite de variação normal. Deve aprender que há algum erro aleatório presente em cada medida ou contagem feita. É altamente improvável que duas contagens sucessivas de glóbulos, feitas na mesma amostra de sangue, sejam idênticas. Quando, porém, uma diferença se torna maior que o erro de mensuração? Para tratar seu paciente do melhor modo possível, o médico deve saber responder à questões como essa. Para cada medida ou determinação fornecida pelo laboratório, o médico deve conhecer a variação que é parte do próprio método, para saber quando uma dada variação representa uma mudança real no paciente. Sempre que novos métodos de terapia são introduzidos, é necessário saber se são realmente superiores, isto é, mais eficientes aos velhos métodos. Será nacessário fazer-se a avaliação crítica do estudo experimental, verificando principalmente se as medidas foram realizadas de modo a produzir resultados fidedignos, se o fator em prova foi o único fator de diferença entre o grupo experimental e o grupo controle, se a diferença entre os resultados obtidos nos dois grupos foi maior que aquela que poderia ser atribuída ao acaso. Apenas depois da avaliação, através de técnicas estatísticas adequadas, da fidedignidade dos resultados, comparabilidade dos grupos experiência e controle e, significância da diferença encontrada é que podemos tirar as conclusões relativas ao novo método. O número de falhas encontradas em publicações médicas enfatiza a necessidade de uma avaliação crítica da literatura. Para ajudar o estudante a desenvolver tal atitude são necessários certos conceitos estatísticos básicos e uma certa familiaridade com a terminologia mais usada. Métodos estatísticos são essenciais no estudo de situações em que as variáveis de interesse estão sujeitas, inerentemente, a flutuações aleatórias. Este é o caso da área da saúde principalmente na Medicina. Mesmo tomando-se um grupo de pacientes homogêneos, observa-se grande variabilidade, por exemplo, no tempo de sobrevida após um tratamento adequado. Dosagens de características hematológicas flutuam não só entre indivíduos, como também no mesmo indivíduo em ocasiões diferentes. Na realidade, há variações entre diferentes pacientes para qualquer variável de interesse clínico. Portanto, para se estudar problemas clínicos, é necessária uma metodologia capaz de tratar a variabilidade de forma adequada. Deve-se notar, entretanto, que ao tratar um paciente, o médico se vale da experiência de eventos anteriores, vivenciada pessoalmente ou transmitida por outros através de livros e artigos. Assim, a Estatística pode ser vista como ferramenta de organização e validação do conhecimento médico. 1.3 Dados Biométricos Nas áreas médica e biológica coletam-se dados de pessoas, de animais experimentais e de fenômenos físicos e químicos. Interessam aos pesquisadores dessas áreas dados sobre mortalidade infantil, eficiência de medicamentos, incidência de doenças, causas de morte etc. Os dados referem-se a variáveis, classificadas como qualitativas, ordinais e quantitativas. O dado qualitativo está fortemente presente nas ciências da saúde. Características de pessoas, raça, doenças, etc, são freqüentemente medidas como variáveis categóricas. No entanto, mercê de sua tradição escolástica, as ciências da saúde ainda mostram preferência pelas medidas contínuas de alta precisão: medir em miligramas, milímetros etc. Engajado no conhecimento do biólogo, o cientista da saúde tende a isentar-se de reflexão sobre a importância das estratégias de mensuração e análise providas por outras ciências, como a estatística. Exemplo 1.1. Com o objetivo de levantar conhecimento sobre algumas características de homens com doenças cardíacas da clínica especializada de Honolulu, no Havaí, decidiu-se pesquisar os pacientes com idade entre 45 e 67 anos. As características de interesse eram:

6 1.4 Os Conceitos da Bioestatística ROSSI, Robson M. 3 1 Nível de instrução 2 Peso 3 Altura 4 - Idade 5 Fumante 6 Atividade física 7 Taxa de glicose 8 Taxa de colesterol sérico 9 Pressão sangüínea sistólica. 1.4 Os Conceitos da Bioestatística A estatística pode ser utilizada simplesmente para descrever conjuntos de dados, mostrando sua distribuição, média, dispersões, etc. Mas, pode ir além, pode estar presente nas diversas etapas de uma pesquisa, desde o seu planejamento, até na interpretação de seus resultados, podendo ainda, influenciar na condução do processo da pesquisa. Definição: Estatística é um conjunto de conceitos e métodos científicos para a coleta, a organização, a descrição, a análise e a interpretação de dados experimentais, que permitem conclusões válidas e tomadas de decisões razoáveis. Classificação: Usualmente, a estatística é dividida em três grandes áreas que atuam em conjunto: Planejamentos de Experimentos e Amostragem, Estatística Descritiva e, Estatística Inferencial. Amostragem e Planejamento de Experimentos: É a parte que tem por objetivo planejar a pesquisa e se preocupa com o mecanismo da coleta de dados. Estatística Descritiva: É a parte que tem por objetivo organizar, apresentar e sintetizar dados observados de determinada população, sem pretenções de tirar conclusões de caráter extensivo. Estatística Inferencial ou Indutiva: É a parte que, baseando-se em estudos realizados sobre os dados de uma amostra, procura inferir, induzir ou verificar leis de comportamento da população da qual a amostra foi retirada. A estatística inferencial tem sua estrutura fundamentada na teoria matemática das probabilidades. É, também definida como um conjunto de métodos para a tomada de decisões.

