PRINCIPAIS MARCADORES TUMORAIS UTILIZADOS NA CLÍNICA Main tumor markers used in the clinic

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1 PRINCIPAIS MARCADORES TUMORAIS UTILIZADOS NA CLÍNICA Main tumor markers used in the clinic Stefani Ludke Hubner 1 Eloir Lourenço Dutra 2 RESUMO: Marcadores tumorais são moléculas presentes em pequenas quantidades no organismo que se elevam em determinadas patologias. São utilizados para diagnóstico, estadiamento, prognóstico, chance de recidiva e até para a determinação do órgão exato em que o tumor se encontra. Quando usados para diagnóstico, devem ser analisados juntamente com outros exames mais específicos, pois todos os marcadores podem apresentar níveis elevados em outras patologias além de câncer. Também são extremamente utilizados para a análise de resposta do paciente ao tratamento, ajudando o clinico a tomar a conduta mais correta em cada caso. Já em casos de recidiva são considerados padrão ouro. O marcador perfeito, que se eleva apenas em casos de câncer e não sofre alterações por qualquer outra patologia ainda não foi descoberto, mas muitas pesquisas são feitas na área. Apesar de todos os interferentes, os atuais marcadores são de extrema importância para clínicos que lidam com pacientes com câncer. Palavras-chave: Marcadores tumorais, principais marcadores tumorais ABSTRACT: Tumor markers are molecules who are present in small amounts in organisms, that rise in certain pathologies. They are used for diagnosis, staging, prognosis, chance of relapse and even a determination of the exact organ in which the tumor is found. When used for the diagnosis, it should be analyzed with other more specific tests, since all the markers can be found in other pathologies besides cancer. They are also essential for an analysis of the patient's response to treatment, helping the clinician to take the most appropriate course of action in each case. Already, in cases of relapse, they are essential. The perfect marker, which rises only in cases of cancer and does not suffer, by any other pathology has not yet been discovered, but much research is done in the area. Despite all the interferers, current markers are of paramount importance to clinicians who deal with cancer patients. Key words: tumor markers, principal tumor markers. 1. Estudante do curso de biomedicina da universidade Feevale. 2. Mestre, professor do curso de biomedicina da universidade Feevale Endereço para correspondência: Stefani Ludke Hubner. Av. XV de novembro, Pousada da neve nova Petrópolis, (RS), Brasil. CEP: stefanihubner@hotmail.com

2 INTRODUÇÃO O câncer pode ser definido como um conjunto de doenças diferentes localizações e tipos morfológicos, porém com duas características presentes em todas as suas variantes: ocorre o crescimento celular descontrolado e a capacidade de extensão para um outro tecido, fora o de origem (GADELHA, COSTA E ALMEIDA 2005). Os marcadores tumorais são proteínas, ou fragmentos de proteínas, que apresentam alteração em casos de neoplasia. Esta alteração pode ser causada pela ação do tumor, que libera as substâncias em quantidade mais alta, ou pelo próprio organismo em resposta as células alteradas (ALMEIDA et al, 2007). Eles podem ser distribuídos em dois grupos: intermediários, que medem alterações antes do aparecimento do câncer; ou de diagnóstico, que se alteram em decorrência ao câncer. O marcador tumoral perfeito seria aquele que apenas se elevasse em caso de câncer, porém grande parte dos marcadores se altera também com situações fisiológicas como na gravidez. Além disso, ele deve garantir uma leitura de fase em que o câncer se encontra, indicando um prognóstico, e uma relação com a efetividade do tratamento (SOLNICA, 2016). Até o momento, nenhum marcador tumoral atendeu a todos os requisitos que o tornariam cem por cento eficaz, mas inúmeras pesquisas na área vêm garantindo avanços importantes (ALMEIDA et al, 2007) METODOLOGIA Foi realizada uma pesquisa, com as palavras-chave tumor markers marcador tumoral principal tumor markers e principais marcadores tumorais nos indexadores SCIELO (Scientific Eletronic Librery Onlie), PubMed, MEDLINE complete e Google acadêmico onde foram escolhidas publicações em português, inglês e espanhol no período de 2000 a UTILIZAÇÃO Os marcadores são utilizados com diversas finalidades. Uma delas é a triagem na população em grupos de alto risco (PSA para a população masculina acima de 40 anos juntamente com o exame de toque retal) (BELINELO et al, 2014), onde os homens que apresentam níveis alterados sofrem uma investigação mais profunda com exames mais específicos. Além disso, pode ser utilizado para o diagnóstico diferencial entre crescimentos benignos e malignos (SEDREZ, 2007). Também indicam a localização do tumor (como por exemplo o CA125, que elevado indica tumor de ovário mesmo a biópsia não indicando a origem) (REIS, 2005) e assim ajudando a médico a tomar a melhor decisão de tratamento (SEDREZ, 2007) O estádio do tumor pode ser determinado por marcadores. Com eles, pode ser avaliado o tipo de câncer, seu tamanho e gravidade. Essas informações são de extrema importância pois as taxas de sobrevida variam muito conforme o tipo de tumor encontrado

