Triagem para o câncer colorretal por meio da pesquisa de sangue oculto nas fezes: Quando indicar?

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1 Triagem para o câncer colorretal por meio da pesquisa de sangue oculto nas fezes: Quando indicar? Sessões Clínicas em Rede nº 05 10/09/ Epidemiologia do câncer colorretal 2. Patogênese do câncer colorretal 3. Fatores de risco 4. Triagem para o câncer colorretal em pessoas sem fatores de risco 5. Conclusão 6. Bibliografia 1. EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER COLORRETAL O câncer colorretal (CCR) é uma doença comum e letal. No mundo, é o segundo mais comum na mulher e o terceiro no homem, tendo provocado cerca de mortes em Aproximadamente uma em cada três pessoas que desenvolvem a doença morrem em sua consequência. 2 O câncer colorretal é infrequente antes dos 40 anos e sua incidência aumenta progressivamente após essa idade, sendo que 90% dos casos ocorrem após os 50 anos de idade. 3 No Brasil, os tumores de cólon e reto estão entre as cinco localizações anatômicas mais prevalentes em termos de mortalidade para ambos os sexos. As maiores taxas de mortalidade por câncer de cólon/reto são observadas nas regiões Sul e Sudeste. Nos últimos anos, tem-se observado aumento na incidência de casos entre 40 e 60 anos. Estima-se que em 2012 haverá 30 mil casos novos desse tipo de câncer, estando entre os mais prevalentes, tanto no sexo masculino, quanto no feminino. 4

2 TABELA 1 - Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2012, exceto pele não melanoma Localização primária Casos novos Percentual Localização primária Casos novos Percentual Próstata ,8% Mama Feminina ,9% Traquéia, Brônquio e Pulmão ,8% Colo do Útero ,3% Cólon e Reto ,3% Cólon e Reto ,4% Estômago ,5% Cavidade Oral ,1% Esôfago ,0% Glândula Tireoide Traqueia, Brônquio Pulmão e ,6% ,3% Estômago ,9% Bexiga ,2% Ovário ,3% Laringe ,1% Corpo do Útero ,4% Linfoma Hodgkin não Sistema Nervoso Central ,7% ,5% Sistema Nervoso Central Linfoma Hodgkin não ,4% ,4% Fonte: 2. PATOGÊNESE DO CÂNCER COLORRETAL A maioria dos cânceres colorretais origina-se a partir de um pólipo adenomatoso, sendo as mudanças neoplásicas resultantes tanto de alterações genéticas como adquiridas. 5 Os pólipos adenomatosos são encontrados em cerca de 25% dos homens e 15% das mulheres e a prevalência aumenta com a idade. 6 A progressão de adenoma para carcinoma, quando ocorre, leva em média, pelo menos 10 anos. 7 A retirada dos pólipos diminui o risco de câncer. O National Polyp Study Work Group acompanhou 1418 pacientes nos quais a colonoscopia levou à retirada de um ou mais pólipos. Durante a mediana de seguimento de seis anos, a incidência de câncer colorretal foi 88% a 90% menor do que em pacientes de outros estudos cujos pólipos não foram removidos e inferior 76% à incidência observada na população geral. 8

3 PÓLIPOS ADENOMATOSO DISPLASIA CÂNCER HIPERPLÁSICOS 1- FATORES DE RISCO CÂNCER COLORRETAL Em geral, não progridem para câncer 3. FATORES DE RISCO O risco de desenvolver CCR é influenciado por fatores ambientais e genéticos. Apesar de a susceptibilidade herdada resultar no aumento do risco, a maioria dos CCR são esporádicos. 9 Os principais fatores que aumentam o risco de CCR são hereditariedade, idade, história pessoal ou familiar positiva para este tipo de tumor e doença inflamatória intestinal. A polipose adenomatosa familiar e a Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário não poliposo) são as síndromes mais comuns de CCR familiares, mas juntas representam apenas 5% dos casos de CCR. A idade é o maior fator de risco para o CCR esporádico, que é incomum antes dos 40 anos de idade e a incidência aumenta progressivamente com o envelhecimento TRIAGEM PARA O CÂNCER COLORRETAL EM PESSOAS SEM FATORES DE RISCO 4.1 Panorama da triagem A triagem para o câncer colorretal tem como objetivo detectar esta neoplasia em um estágio inicial em pessoas que ainda não apresentam sintomas, quando o tratamento tem maior chance de ser efetivo. Essa triagem é recomendada de diferentes maneiras dependendo do país analisado.