7 1.4 Os Conceitos da Bioestatística ROSSI, Robson M. 4 A Estatística está presente em diversas áreas e em diversas abordagens. Podemos citar alguns exemplos de suas aplicações: 1. Eleições: Anúncio prévio, em termos percentuais, de que o candidato A é o provável vencedor. (A previsão pode ser feita após a contagem de 2% dos votos); 2. Indústria: Teste de lâmpadas flash para máquinas fotográficas. O fabricante deve saber com antecedência se o lote fabricado pode ser colocado no mercado ou não (Ele pode estar sujeito a riscos! O Recall é um exemplo, onde ocorre a retirada ou troca de produtos devido a uma falha em algum estágio de fabricação não detectado pelo controle de qualidade); 3. Meteorologia: Informa que a chance de chuva para hoje é de 30% (utilização de métodos estatísticos de previsão); 4. Mercado de Valores: Decisão na compra ou venda de ações Risco ; 5. Instituições Bancárias/Crédito: Análise de crédito; Seguro de Vida e/ou de automóveis; 6. IBGE/índices: Censo; Taxa de desemprego; Inflação; Custo de vida; Valor do salário mínimo, cesta básica, índices de preços-inpc; Taxa de mortalidade/natalidade; Índices de analfabetismo, etc. 7. Farmácia/Medicina: Analisar a entrada de um novo medicamento, verificando a sua eficácia. Deve-se tomar muito cuidado com a tomada de decisão; 8. Pesquisas: Estudo sobre hábitos migratórios de certo animal; Estimação do tamanho populacional de certas espécies; 9. Experimentação Agrícola: Estudos de uma nova variedade de semente (modificação genética) ou de fertilizantes; 10. Telecomunicações: A utilização da Internet gera informações preciosas de clientes ; Controle de tráfego telefônico, chamadas e consumo, forçam a utilização de modelos estatísticos complexos; 11. Experimentação Zootécnica: Estudo do desenvolvimento de um animal e análise de fatores que influenciam neste desenvolvimento tais como, alimentação, cativeiro e outros; Melhoramento genético; Pesquisas com vacinas animais entre outros. A amostragem é naturalmente usada na vida diária. Por exemplo, para verificar o tempero de um alimento em preparação, pode-se provar (observar) uma pequena porção deste alimento. Desta forma, está se fazendo uma amostragem, ou seja, extraindo do todo (população) uma parte (amostra), com o propósito de avaliar (inferir) sobre a qualidade de tempero de todo o alimento. Nas pesquisas científicas em que se quer conhecer algumas características de uma população, também é muito comum se observar apenas uma amostra de seus elementos e, a partir dos resultados dessa amostra, obter valores aproximados, ou estimativas, para as características populacionais de interesse. Este tipo de pesquisa é usualmente chamado de levantamento por amostragem. Num levantamento por amostragem, a seleção dos elementos que serão observados, deve ser feita sob uma metodologia adequada, de tal forma que os resultados da amostra sejam informativos para avaliar características de toda a população. A população pode ser formada por pessoas da família, indivíduos de uma certa espécie, estabelecimentos industriais, ou qualquer outro tipo de elementos, cujas variáveis que se pretende estudar sejam passíveis de serem mensuradas. Os elementos de uma população diferem entre si com respeito a fatores tais como: sexo, idade, medidas físicas, cor, susceptibilidade a doença, agressividade, etc. Desta forma o padrão de comportamento no qual o pesquisador esta interessado pode ser muito complicado pela grande variabilidade existente. Por estas razões, muitos trabalhos nas ciências em geral tendem a ser de natureza comparativa, procurando lidar com as variações inerentes.

8 1.4 Os Conceitos da Bioestatística ROSSI, Robson M População É qualquer conjunto de elementos, tendo pelo menos uma variável em comum (Pode ser finita ou infinita) Censo Pesquisas utilizando todos os elementos da população. Obs. Desvantagem quando a população é muito grande Ex.: A população brasileira estimada em novembro/2004: (Fonte: IBGE Amostra É qualquer subconjunto da população. pesquisas por amostragem. Pesquisas utilizando amostras da população denominam-se Parâmetros São certas características populacionais específicas que se deseja descrever Estimativas dos Parâmetros ou Estatística São os valores calculados a partir dos dados da amostra, com o objetivo de avaliar parâmetros desconhecidos, por exemplo, média amostral Unidade de Amostragem É a unidade a ser selecionada para se chegar aos elementos da população. Pode ser os próprios elementos da população, ou, outras unidades fáceis de serem selecionadas e que, de alguma forma, estejam associadas aos elementos da população Variáveis São as características medidas. As variáveis apresentam variabilidade dentro da população. Podem ser qualitativas ou quantitativas. Variáveis Qualitativas Quando seus valores forem expressos por atributos (não-numéricos). Nominal quando tem nome (ex.: Cor dos olhos, sexo, raça, consumo de álcool (sim, não), gostar de estudar... etc). Ordinal quando tem ordem (ex.: classe social, grau de instrução, consumo de álcool (pouco, médio, muito)... etc). Variáveis Quantitativas Quando seus valores podem ser descritos numericamente. Discreta quando seus valores resultam de contagem (ex.: número de filhos, número de reprovações, número de copos de álcool consumidos... etc). Contínua quando seus valores resultam de medições e podem assumir qualquer valor em um intervalo da reta (ex.: estatura, nota na prova, imc, quantidade de álcool consumido... etc).