3 (CAPELOZZI, 2001). Assim, é possível fornecer ao paciente um prognóstico. A detecção de recidivas também pode ser feita via marcadores. A volta do valor do marcador a valores normais indica total retirada ou remoção do tumor. Porém quando ocorre queda do valor do marcador, e após seu valor volta a subir, ocorreu uma metástase ou tumor residual. Quando o valor do marcador se estabiliza por um período de tempo e depois volta a subir, ocorreu uma recidiva. O valor pode se alterar de 2 a 48 meses antes do aparecimento dos sintomas clínicos (SEDREZ, 2007). PRINCIPAIS MARCADORES TUMORAIS No presente trabalho serão abordados os marcadores tumorais utilizados na clínica para o diagnóstico dos cinco cânceres mais incidentes no Brasil no ano de 2016 segundo a estimativa do INCA (instituto nacional de câncer José Alencar Gomes da Silva), se atendo a sua finalidade e qualidade como marcador e não citando métodos de dosagem e afins. PSA (antígeno prostático específico) É uma proteína secretada pelo lúmen dos ductos prostáticos, e aparece em alta quantidade no líquido seminal, porém com valor baixo na circulação de homens considerados saudáveis. Seu nível aparece elevado em casos de câncer de próstata, mas situações como hiperplasia prostática benigna, infecções na próstata ou até idade avançada também alteram seu valor. É considerado muito sensível porém pouco específico e, por isso, a indicação é sempre realizar o exame de toque retal juntamente com a avaliação do valor da PSA do paciente. (ALMEIDA et al, 2007). O valor do PCA é muito importante para se determinar o estadiamento do carcinoma de próstata. Alguns estudos mostram que 80% dos pacientes com o PSA menor de 4ng/mL apresentam o tumor restrito a próstata, enquanto 50% pacientes com valor acima de 10ng/mL apresentam extensão extra-capsular e maioria dos pacientes com valores acima de 50ng/mL apresentam metástases. Porém o estadiamento do paciente jamais deve ser feito baseado apenas nos seus valores de PSA. (ROSA et al, 2005) Esse marcador também é utilizado para a avaliação do tratramento e chance de recidiva (FONSECA et al). Pacientes que realizam tratamento com radioterapia tem a queda gradual do PSA, enquanto pacientes que realizam prostatectomia tem a queda significativa logo após o procedimento para valores não mais detectáveis. Estudos indicam que o aumento de PSA em pacientes que passaram por esse procedimento é indicativo de recidiva, e podem aparecer de meses a anos antes dos sinais clínicos. (ALMEIDA et al, 2007) A utilização do PSA para auxiliar no diagnóstico de câncer de próstata trouxe um aumento significativo no número de casos diagnosticados, garantindo tratamento adequado aos pacientes. (BUSATO e ALMEIDA, 2016). Pode

