Modelos Matemáticos para a Dinâmica de Tumores Sólidos

Transcrição

1 Modelos Matemáticos para a Dinâmica de Tumores Sólidos O processo de invasão pós-angiogênesis 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 1

2 Descrição do fenômeno. O desenvolvimento de um tumor sólido (carcinoma) começa com uma única célula normal que sofre uma transformação resultante de mutações em certos genes; fundamentalmente uma mutação no gene p-53, o Guardião do Genoma, é considerada o precursor de uma grande mutação genética (Lane,1994[2]).A proteína p-53 está relacionada a três funções celulares: proliferação, restauração e morte do DNA. Em células normais o p-53 bloqueia proliferações e capacita reparos em DNAs danificados.se o reparo é incompleto, então é iniciada a apoptosis e a célula morre.a perda dessa função do p-53 permite a propagação do dano para células filhas. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 2

3 gene p53 (393 aminoácidos) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 3

4 O tumor depende inicialmente da difusão como único meio para receber nutrientes e remover produtos residuais. Portanto, seu crescimento é limitado.para que qualquer cresci mento adicional ocorra, o tumor precisa iniciar a angiogênesis (o recrutamento de vasos sanguíneos da rede vascular).a partir daí existe a possibilidade de células tumorais encontrar caminhos no sistema circulatório que as conduzirão a partes distantes do corpo,resultando na metástase (tumores secundários). 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 4

5 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 5

6 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 6

7 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 7

8 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 8

9 Um papel central no processo invasivo é desempenhado pelas moléculas que facilitam as interações entre células e a Matriz Extracelular (ECM),denominadas moléculas de adesão às célu las. Elas funcionam como pontes moleculares entre ECM e o citoesqueleto dentro da célula.uma parte crucial no processo invasivo/metastático é a habilidade das células cancerígenas degradarem a ECM que é formada por Macro Moléculas (MM), as quais são ligadas dentro do tecido,ou seja não são difusivas. A Matriz das Enzimas Degradantes (MDE) produzida pelas células tumorais degradam a ECM. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 9

10 Modelos Matemáticos. Variáveis de estados: n=n(x,t) densidade de células tumorais m=m(x,t) concentração de enzimas degradantes (MDE) f=f(x,t) concentração de macro-moléculas (MM) c=c(x,t) concentração de oxigênio Parâmetros: D n >0, coeficiente de difusão de n D m >0, coeficiente de difusão de m D c >0, coeficiente de difusão de c N x, t [0,T]. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 10

11 Hipóteses Simplificadoras: (H1) N=2, =]0,1[ ]0,1[. (H2) A Matriz das Enzimas Degradantes (MDE) produzida pelas células tumorais degradam a ECM produzindo um gradiente de MM responsável pela migração de células tumorais. Esta migração direcionada é denominada haptotaxis (Klominek 1993,[3]).O fluxo haptotático é definido como sendo com >0 coef. haptotático (mede a sensibilidade das células tumorais ao gradiente de MM). (H3) O tumor já realizou a angiogênesis. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 11

12 (H4) A única outra forma de mobilidade das células tumorais é causada aleatoriamente. Para descrever essa mobilidade, é considerado o seguinte fluxo com D n >0 coef. de mobilidade aleatória. (H5)Ausência de proliferação e morte de células tumorais.de modo que, a equação de conservação para a densidade das células tumorais n é dada por 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 12

13 Portanto, a EDP governando o movimento das células tumorais é dada por (1) (H6) A ECM é composta de vários tipos de MM; fibronectin, laminin, colágeno,etc. É suposto que as MDEs degradam ECM sob contato, de modo que o processo de degradação é dado por (2) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 13

14 (H7)MDEs ativas são produzidas pelas células tumorais,difudindo se através do tecido e sofrendo algum tipo de decaimento. A equação governando a evolução da concentração da MDE pode ser dada por com D m >0 coef. de difusão da MDE, g descreve a produção da MDEs ativas pelas células tumorais e h modela o decaimento da MDE. Por simplicidade desconsidera-se a taxa de enzimas precursoras secretadas e a presença de inibidores endógenos. De modo que, toma-se g= n e h= m. (3) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 14

15 (H8) O oxigênio é assumido difundir-se através das MM, decair naturalmente e ser consumido pelas células tumorais.por simplicidade a produção de oxigênio é considerada proporcional a concentração de MM. De modo que, a EDP para a evolução do oxigênio é dada por (4) com D c,,, >0 coef. de difusão,taxas de produção, retirada e decaimento de oxigênio respectivamente. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 15