9 1.4 Os Conceitos da Bioestatística ROSSI, Robson M Variáveis Aleatórias (v.a.) São provenientes de Experimentos Aleatórios (todos as possibilidades são equiprováveis, isto é, tem a mesma chance de ocorrência). As v.as. geralmente são representadas por letras maiúsculas A, X, Y ou W, que podem assumir qualquer um dos conjuntos de valores que lhe são atribuídos. Exemplo 1.2. Em um experimento de lançar uma moeda e observar a sua face, existem duas possibilidades: Cara ou Coroa. Considerando uma v.a. discreta X: número de caras em dois lançamentos, temos: { Cara: c possibilidades {cc,ck,kc,kk}: X : {0, 1, 2}. Coroa: k

10 Capítulo 2 Experimentação Biométrica 2.1 Introdução Na medicina como em outros campos da ciência aplicada, o efeito geral da estatística é tornar um observador mais crítico e mais consciente quando, por falta de informação segura, ele tem de agir com base em impressões ou opinião. Esta é a atitude científica, e o melhor modo de começar a adquirí-la é procurar evidências, e provar. Alguns princípios dessa procura de evidências serão estudadas neste capítulo. 2.2 O Raciocínio Indutivo da Biometria Quando realizamos um experimento, a observação resultante é vista não como um resultado a êsmo e irreprodutível, mas como um resultado que poderia vir a ser obtido outras vezes, sempre que o experimento fosse repetido nas mesmas condições. De fato, a generalização é feita sob a hipótese de que o resultado obtido é típico de uma classe de experimentos similares e, se conseguíssemos repetir, exatemente, um experimento, uma única observação constitui-se-ia em base suficiente para fazermos afirmações gerais. Na prática, obviamente, nunca podemos garantir que dois experimentos sejam exatamente iguais em cada minúcia de suas circunstâncias, de tal sorte que nunca podemos garantir resultados identicamente reprodutíveis. As observações vão, de fato, variar em maior ou menor grau - aquilo que chamamos de erro experimental estará presente - e, em lugar de um único resultado que se repete exatamente, teremos numerosos resultados que variam entre si, de acordo com o tamanho do erro experimental. As nossas generalizações não podem ser absolutamente precisas: devem levar em consideração o erro experimental e conter, em si, um elemento de incerteza. Essa incerteza é característica do raciocínio indutivo, e o grande problema no raciocínio do particular ao geral é levar em devida conta essa incerteza. Em Biologia, o problema da incerteza é muito sério, pois organismos vivos e suas partes são coisas altamente variáveis. Eles estão influenciados por uma riqueza de fatores - genéticos, ambientais e de desenvolvimento - de tal modo que nenhuma situação do sitema pode ser reproduzida exatamente; em geral elas não podem ser reproduzidas nem com muita aproximação. Poucas (se é que algumas) circunstâncias de um experimento podem ser supostas triviais em seus efeitos sobre os resultados e raramente conseguimos identificar um ou dois fatores cujos controles reduziriam o erro experimental a proporções desprezíveis. Efetivamente, com muita freqüência o nosso problema é tentar distinguir um efeito que seja pouco maior do que o de outros fatores que provocam a variação do sistema; devemos então enfrentar o problema: Qual deve ser a fidedignidade da mensuração? Ou mesmo: Será o efeito observado atribuível ao fator em que estamos interessados, ou será conseqüência de alguma outra causa de variação que não pudemos reconhecer e certamente não pudemos controlar? 2.3 Delineamentos Experimentais Muitos trabalhos em pesquisas médicas são acometidos de vários erros devido ao procedimento na coleta e no tratamento de dados. Um dos fenômenos mais comuns é a ocorrência de diferenças entre homens e mulheres, entre crianças e adultos, entre as estaturas, pesos, cor dos olhos e comportamento de pessoas 7

11 2.3 Delineamentos Experimentais ROSSI, Robson M. 8 da mesma raça, sexo e idade, entre diferentes amostras da mesma substância química pura. Todas essa diferenças são coletivamente chamadas variação e a estatística pode ser descrita como ciência de tratar a variação. Os seres humanos são tão infinitamente variáveis interna quanto o são externamente, mas algumas matérias básicas do curso médico, como a Anatomia, parecem não reconhecer tal fato, deixando de destacar esse profundo sentido da variação humana. A pseudoprecisão anatômica, criando um conceito artificial do corpo humano no início da carreira do estudante, parece que largamente partilham essa responsabilidade; e mesmo se todos os professores enfatizassem a importância da variação, não iria ajudar muito, a não ser que o estudante adquirisse prática em enfrentar problemas que surgem da variação - especialmente, prática na procura de evidências e uma atitude crítica em face dos assuntos que lê, ouve ou discute Etapa de um levantamento estatístico A. Planejamento experimental. Consiste no planejamento da pesquisa que será realizada: Mainland, D. (1952) em Elementary medical statistics - The principles of quantitative medicine, sugere nove questões que constituem um roteiro valioso para desenvolvimento dessa atitude: 1. Quem?...(relativa ao pesquisador) 2. Para quê?...(relativa ao objetivo da pesquisa) 3. O quê?...(refere-se a pessoas, coisas ou fatos estudados) 4. Onde?...(refere-se ao local e ambiente) 5. Quando?...(refere-se ao tempo) 6. Como?...(relativa aos métodos) 7. Quanto?...(relativa às medidas) 8. Quantos?...(relativa à enumeração) 9. Por quê?...(referente à interpretação causal) Tomadas as devidas precauções, alguns aspectos estatísticos deverão ser analisados e o tipo de estudo adequado deverá ser abordado. Exemplo 2.1. Considere a seguinte hipótese: Associação entre incidência de luz solar e câncer de mama. Comparações regionais, na antiga União soviética, mostraram correlação negativa entre incidência de luz solar e de câncer do seio: em locais de baixa luminosidade solar, foi encontrada alta incidência deste tipo de neoplasia, e vice-versa. Em muitos países, semelhante associação também foi detectada. A evidência sugere, segundo os autores, que a vitamina D possa ter papel de relevo na redução do risco de câncer de mama, e estudos adicionais devem ser feitos para esclarecer a matéria. (GOHAM et al, 1990). Os principais delineamentos experimentais para a realização destas pesquisas serão: 1. Quem? GOHAM et al. 2. Para quê? Verificar a associação entre a taxa de incidência de luz solar sobre indivíduos em diferentes lugares com luminosidades desiguais e a incidência de câncer de mama. 3. O quê? Número de mulheres com câncer de mama e incidência de luminosidade no local destas onde habitam estas mulheres. Pelo fato de quanto maior a luminosidade maior a síntese de vitamina D pela pele, há evidências que a vitamina D possa ter elevo na redução do risco de câncer de mama. 4. Onde? Regiões diferentes que apresentam também diferentes incidências de luminosidade na antiga União Soviética. 5. Quando? 1990.