4 se afirmar que o PSA é o marcador tumoral com maior atividade clínica (FONSECA et al, 2007), mas mesmo assim, extensas pesquisas estão sendo feitas para aumentar sua específicidade baseando-se em modificações moleculares de isoformas. Com essas pesquisas, se busca a diferenciação entre doenças prostáticas benignas e malignas, facilitando assim muito o diagnóstico correto (RODDAM et al). CA 15.3 (ANTÍGENO DO CÂNCER 15.3) O CA 15.3 é uma glicoproteína produzida por células epiteliais glândulares. É considerado o marcador de excelencia para o câncer de mama (ALMEIDA, 2004), apresentando-se elevado de acordo com o estadiamento da doença. Porém sua sensibilidade é muito baixa, não podendo ser usado como método de diagnóstico precoce. (MOLINA et al, 2010) Seu uso é destacado para a avaliação da efetividade do tratamento quimioterápico em pacientes com o câncer de mama avançado. Os níveis devem ser medidos antes de cada ciclo quimioterápico e em intervalos de três meses para aqueles que recebem a terapia hormonal. Se o marcador tiver uma queda maior que de 50% o tratamento está funcionando e o câncer está sendo controlado. (DUFFY et al, 2010) Também é muito utilizado para o diagnóstico precoce da recidiva do câncer de mama. É recomendada a realização da dosagem do CA 15.3 nos pacientes na fase de pré-tratamento, de duas a 4 semanas após cirurgia ou início da quimioterapia e repetir a dosagem a cada três a seis meses. O CA 15.3 também se apresenta elevado em outras patologias, como câncer de ovário, pulmão, colo uterino, hepatocarcinoma e linfomas. (ALMEIDA et al, 2007). CA 125 (ANTÍGENO DO CÂNCER 125) A CA 125 é uma proteína produzida pelas células do ovário, utilizada para diagnóstico e acompanhamento de evolução ou recidiva de casos de câncer de deste (SEDREZ, 2007). A determinação do valor desse marcador é fácil e se apresenta elevada em 90% dos casos (RIEDINGER et al, 2007), porém o valor também pode se mostrar aumentado em inúmeras outras doenças, como endometriose, câncer do endométrio, cirrose, cistos de ovário, hepatite, pancreatite e até em 20% das gestantes (SEDREZ, 2007). Quando utilizado como marcador para recidiva, seu papel é fundamental. A proteína apresentou uma sensibilidade de 94% para predizer a progressão da doença pós o tratamento com quimioterapia, quando o seu valor aumentou duas vezes o valor do nadir (ALMEIDA et al, 2007). Além disso, a proteína pode se elevar de dois meses a um ano antes dos sintomas de uma recorrencia (ALMEIDA 2004). Assim, o CA 125 se torna importante no dia a dia clínico para diagnóstico e acompanhamento de patologia. LACTATO DESIDROGENASE (LDH) A LDH é uma enzima cardíaca e do músculo esquelético. Ela não

5 apresenta um valor importante para o diagnóstico de tumores, porém é muito utilizada para fornecer prognósticos por se relacionar com o tamanho da neoplasia, principalmente em casos de linfoma não-hodgkin recente e na neoplasia de próstata. (ALMEIDA et al, 2007). A dificuldade no uso dessa enzima como marcador é o seu aumento em diferentes patologias, como infarto agudo do miocárdio e doenças esqueléticas. Pacientes com o valor de LDH alto antes do tratamento apresentam um mau prognóstico, considerando que a sua neoplasia apresenta taxa de crescimento e volume altos. Esses pacientes são candidatos a quimioterapia mais agressiva (CECIL e AUSIELLO, 2005). NOVOS MARCADORES Como citado anteriormente, diversos estudos vêm buscando novos marcadores tumorais mais específicos. Com eles, o diagnóstico seria mais preciso, considerando sua elevação em casos de patologia apenas, ou até mesmo associados a outro marcador, garantindo mais certeza ao clínico. CA 242 (antígeno carboidrato) O CA 242 É uma nova promessa na área. Marcador de câncer colorretal e pancreático, se apresentou mais específico e com menos interferentes. Mesmo aparecendo em quantidades baixas na circulação de pacientes sem nenhum tipo de tumor, no momento da proliferação celular tumoral seu valor se eleva consideravelmente. Por ser mais expresso em casos de patologias malignas, pode ser considerado mais específico para esse tipo de neoplasia, diferenciando-o das benignas (GHERSEL et al, 2009). CONCLUSÕES FINAIS Pesquisas ainda procuram encontrar o marcador perfeito, que se altere só com a patologia em questão e que possa ser 100% confiável para ser usado como teste de diagnóstico. Enquanto não ocorrem avanços, o diagnóstico apenas por esses é descartado, pela sua elevação em diversas patologias e inclusive em situações fisiológicas. Os marcadores podem ser aliados do clínico, juntamente com demais exames, para uma triagem populacional de grupos de risco, mas seu uso realmente é imprescindível na avaliação de resposta terapêutica e fornecimentos de prognóstico. Para que o acompanhamento possa ser válido, os níveis séricos devem ser analisados desde antes do início do tratamento. Em seguida, serão citados dois marcadores em estudos. PAI-1 (INIBIDOR DO ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TIPO 1) Proteína superexpressa em algumas patologias malignas, incluindo câncer de ovário, endométrio, colo de útero, cérebro e carcinomas de nasofaringe. Por apresentar poucos estudos, ainda não é indicado ao uso como diagnóstico de câncer. Seria amplamente utilizado para a identificação de progressão e agressividade do tumor (VALENTE e MASSABKI, 2011) HE4