16 Modelo Matemático para as interações das células tumorais (n), macro-moléculas MM (f), matrizes de enzimas degradantes MDE (m) e concentração de oxigênio(c) (Anderson,2005[1]): (5) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 16

17 Condições iniciais: (6) Condições de fronteira: para que o evento permaneça numa região fixa do espaço, o quadrado =]0,1[ ]0,1[, supõem-se que não haja fluxo na fronteira; (7) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 17

18 Existência de Solução. Definição1: (n,m,f,c) é uma solução-fraca de (5),(6),(7), se n,m,c L 2 (0,T;H 1 ( )),n t,m t,c t L 2 (Q T ), f L (0,T;W 1, ( )) e i L 2 (0,T;H 1 ( )),i=1,2,4, 3 L 2 L (Q T ) e n,m,f,c n 0,m 0,f 0,c 0 quando t 0 + e satisfaz (6),(7). 2 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 18

19 Estimativas a priori: Lema 1: Se n 0,m 0,c 0 L 2 ( ), f L (0,T;W 1, ( )), então onde C C( T, f, n, m, c ). 1, L ( 0, T ; W ( )) L ( ) L ( ) L ( ) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 19

20 Lema 2: Se n 0,m 0,c 0 L 2 ( ), f L (0,T;W 1, ( )), então onde C C( T, f, n, m, c, n, m, c ) 1, L ( 0, T ; W ( )) L ( ) L ( ) L ( ) L ( ) L ( ) L ( ) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 20

21 Com estas estimativas pode-se aplicar o método de Galerkin ou o Teorema do ponto fixo de Leray-Schauder para se obter uma solução-fraca (n,m,f,c) de (5), sendo que f é obtida diretamente de sua 3ª equação; OBS: Como m 0 0, então pelo Princípio do Máximo obtem-se que m 0, logo t m x f (, ) d 0 t mf f ( x, t ) f 0( x ) e 0 f( x, t) sup f ( x) 0 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 21

22 Modelo Matemático: (Marciniak-Czochra&Ptashnyk,2010[4]) Neste modelo a hipótese (H2) não é imposta, ou seja não se tem (coef. haptotático ) constante, pois através de uma derivação baseada numa análise cinética para a dinâmica das ligações entre MM e receptores na superfície celular,sherrat(1994[5]), propos a seguinte função para a sensibilidade haptotática: ( f),, 0, ( 0 0f) Além disso, num modelo mais realista, a hipótese (5) não é atendida pois se tem proliferação e morte de células tumorais, ou seja se tem cinética celular dada por F 1 (n,f) levando em conta a 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 22

23 competição por espaço entre as células tumorais (n)e as MM (f), com F 1 (n,f) satisfazendo a lei do crescimento logístico, ou seja 1 n 1 Por outro lado, nesse modelo não se considera a evolução da concentração de oxigênio. F ( n, f) n( n f) (8) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 23

24 Condições iniciais: Condições de fronteira: (9) (10) onde Q T C N T T 2 ] 0, [, R N,, 3, 0. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 24

25 Existência de solução local. Definição 2: (n,m,f) é uma solução-fraca de (8),(9),(10) se n,m,f L 2 (0,T;H 1 ( )), n t,m t, f t L 2 (Q T ), n, f L (Q T ) e i L 2 (0,T;H 1 ( )),i=1,3, 2 L 2 (Q T ) e n,f,m t 0 + e satisfaz (9),(10). 2 L n 0, f 0,m 0 qdo. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 25

26 Metodologia: Para condições iniciais não-negativas obtem-se a existência local de soluções que, pelo Princípio do Máximo para equações parabólicas, também são não-negativas. Em seguida realiza-se uma mudança de variáveis obtendo-se um sistema de equações de reação-difusão na forma da divergência com matriz difusão diagonal. Através de estimativas a priori obtem-se solução local. Utilizando-se o método dos retângulos invariantes limitados, ob tem-se a limitação uniforme e conseqüentemente a existência de solução global. Além disso, obtem-se regularidade L p que implica em unicidade. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 26

27 Estimativas a priori. Para obter a existência e limitação das soluções realiza-se uma mudança de variáveis obtendo-se um sistema equivalente com a 1ª equação expressa na forma divergente. Definindo uma nova variável onde (f) é solução do (11) ( (12) 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 27