12 2.3 Delineamentos Experimentais ROSSI, Robson M Como? (Metodologia): considerando que o câncer de mama é o que mais mata nas mulheres, porém em relação à população de mulheres é uma doença pouco prevalente, como, por exemplo, Transtorno Pré-Menstrual. Assim, um estudo de caso-controle em mulheres com câncer de mama já diagnosticado exposto à luminosidade solar por um período de tempo predeterminado devendo ser razoavelmente grande, mas não saberia dizer quanto sem revisão bibliográfica. Na entrevista retrospectiva perguntaria as mulheres há quanto tempo residiam naquela região, e se tivessem dentro do tempo predeterminado entrariam no estudo. Faria também um grupo controle de mulheres daquela região para comparação dos dados. Repetindo este mesmo estudo em mulheres de diferentes regiões com diferentes luminosidades, e comparando-se as taxas de fatores de riscos, poder-se-ia chegar a conclusão de associação e em seguida calcular o Odds Ratio, isto é, a razão de chances. 7. Quanto? As medidas seriam o número de mulheres diagnosticadas com câncer de mama comparadas a um número semelhantes de mulheres sem o câncer (controles) separadas após serem examinadas por médicos. Já a luminosidade colheria as informações com as centrais de meteriológicas locais ou algum centro de referência deste assunto para o estudo. 8. Quantos? A amostra tentaria ser a maior possível para melhorar a confiabilidade dos resultados, já que a doença é pouco prevalente. Procuraria os centros de saúdes locais (hospitais, clínicas especializadas, etc) das respectivas regiões a serem estudadas. Se o número de centros for muito grande e for muito difícil abordá-los, sortearia os centros para amostragem. 9. Por quê? Alguns cuidados têm que serem relevados como o vício da seleção, de informação e confundimento. Por exemplo, a ingestão de alimentos ricos em precursores e da própria vitamina D bem como uso de suplementos alimentares com vitamina D (pílulas), poderia influenciar os resultados dos estudos. Observação: Outros tipos de estudos e delineamentos podem ser utilizados nesta pesquisa. Avaliação de informações existentes. Inicialmente, deve-se realizar um levantamento bibliográfico sobre o assunto para obter subsídios que podem representar valiosa colaboração para o estudo e, também, serem aproveitados nas discussões posteriores. B. Formulação de hipóteses. Com exceção das pesquisas meramente descritivas, todas as pesquisas estatísticas comportam a formulação de hipóteses. Com base nos dados observados, a hipótese será rejeitada ou não. C. Verificação das hipóteses. A verificação das hipóteses será realizada no decorrer da pesquisa. D. Delineamento da pesquisa. Compreende o estudo (planejamento) detalhado da coleta de dados, da realização do trabalho e da análise dos dados. Os dados podem ser retirados diretamente da fonte ou aproveitados de bancos de dados retirados por outros indivíduos. Para o caso de dados retirados diretamente da fonte, existem 3 procedimentos: a observação direta, o questionário ou interrogatório e a entrevista. Observação: é a observação direta dos fenômenos em laboratórios ou na natureza. Questionário: é uma seqüência de perguntas previamente preparadas. O questionário é aplicado por meio de entrevista ou remetido pelo correio. Os valores observados podem ser complementados por observação. Execução da pesquisa. Coleta dos dados e realização da análise estatística. Análise e apresentação dos resultados. Os dados coletados devem ser apresentados na forma de: gráficos e/ou de tabelas. A análise dos dados deve ser realizada pelo pesquisador, com a ajuda de um estatístico, aplicando os recursos estatísticos necessários para refutar ou não as hipóteses previamente formuladas. Exemplo 2.2. Objetivo geral: conhecer o perfil dos homens portadores de doenças cardíacas em Honolulu, Havaí. Para dar seqüência a esta pesquisa, é preciso especificar melhor o que se quer conhecer da população de portadores de doenças cardíacas, ou seja, os objetivos específicos. Exemplos de alguns desses objetivos. (a) conhecer a distribuição do grau de instrução dos portadores de doenças cardíacas.

13 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 10 (b) Conhecer a idade e o peso médio dos portadores de doenças cardíacas. (c) Conhecer os hábitos dos portadores de doenças cardíacas. (d) Avaliar a condição de saúde dos portadores de doenças cardíacas. Exemplo 2.3. Delineamento da pesquisa: um levantamento de dados a partir do levantamento das informações contidas em uma amostra dos prontuários dos pacientes. Dados observados: resultados de diversos atributos e medidas relativas aos pacientes selecionados para participarem da amostra. Esquematicamente: População: Todos os portadores de doenças cardíacas de Honolulu. Levantamento de dados. Plano de amostragem. Amostra: Parte dos portadores de doenças cardíacas de Honolulu. Dados observados. Figura 2.1: Esquema 1. Exemplo 2.4. Objetivo geral: Comparar a eficiência de dois métodos para detectar o bacilo causador de tuberculose. Em outras palavras, quer-se avaliar se os meios utilizados são equivalentes ou se um é mais eficiente que o outro. Delineamento da pesquisa: são formados dois grupos de pacientes com tuberculose e amostras de saliva destes pacientes foram colocadas em duas culturas (A e B). Dados observados: a detecção ou não do bacilo foi registrada para cada amostra, resultando em dois conjuntos, relativos a cada método. Esquematicamente: Meio A. Meio B. Grupo 1 de pacientes. Grupo 1 de pacientes. Amostra 1 de respostas Sim ou Não. Amostra 2 de respostas Sim ou Não. Figura 2.2: Esquema 2. Este é um delineamento de pesquisa experimental, onde o pesquisador exerce controle sobre o método utilizado. 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos O objetivo central da pesquisa etiológica (parte da medicina que trata das causas das doenças) é determinar se o fato de uma pessoa contrair uma dada doença está associado com um dado fator, o qual pode ser, por exemplo uma característica pessoal, alguma especificidade do ambiente onde viveu ou uma experiência