4 No Reino Unido há um programa específico para a triagem do câncer colorretal que foi iniciado em 2006 e atingiu cobertura nacional em 2010: O NHS Bowel Cancer Screening Programme oferece a triagem a cada dois anos para homens e mulheres com idade entre 60 e 75 anos. Essas pessoas são contatadas por centrais do programa e recebem em casa um kit com instruções para a pesquisa de sangue oculto nas fezes em três amostras. O kit é enviado de volta após a coleta e, em caso de exame positivo, a pessoa é comunicada e encaminhada para centros de triagem. Nesses, são submetidas aos exames endoscópicos necessários e, caso seja indicado, são referenciadas ao hospital local visando o cuidado multidisciplinar. Além da pesquisa de sangue oculto nas fezes, o NHS também introduziu a triagem através da sigmoidoscopia flexível para todos os homens e mulheres aos 55 anos, que podem requisitar esse exame até o seu 60º aniversário. A partir dos sessenta anos é oferecida a pesquisa de sangue oculto nas fezes como explicitado anteriormente. 10 A introdução da sigmoidoscopia flexível foi ensejada por um estudo fase III, multicêntrico, que mostrou que a sigmoidoscopia flexível é um exame seguro e prático quando oferecido como triagem para um grupo etário apropriado conferindo benefício substancial e duradouro. 11 Nos Estados Unidos, a United State Preventive Service Task Force (USPSTF) recomenda a triagem para o câncer colorretal usando a pesquisa de sangue oculto nas fezes, a sigmoidoscopia ou a colonoscopia em adultos a partir dos cinquenta anos até a idade de 75 anos e não recomenda a triagem após essa idade. 12 A Associação Canadense de Gastroenterologia faz as seguintes recomendações para a triagem de câncer colorretal nos pacientes com risco usual: a triagem deve ser realizada em pessoas com mais de cinqüenta anos de idade, por meio da pesquisa (anual ou bianual) de sangue oculto nas fezes, de preferência pelo método imunoquímico. A sigmoidoscopia flexível é disponibilizada e o intervalo entre as sigmoidoscopias normais deve ser de dez anos ou mais. A colonoscopia, a colonografia computadorizada e o DNA fecal não são recomendados para a triagem. 13

5 No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) recomenda que as pessoas com mais de 50 anos se submetam anualmente à pesquisa de sangue oculto nas fezes e, caso o resultado seja positivo, façam a colonoscopia Testes utilizados para triagem do câncer colorretal Os testes para a triagem do câncer colorretal que têm sido mais comumente utilizados são a pesquisa de sangue oculto nas fezes, a sigmoidoscopia flexível e a colonoscopia. Há testes desenvolvidos mais recentemente, como os testes imunoquímicos para as fezes, a colonografia tomográfica e o teste para DNA fecal. Esses dois últimos não são indicados pelas principais recomendações/guidelines para triagem em diversos países Pesquisa de sangue oculto nas fezes Tipos de testes para a pesquisa de câncer oculto nas fezes A pesquisa de sangue oculto nas fezes consiste na identificação de hemoglobina e pode ser realizada por dois métodos: o teste guaiaco (tradicional) ou o teste imunológico. Teste guaiaco Também denominado teste da o-tolidina, baseia-se na atividade da pseudoperoxidade que a porção da hemoglobina exerce, causando a oxidação de um composto fenólico (ácido alfa-guaicônico) pela ação do peróxido de hidrogênio da solução, formando uma estrutura quinona. Esta reação química torna-se visível pelo aparecimento da cor azul ou azul esverdeada, dentro de 30 segundos, se o sangue estiver presente nas fezes. No Brasil, muitos laboratórios utilizam o reativo de Meyer para o processo descrito acima. Essa mistura, quando acrescida de água oxigenada, adquire coloração avermelhada na presença de hemoglobina. As diferentes variações da coloração avermelhada são classificadas como positivas em graduação de uma a quatro cruzes. 16 A utilização de certos alimentos, drogas, vitaminas e outras substâncias durante o período de coleta altera o resultado do exame. Entretanto, uma revisão sistemática mostrou que a adoção de uma dieta restritiva não reduziu a positividade do exame, mas diminuiu a adesão dos pacientes. 17 Não é necessário evitar suplementos orais de