28 Com essa nova variável o sistema (8) fica sendo (13): Condições iniciais(14) s( x, 0) s ( x) n / ( f ), m( x, 0) m ( x), f( x, 0) f ( x) 0 Condições de fronteira(15): D ( f) s 0, D m 0, ( x, t) n m 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 28

29 A função (f) pode ser explicitamente computada (16) De modo que, (f) 1, f 0. OBS: se s L 2 (0,T;H 1 2 ( )) então Dn n ( f) n f L ( QT). Além disso, se n,f são limitadas, então a existência de solução-fraca do siste ma (13) é equivalente a existência de solução-fraca do sistema original (8). 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 29

30 Definição 3: (s,m,f) é uma solução-fraca de (13),(14),(15) se s,m, f L 2 (0,T;H 1 ( )), f L (Q T ),s t,m t, f t L 2 (Q T ) e ( f ) ( ( f ) s D ( f ) s ) dxdt s ( f) fm dxdt Q Q T T t 1 n 1 Q 1 T Dn t 2 m 2 m 2 Q m 2 ( ft 3 mf 3) dxdt 0 ( 3. 3) Q T i L 2 (0,T;H 1 ( )),i=1,2, 3 L 2 L (Q T ) e s,f,m 2 s 0, f 0,m 0 qdo. t 0 + e satisfaz (14),(15). s ( f) ( 1 s ( f) f) dxdt ( 3. 1) Q T n ( m D m m ) dxdt s ( f ) f dxdt ( 32. ) 1 T 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 30

31 Estimativas a priori. Lema 3: Para >0 e contínua, f L ( Q T ) C, s 0,m 0 L 2 ( ),vale que ] 0, T[ ] 0, T[ sup s( t) s s T L ( ) L ( Q ) L ( Q ) T / 0 L ( ) L ( 0, T ; L ( )) L ( Q ) C s T m T exp( C f ) ( 31. ) sup m( t) m C m C s sup f ( 32. ) L ( ) L ( Q ) 0 L ( ) L ( Q ) T T Q T T 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 31

32 Principais resultados. (Marciniak-Czochra&Ptashnyk,2010[4]) As autoras utilizam o teorema do ponto-fixo de Schauder para obter o seguinte resultado Teorema 1: Para s 0,m 0,f 0 0, s 0, m 0, f 0 H 1 ( ), f 0 L ( ) e >0 e contínua, existe uma solução-fraca não negativa, local no tempo, para o sistema (13). Depois,utilizando retângulos invariantes,é obtido existência global no tempo, i.é em [0,T], e limitação uniforme das soluções. 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 32

33 Teorema 2: Para s 0,m 0,f 0 0, s 0, m 0, f 0 H 1 ( ) e >0 contínua, Existe uma solução-fraca global no tempo do sistema (13).A solu ção é uniformemente limitada. Em seguida, obtem-se a seguinte regularidade adicional para as soluções-fracas (n,m,f) do sistema (8); q 1, q 1, q m L ( 0, T; W ( )), f L ( 0, T; W ( )), q N (17) O seguinte resultado de unicidade é obtido Teorema 3: Hipóteses: (i) >0 contínua em [0, [ e localmente Lipschitz-contínua. (ii) n 0,m 0, f 0 L ( ), f 0, m 0 L q ( ),q N, n 0 L 2 ( ). Tese: A solução-fraca de (8) é única e satisfaz (17). 25/1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 33

34 Referências: [1]-Anderson,A. R. A.; A hybrid mathematical model of solid tumor invasion: the importance of cell adhesion. Math. Medicine and Biology (2005),22, [2]-Lane,D. P. ; The regulation of p53 function. Steiner Award Lecture. Int. J. Cancer,(1994),57, [3]-Klominek,J.,Robert,K. H.& Sundqvist,K. G.; Chemotaxis and haptotaxis of human malignant mesothelioma cells: efect of fibronectin, laminin,type IV collagen,and an autocrine motility factor-like substance. Cancer Res.,(1993),53, /1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 34

35 [4]-Marciniak-Czochra, Anna & Ptashnyk, Mariya; Boundedness of solutions of a Haptotaxis model.math. Models and Meth. in App. Scien., (2010),vol.20,nº 3, /1/2012 Paulo Marcelo Dias de Magalhães-UFOP 35