14 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 11 pela qual passou. Discutiremos maneiras de se organizar um estudo etiológico, métodos estatísticos para se determinar quais fatores estão associados com o contrair da doença e meios de se quantificar esta associação. A pesquisa etiológica é baseada em dados coletados em pacientes convenientemente escolhidos. O pesquisador não controla quem será exposto ou não ao fator em questão, mas tem liberdade de determinar quem entrará ou não no estudo. Para que os resultados tenham validade, a pesquisa tem de ser planejada segundo modelos bem definidos. Os principais tipos de planejamento para estudos etiológicos receberam os nomes de estudos tipo Caso-Controle, estudos tipo Coorte, Ensaios Clínicos Aleatorizados, Estudos Descritivos e Seccionais ou Tranversais Estudo de Caso-Controle Um estudo tipo caso-controle pode ser definido como um estudo no qual a determinação da associação da doença com um fator é baseada na observação de freqüências muito altas ou muito pequenas do fator entre as pessoas doentes. Para isto um grupo de indivíduos afetados pela doença em questão é comparado com um grupo controle de indivíduos não afetados. Como as informações são obtidas de maneira retrospectiva, freqüentemente, este tipo de planejamento recebe o nome de Estudo Retrospectivo. Um estudo retrospectivo começa com um grupo de indivíduos, a serem chamados de casos, que tenham contraídos a doença em questão. O pesquisador escolhe como padrão de comparação, um grupo controle constituído de pacientes que não estão sofrendo da doença. A seguir obtem a história clínica de todos os pacientes selecionados a fim de averiguar a presença ou ausência do fator de risco que está sendo estudado. A questão é saber se o fator de risco está presente mais freqüentemente ou em nível mais elevados entre os casos do que entre os controles. Se a evidência for suficiente o pesquisador concluirá que existe uma associação entre o fator de risco e a doença. Idealmente, os casos devem ser todos os que ocorreram durante um período de tempo em uma população finita. Os controles devem ser pessoas comparáveis aos casos, mas sem a doença, ou seja, pessoas que, se desenvolvessem a doença, seriam escolhidas como casos. Os grupos de casos e de controles podem ser formados de forma emparelhada ou de forma independente. No primeiro esquema, para cada caso ou mais controles semelhantes são escolhidos. Já na formação de grupos de forma independente, os controles não escolhidos de forma associada a um caso específico. Preocupa-se apenas em garantir que o grupo de casos seja, na sua totalidade, parecido com o grupo de controles. O caso particular do emparelhamento em que há apenas um controle para cada caso é denominado pareamento. Os estudos de caso-controle são uma forma de pesquisa simples e eficiente, por isso muito utilizada. Através dela, já se verificaram ou se confirmaram associações entre fatores de risco e vários tipos de câncer. Não há dificuldades éticas para sua implementação e, portanto, os dados usados são os de seres humanos. Isto livra o pesquisador de difíceis generalizações inerentes aos estudos desenvolvidos em animais. O tempo gasto e os custos associados são relativamente pequenos, já que, normalmente, são utilizados dados preexistentes. São particularmente adequados ao estudo de doenças raras, porque o pesquisador começa com um grupo de pessoas que comprovadamente têm a doença. Sua grande limitação é a suscetibilidade aos vícios de informação e de seleção. Outra é que obtemos apenas informação sobre associação entre fatores e doença e não sobre causas da doença. O resultado de tais estudos deve ser considerado um elo a mais em uma cadeia de evidências que levará ao veredito de causalidade. Descreveremos abaixo alguns tipos de tendenciosidade aos quais os estudos caso-controle estão sujeitos. O leitor deve, antes de se envolver no planejamento de um tal estudo, conhecer mais profundamente a literatura médica da área. Esta experiência é fundamental pois lhe dará conhecimento das formas específicas pelas quais estas tendenciosidades aparecem. Embora não existindo associação entre o fator e a doença em questão, existem várias maneiras pelas quais uma associação pode aparecer em um estudo caso-controle. Uma delas é chamada Vício da Seleção. Ocorre quando os casos ou os controles são incluidos no estudo por causa de alguma característica que possuam e que está relacionada com o fator de risco sendo considerado. Chamamos de Vício de Informação àquele introduzido pelos pesquisadores que, já desconfiando da associação a ser constatada, são mais cuidadosos ao levantar a história clínica dos casos que dos controles. Dizemos que houve Vício de Confundimento se a associação observada é produto não do fator considerado mas de outros fatores não controlados no estudo. O grupo controle é usualmente constituído de pacientes de hospitais, onde estão sendo tratados os pacientes do grupo de casos. Deve-se escolher para o grupo controle pacientes de uma grande variedade de