6 Sendo expresso em diversos tecidos normais, o valor de HE4 se mostra extremamente aumentado em pacientes com câncer de ovário (HELLSTROM ei al, 2001). Mesmo sozinho, tem sensibilidade de detectar esse tipo de malignidade mesmo em sua fase I. Quando utilizado em conjunto com CA 124, é um preditor preciso de malignidade (VALENTE e MASSABKI, 2011) BIBLIOGRAFIA CONSULTADA ALMEIDA JRC. Farmacêuticos em oncologia: uma nova realidade. São Paulo: Atheneu; 2004: ALMEIDA, José Ricardo Chamhum et al. Marcadores Tumorais: Revisão de Literatura. Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): BELINELO, Renata Guzzo Souza et al. Exames de rastreamento para o câncer de próstata: vivência de homens. Esc. Anna Nery, Rio de Janeiro 2014; 18(4): BUSATO JR., Wilson F. S.; ALMEIDA, Gilberto L. Prostate cancer screening in Brazil: should it be done or not?. Int. braz j urol., Rio de Janeiro 2016; 42 (6): CAPELOZZI VL. Entendendo o papel de marcadores biológicos no câncer de pulmão. J Bras Pneumol. 2001;27(6): CECIL, Goldman L; AUSIELLO D. Tratado de medicina interna. In: Cooper DL. Marcadores tumorais. v.2. 22a ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2005: DUFFY, Michael J. et al. CA 15-3: Uses and limitation as a biomarker for breast cancer. Clinica Chimica Acta 2010; 411 (14): FONSECA, Roberto Porto et al. Recidiva bioquímica em câncer de próstata: artigo de revisão. Revista Brasileira de Cancerologia 2007; 53(2): GADELHA, Maria Inez Pordeus, COSTA, Milene R., ALMEIDA, Rosimary T. Estadiamento de tumores malignos- análise e sugestões a partir de dados da APAC. Revista brasileira de Cancerologia, (3): GHERSEL, F. R. et al. Níveis séricos pré-oparatórios e imunoexpressão tecidual do marcador tumoral 242 no carcinoma colorretal: relação com os aspectos anatomopatológicos da neoplasia. Arquivo brasileiro de Ciencias da Saúde 2009; 34 (3): HELLSTROM, Ingegerd et al. Overexpression of HER-2 in ovarian carcinomas. Cancer Res 2001;61(3): INCA, Instituto Nacional de câncer José Alencar Gomes da Silva, < 016/tabelaestados.asp?UF=BR> Acesso em 02 de maio de 2017 MOLINA, Rafael et al. Evaluation of tumor markers (HER-2/neu oncoprotein, CEA, and CA 15.3) in patients with locoregional breast cancer: prognostic value. Tumor Biology 2010; 31 (3): REIS, Francisco José Candido dos. Rastreamento e diagnóstico das neoplasias de ovário: papel dos marcadores tumorais. Rev. Bras. Ginecol. Obstet.,Rio de Janeiro 2005; 27 (4):

7 RIEDINGER, JM et al. Change in CA 125 levels after the first cycle of induction chemotherapy is an independent predictor of epithelial ovarian tumour outcome. Ann Oncol 2007; 18 (5): RODDAM, A. W. et al. Use of Prostate-Specific Antigen (PSA) Isoforms for the Detection of Prostate Cancer in Menwith a PSALevel of 2^10 ng/ml: Systematic Review and Meta-Analysis. European Urology 2005; 48: ROSA GD et al. Marcadores tumorais em urologia. Acta Médica (Porto Alegre) 2005; 26: SEDREZ, Adriana Helena. Marcadores tumorais em destaque. Laboratório de análises clínicas Verner Willrich, Out SOLNICA, Bogdan. Not easy to became a tumor marker. Pol Arch Med Wewn. 2016;126 (11): VALENTE, Vivian; MASSABKI, Paulo Sérgio. Marcadores tumoais de câncer de ovário: o que há de novo? Rev Bras Clin Med. São Paulo, 2011;9(5):377-81