6 ferro Já a utilização da vitamina C interfere no teste e sua ingestão deve ser restrita a menos de 250 mg/dia. Esta dose é menor que aquela habitualmente encontrada em polivitamínicos comuns. O seu uso deverá ser suspenso por pelo menos três dias antes da coleta do exame. 21 A sensibilidade de uma única coleta desse exame para diagnóstico do câncer colorretal, usando o teste tradicional (guaiaco), está em torno de apenas 30% 22. Um programa de coleta repetida aumenta essa sensibilidade para cerca de 80 a 92%. 23 Assim, recomenda-se que a triagem para câncer colorretal seja realizada com três espécimes consecutivas de fezes. O teste denominado Hemoccult SENSA (teste também baseado no guaiaco) é mais sensível que o guaiaco tradicional, denominado Hemoccult II, mas tem menor especificidade. Em uma comparação direta ( head to head ), a sensibilidade do Hemoccult SENSA para o câncer colorretal foi de 64% a 80% comparada com 25% a 38% do Hemoccult II; a especificidade foi de 87% a 90% para o Hemoccult SENSA e de 98% a 99% para o Hemoccult II. 24 Testes imunoquímicos Os testes imunoquímicos detectam especificamente a hemoglobina humana e não detectam sangramento gastrointestinal alto, pois a hemoglobina passa pelo processo de digestão ou por alimentos com atividade de peroxidase. Há uma variedade de testes comercializados no mundo, alguns fornecem resultados qualitativos e outros quantitativos. Os maiores laboratórios de Belo Horizonte fazem a pesquisa de sangue oculto nas fezes através do anticorpo monoclonal anti-hemoglobina humana. 25 A sensibilidade do teste imunoquímico diminui com a demora no processamento da amostra, devido à degradação da hemoglobina com o tempo. 26 Ele requer menos amostras de fezes que o teste guaiaco (uma ou duas, comparadas com três) e o processo de análise é automatizado. É um teste mais caro, mas, por ser mais específico, pode ser custo efetivo considerando que muitas colonoscopias desnecessárias serão evitadas.

7 Desempenho dos testes para detecção de sangue oculto nas fezes nos ensaios clínicos O uso da pesquisa de sangue oculto nas fezes, pelo método guaiaco ou imunoquímico, para a triagem de CCR foi avaliado por meio de uma revisão sistemática da Cochrane que incluiu estudos randomizados controlados que compararam a triagem utilizando um desses métodos com nenhuma triagem, e tiveram como desfecho a mortalidade por CCR. Foram encontrados quatro estudos que mostraram que a pesquisa de sangue oculto nas fezes reduziu em 16% o risco relativo de morte por CCR (RR 0,84; IC: 0,78-0,90). Dois desses estudos avaliaram pessoas entre 45 e 75 anos, um avaliou de 50 a 80 anos e o quarto de 60 a 64 anos. Três dos estudos analisados fizeram a triagem a cada dois anos, o que resultou em diminuição do risco relativo de morte por câncer colorretal, não muito diferente daquele observado na triagem anual com diminuição do risco em 15% (RR 0,85%, IC 0,78-0,92). Um fator que influencia a acurácia do teste é o grau de hidratação da amostra. Na tabela 5, encontram-se os valores para os estudos de acordo com a reidratação da amostra. A hidratação aumenta a sensibilidade levando a mais resultados falso positivos. 27 Tabela 5 - Acurácia dos testes nos ensaios clínicos randomizados 27 ECR Reidratação Porcentagem de positividade Sensibilidade Valor preditivo positivo (CCR) Valor preditivo positivo (adenoma) Nottingham Não 1,2-2,7% 57,2% 9,9-17,1% 42,8-54.5% Funen Não 0,8-3,8% 55% 5,2-18,7% 14,6-38,3% Goteborg Sim 1,7-14,3% 82% 4,8% 14% Não 1.9% NR NR NR Minnesota Sim 3,9-15,4% 92,2% 0,9-6,1% 6,0-11% Não 1,4-5,3% 80,8% 5,6% NR ECR: ensaio clínico controlado; CCR: Câncer colorretal