15 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 12 doenças. Isto protege os resultados de uma forma de vício da seleção; o estudo não detecta uma associação porque a doença dos pacientes-controle e a doença sendo estudada estão ambas associadas com o fator de risco. Quando existe facilidade na coleta de dados o número de pacientes do grupo controle pode ser até 4 vezes maior que o número de pacientes do grupo de casos. O método de seleção dos indivíduos do grupo controle é quase que inteiramente dependente das circunstâncias específicas do estudo. Aqui também é fundamental o conhecimento da literatura médica da área, já que é usual apresentar-se uma descrição detalhada dos controles utilizados. Exemplo 2.5. Fatores de risco em câncer de mama. Gomes (1992), em tese de doutorado na Faculdade de Medicina da UFMG, realizou estudo caso-controle com o objetivo de avaliar a influência de fatores de risco no câncer de mama, utilizando dados de nosso meio. Como casos foram escolhidas pacientes portadoras de câncer de mama registradas no Hospital das Clínicas da UFMG, que satisfizeram os seguintes critérios de inclusão: idade na época do diagnóstico entre 25 e 75 anos, diagnóstico feito entre e confirmado por exame anátomo-patológico, tumor originário do tecido epitelial e ter sido submetida a algum tipo de cirurgia na mama. Como controles foram escolhidas pacientes com idade igual à do caso (mais ou menos dois anos), data de admissão ao hospital igual à data de confirmação do diagnóstico do caso (mais ou menos seis meses) e exame clínico da mama sem indicação de patologias mamárias. De acordo com esses critérios, foram selecionados, através de emparelhamento, dois controles para cada caso. O primeiro foi selecionado no ambulatório de ginecologia e o segundo no registro geral do hospital. A análise estatística, entre várias outras conclusões, mostrou que a presença na paciente de história familiar (retrospectivamente) de câncer de mama aumenta o risco desta patologia em 8,84 vezes. a EXPOSTOS b NÃO-EXPOSTOS DOENTES (GRUPOS DE CASOS) ANÁLISE DE DADOS c d EXPOSTOS NÃO-EXPOSTOS POPULAÇÃO DE CASOS E DE CONTROLES NÃO-DOENTES (GRUPO DE CONTROLES) AMOSTRA DE CASOS AMOSTRA DE CONTROLES a, b, c, d : os quatro possíveis resultados (note o caráter retrospectivo) MENSURAÇÃO DA EXPOSIÇÃO FORMAÇÃO DOS GRUPOS POR OBSERVAÇÃO DA EXPOSIÇÃO Figura 2.3: Esquema de Estudo Caso-Controle.

16 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 13 Baixo custo relativo; Alto potencial analítico; Adequado para estudar doenças raras. Vantagens do Estudo de Caso-Controle Desvantagens do Estudo de Caso-Controle Incapaz de estimar risco (reduzido poder descritivo); Vulnerável a inúmeros biases (seleção, etc.) Complexidade analítica Estudo de Coorte Em contraste com um estudo retrospectivo, um estudo prospectivo avança no tempo e coloca ênfase no fator de risco. O Estudo de Coorte é uma forma de pesquisa que visa verificar se indivíduos, selecionados porque foram expostos ao fator de risco, desenvolvem a doença em questão, em maior ou menor proporção do que um grupo de indivíduos, comparáveis, mas não expostos ao fator de risco. Identificam-se um grupo exposto ao fator e o grupo controle, constituído de pessoas que não foram expostas a ele. Os dois grupos são acompanhados por um período de tempo e as taxas de incidência da doença calculadas. Se essas taxas são significativamente diferentes nos dois grupos, o pesquisador conclui que há associação significativa entre a doença e o fator. Os epidemiologistas preferem o termo Estudo Tipo Coorte para este tipo de estudo, entretanto Estudo Prospectivo é a nomenclatura mais utilizada. Os Estudos de Coorte possuem várias vantagens. O pesquisador tem a possibilidade de usar critérios uniformes, tanto na identificação da presença ou não do fator de risco ao início do estudo, quanto na verificação da ocorrência da doença nos vários exames de acompamento. Nos dois grupos a comparabilidade pode ser verificada no início do estudo e identificadas as variáveis para as quais são necessários ajustamentos na análise dos dados. Em um estudo prospectivo, o pesquisador tem muito mais liberdade sobre o que medir e como medir, já que não se restringirá ao uso de dados já coletados. Uma outra vantagem, que só poderá ser completamente apreciada ao se estudar a metodologia de análise de dados, é que os estudos de coorte nos permitem obter diretamente uma estimativa da magnitude do risco relativo. Isto significa que é possível quantificar o risco de desenvolver a doença comparando-se o grupo de expostos ao fator de risco com o grupo de não expostos. Estudos de Coorte são grandes, longos e normalmente caros. Quanto mais rara a doença em questão, maior o número de pacientes que precisam ser examinados, portanto não indicado para doenças raras. Embora, do ponto de vista teórico, os Estudos de Coorte sejam melhores que os Estudos Caso-Controle, estes últimos são mais comuns.

17 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 14 Seleção das Coortes Grupos de pessoas são selecionadas para o Estudo de Coorte por uma variedade de razões. Apresentamos a seguir dois exemplos: Exemplo 2.6. Fumo e câncer de pulmão. O clássico estudo de Doll & Hill (1964) sobre associação entre câncer no pulmão e fumo ilustra a escolha da coorte pelo fato de o grupo possuir características que facilitam a obtenção dos dados sobre a exposição ao fator e o seguimento dos pacientes. Foram acompanhados médicos da Inglaterra desde o fim dos anos 20, um grupo fácil de contactar e no qual todas as mortes são rotineiramente bem documentadas. Estas pesquisas iniciaram-se devido ao grande aumento da mortalidade causada por este câncer. No primeiro estudo, publicado em 1950, compararam-se dois grupos de pacientes. O primeiro, constituído de todos os casos de câncer de pulmão de um conjunto de hospitais londrinos. Assistentes sociais, especialmente treinadas para o estudo, entrevistaram todos os pacientes internados com diagnóstico de câncer de pulmão, levantando sua história clínica e seus hábitos tabagistas. O segundo grupo, chamado de controle, foi constituído por pacientes dos mesmos hospitais, sem diagnóstico de câncer, na mesma faixa etária, do mesmo sexo e da mesma região de residência que os casos anteriores. A Tabela 2.1 mostra os resultados obtidos. A associação é clara e forte. Tabela 2.1: Número de fumantes e não fumantes entre pacientes do sexo masculino com diagnóstico de câncer pulmonar e controles. Grupo Fumantes Não-Fumantes Total Câncer pulmonar Controle Total A forma de organização deste estudo é chamada de Estudo Caso-Controle. À época, esta metodologia era muito criticada, pois, com facilidade, podia produzir associações espúrias. Por isso, a evidência, embora clara e forte, não foi convincente o suficiente. Assim, os mesmos autores iniciaram um segundo estudo, cuja característica básica é o fato de que o acompanhamento dos pacientes foi prospectivo. Este tipo de planejamento é chamado de Estudo de Coorte. Em outubro de 1951, os pesquisadores enviaram um questionário simples a todos os médicos da Inglaterra, aproximadamente indivíduos. O questionário perguntava se o respondente já havia fumado ou não. Em caso afirmativo, pedia informações sobre o que e quanto. Mais de dois terços dos médicos responderam com detalhe suficiente para que seus dados pudessem ser incluídos no estudo. As respostas possibilitaram aos pesquisadores classificar cada respondente como fumante ou não fumante. A definição de não-fumante usada foi: um não fumante é uma pessoa que fumou até no máximo um cigarro diário, em média, por um período inferior a um ano. Através de complexo sistema de acompanhamento, observaram-se nos primeiros 10 anos, 136 mortes associadas ao câncer pulmonar entre os médicos incluídos no estudo. Destas, apenas 3 eram de não-fumantes. Para equalizar os períodos de acompanhamento nos vários grupos, trabalhou-se com a taxa de incidência por pessoas-ano de exposição. Os valores desta taxa estão na Tabela 2.2. O risco de morte por câncer pulmonar das pessoas que fumam mais de 25 cigarros diários é quase 32 vezes maior do que o mesmo risco para quem não fuma. Tabela 2.2: Taxa de mortalidade por pessoas-ano devida a câncer pulmonar (número de mortes entre parênteses) para não fumantes e fumantes. Não-Fumantes Cigarros diários (Fumantes) ,07(3) 0,57(22) 1,39(54) 2,27(57) Estes dois planejamentos, estudo Caso-Controle e Estudo de Coorte, são as formas usuais de organização da pesquisa etiológica. Muitos outros estudos como os descritos anteriormente foram feitos em populações variadas para se verificar o possível papel do fumo. Em todos, a evidência foi clara. Hoje, o papel de agente

18 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 15 causador do câncer de pulmão é amplamente reconhecido e justifica a militância cada vez mais organizada contra o fumo. Em muitos Estudos de Coorte os grupos de comparação são obtidos após o início do estudo, de acordo com o nível de exposição ao fator. As coortes do estudo de Framingham sobre doenças coranárias (Kannel et al., 1972), foram construídas dividindo-se o grupo acompanhado de acordo com hábitos de fumo, níveis de colesterol, etc. Nestes casos não há necessidade de um grupo externo de comparação. Exemplo 2.7. Personalidade e desenvolvimento de doença coronariana. Um Estudo de Coorte com o objetivo de avaliar o possível efeito da personalidade no risco de desenvolvimento de doença coronariana foi conduzido entre trabalhadores do sexo masculino com idade de 30 a 59 anos (Brand et al., 1976). Os indivíduos entraram no estudo entre e foram acompanhados por um período médio de 8 anos e meio. Através de entrevista no início do estudo, foram classificados em dois tipos de personalidade, A e B, sendo os primeiros mais agressivos, competitivos e ansiosos. Os resultados da Tabela 2.3 indicam que nas duas faixas etárias consideradas os percentuais de indivíduos do tipo A que desenvolveram doença coronariana são aproximadamente o dobro dos encontrados no outro grupo. Em outras situações, particularmente quando um grupo submetido a uma exposição pouco comum é estudado, é importante comparar o resultado observado com aquele esperado, caso os indivíduos não tivessem sido submetidos ao fator de risco. Usa-se a experiência da população em geral, ao tempo em que a coorte é formada, como padrão de comparação. Tabela 2.3: Percentual de indivíduos que desenvolveram doença coronariana segundo faixa etária e tipo de personalidade. Faixa etária Personalidade A B ,9 4, ,9 7,6 Finalmente, usa-se também como base de comparações outra coorte formada por pessoas não expostas, parecidas nas características demográficas com o grupo exposto. Por exemplo, considerando uma coorte de radiologistas, Seltser e Sartwell (1965) usaram como padrão de comparação dados de oftalmologistas e otorrinolaringologistas. DOENTES a POPULAÇÃO EXPOSTOS ou grupo-experimental NÃO-DOENTES b AMOSTRA PARA ESTUDO ANÁLISE DE DADOS DOENTES c NÃO-EXPOSTOS FORMAÇÃO DOS GRUPOS POR OBSERVAÇÃO DA EXPOSIÇÃO ou grupo-controle MEDIÇÃO DOS EFEITOS NÃO-DOENTES a, b, c, d : os quatro possíveis resultados d Figura 2.4: Esquema de Estudo Coorte.