8 Os autores dos estudos utilizados na revisão sistemática da Cochrane concluíram que a triagem resulta em modesta redução na mortalidade por CCR, diminuição na incidência de câncer devido a da detecção e remoção dos adenomas colorretais e a cirurgias menos invasivas para os cânceres diagnosticados precocemente. Já os efeitos indesejados da triagem incluem consequências psicossociais ao receber um resultado falso positivo, as complicações potenciais da colonoscopia, a possibilidade de diagnóstico equivocado com propedêutica complementar e tratamentos desnecessários e complicações associadas ao tratamento. 27 Outra revisão sistemática, que resultou em metanálise, comparou os testes guaiaco (ou baseados nesse) e teste imunoquímico para a triagem do câncer colorretal avançado. A Cochrane fez uma avaliação dessa análise: 16 estudos preencheram os critérios de inclusão (estudos randomizados controlados ou coortes comparando os dois métodos em adultos), cinco ensaios clínicos randomizados e onze estudos de coorte (quatro em pacientes com risco habitual, cinco em pacientes com suspeita ou sabidamente com câncer colorretal e dois com ambas as populações). Nos ensaios clínicos randomizados a porcentagem de detecção do câncer CCR foi maior no teste imunoquímico que no teste guaiaco, mas a diferença não foi significativa (OR 1,5% IC 95% 0,94 a 2,39). Nos estudos de coorte, combinando-se os dados da população em risco usual e com a de maior risco, o teste imunoquímico detectou mais frequentemente o câncer colorretal avançado (OR 1,77; IC 1,31 a 2,39). A superioridade do teste imunoquímico foi observada também na população em risco (OR 1.27, CI 95% 1.01 a 1.60) e com risco usual (OR 2.90, IC95% 2.50 a 3.36) avaliadas isoladamente. Entre todos os estudos de coorte, o valor preditivo positivo dos testes variou de 2% a 50%. Houve substancial heterogeneidade clínica nos estudos em termos dos testes avaliados e das populações estudadas. O agrupamento desses estudos pode não ter sido apropriado, sendo difícil generalizar os resultados do mesmo para a prática clínica. A maioria dos estudos mostrou um benefício do teste imunoquímico sobre o teste guaiaco, mas a magnitude variou muito e foi diferente de acordo com a população estudada. O valor preditivo positivo estimado, a sensibilidade e a especificidade foi, em geral, baixa para ambos os testes. 28

9 5. CONCLUSÃO O CCR é uma neoplasia maligna comum no Brasil, potencialmente fatal. O diagnóstico em um estágio inicial pode permitir o tratamento mais eficaz, evitando a morte pela doença. Assim, a triagem para a sua detecção precoce tem sido recomendada em diversos países, inclusive no Brasil, geralmente após os 50 anos. A pesquisa de sangue oculto nas fezes é o método mais utilizado para a triagem de pessoas com o risco usual. É um teste barato, portanto, acessível à população. O teste imunoquímico parece ser superior ao teste guaiaco tradicional. Ambos mostraram diminuir marginalmente, em ensaios clínicos fase III, a mortalidade por câncer colorretal. Entretanto os testes têm limitações: o seu valor preditivo, sua sensibilidade e especificidade para CCR são baixos. Há muitos falso-positivos que podem levar a propedêutica desnecessária e elevação de custos para os sistemas de saúde. Assim, é importante que a triagem para o CCR, através da pesquisa anual de sangue oculto nas fezes, seja oferecida às pessoas a partir dos cinqüenta anos, com o uso de exames com melhor desempenho nos estudos, com o conhecimento das limitações desses testes e com estrutura adequada para o manejo dos pacientes que apresentarem exame positivo.

10 6. REFERÊNCIAS 1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global câncer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61 (2): Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin. 2011; 61(4): National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results. SEER Stat Fact Sheet; colon and rectum. [Acesso em 23 ago. 2012]. Disponível em: 4. Instituto Nacional do Cancer - INCA. Estimativa [Acesso em 14 ago. 2012]. Disponível em: 5. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61: Ferlitsch M, Reinhart K, Pramhas S, Wiener C, Gal O, Bannert C, et al. Sexspecific prevalence of adenomas, advanced adenomas, and colorectal cancer in individuals undergoing screening colonoscopy. JAMA. 2011; 306 (12): Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L, Godlee F, Stolar MH, Mulrow CD, et al. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale. Gastroenterology. 1997; 112(2): Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O'Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med. 1993; 329(27):1977.

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