19 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 16 Produz medidas diretas de risco; Alto poder analítico; Facilidade de análise. Vantagens do Estudo de Coorte Desvantagens do Estudo de Coorte Estudos de Coorte são grandes, longos e normalmente caros. Quanto mais rara a doença em questão, maior o número de pacientes que precisam ser examinados. Portanto este estudo é inadequado para doenças de baixa freqüência; Vulnerável a perdas (biases) Ensaios Clínicos Aleatorizados O Ensaio Clínico Aleatorizado é um experimento médico, realizado com o objetivo de verificar, entre dois ou mais tratamentos, qual é o mais efetivo. São usados quando é incerto o valor de uma nova terapia ou os méritos da terapia existente estão em disputa. É a metodologia apropriada para a comparação de tratamentos. Após um critério de admissão ter sido definido, os pacientes são, à medida que entram no experimento, alocados de maneira aleatória ao grupo controle, que recebe a terapêutica padrão, ou ao grupo tratamento, que recebe a terapêutica sendo testada. Todo esforço deve ser feito para oferecer os mesmos cuidados aos dois grupos. Terminado o experimento, técnicas estatísticas são usadas para se decidir se há ou não diferença na eficácia das terapias envolvidas. Esta é uma forma experimental de pesquisa, isto é, o pesquisador interfere deliberadamente no curso natural dos acontecimentos, em contraposição aos estudos observacionais, em que o pesquisador se restringe à coleta de dados, sem alterar a dinâmica do processo em consideração. Por isto está sujeita a costrangimentos éticos, disciplinados pela convenção de Helsinque. O conhecimento pelo paciente ou pelo médico do tratamento a ser administrado pode influir na evolução da doença, não através de fatores estrínsecos, mas diretamente pelo processo de auto-sugestão. É o efeito placebo, que traz vícios ao estudo clínico. A única maneira de eliminar o efeito placebo nos grupos comparados é realizar, sempre que possível, experimentos cegos, nos quais o paciente ou o médico não conhece o tratamento, ou duplo-cego, no qual ambas as parte desconhecem o tratamento. Este ideal, entretanto, nem sempre é factível. Exemplo 2.8. Tamoxifeno e câncer de mama. Muitos avanços no tratamento do câncer de mama têm sido estabelecidos através de estudos realizados pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP). Em 1985, discutia-se a necessidade de se submeter à quimioterapia ou hormonioterapia, pacientes de bom prognóstico, logo após a cirurgia. Em particular, havia evidências de várias origens de que o tamoxifeno poderia melhorar ainda mais o prognóstico dessas pacientes. Naquela época, o tamoxifeno já era usado largamente no tratamento de pacientes com câncer de mama. Diante disto, o NSABP iniciou o protocolo B-14 para determinar a eficácia do tamoxifeno em pacientes consideradas de bom prognóstico, isto é, aquelas com tumores com receptor de estrógeno positivo (>10 fmol), idade inferior a 70 anos, com câncer de mama operável e linfonodos axilares negativos ao exame histológico. Foram criados dois grupos de pacientes através de aleatorização feita dentro de estratos definidos por idade e tamanho do tumor na análise clínica, tipo de cirurgia e concentração de receptor de estrógeno. Um grupo recebeu tamoxifeno (10 mg por dia, via oral, duas vezes ao dia) e o outro, placebo, indistinguível do tamoxifeno na aparência e gosto. Além disto, o ensaio foi organizado na forma duplo-cego. Após acompanhamento das pacientes por um período de até 4 anos, constatou-se uma diferença significativa em termos de tempo livre de doença em favor das pacientes que receberam o tamoxifeno. No grupo tratamento, 83% estavam livres da doença aos quatro anos após a cirurgia, enquanto que no grupo placebo esta porcentagem era de 73%. Este estudo, publicado por Fisher et al. (1989), contribuiu decisivamente para a adoção do tamoxifeno como quimioterapia adjuvante logo após a cirurgia em pacientes de bom prognóstico.

20 2.4 Aspectos Estatísticos dos Estudos Etiológicos ROSSI, Robson M. 17 EFEITO: PRESENTE a POPULAÇÃO AMOSTRA PARA ESTUDO EXPOSTOS À INTERVENÇÃO ou grupo-experimental EFEITO: AUSENTE b ANÁLISE DE DADOS NÃO-EXPOSTOS À INTERVENÇÃO EFEITO: PRESENTE c ou grupo-controle FORMAÇÃO DOS GRUPOS POR ALEATORIZAÇÃO E APLICAÇÃO DOS TRATAMENTOS MEDIÇÃO DOS EFEITOS EFEITO: AUSENTE a, b, c, d : os quatro possíveis resultados d Figura 2.5: Esquema de um Ensaio Clínico Aleatorizado Estudos Descritivos As investigações de cunho descritivo, têm o objetivo de informar sobre a distribuição de um evento, na população, em termos quantitativos. Elas podem ser de incidência ou de prevalência. Nelas, não há formação de grupo-controle para a comparação dos resultados, ao menos na forma como é feita nos estudos analíticos - daí serem considerados estudos não-controlados. Exemplos de temas de estudos descritivos A incidência de infecção chagásica em habitantes rurais; A prevalência da hepatite B entre os voluntários à doação de sangue; As características demográficas e socioeconômicas dos pacientes que sofrem de artrite reumatóide ou das pessoas que fumam; As principais causas de óbito da população residente em um dado município; O estado imunitário de pré-escolares, de um município, frente à poliomielite; Os padrões de crescimento e desenvolvimento de crianças normais ou daquelas acometidas por uma determinada doença; A variação regional na utilização de serviços de saúde. A tendência do coeficiente de mortalidade por tuberculose, de uma cidade, nos últimos anos. Estudo de Caso Trata-se de observar um ou poucos indivíduos com uma mesma doença ou evento e, a partir de descrição dos respectivos casos, traçar um perfil das suas principais características. Muitas revistas científicas apresentam uma seção de relato ou apresentação de casos, para difundir os resultados destes estudos. O estudo de casos é empregado para enfocar grupos específicos da população ou um particular aspecto de interesse, não devidamente investigados em pesquisas quantitativas ou que simplesmente necessitem de suplementação de informações, com maior riqueza de detalhes. Vantagens do Estudo de Casos Em geral, o estudo de caso é relativamente fácil de ser realizado e de baixo custo.