Afecções do Aparelho Reprodutor do Cão e do Gato - Parte II Alterações Prostáticas no Cão

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1 Revisão de Literatura Afecções do Aparelho Reprodutor do Cão e do Gato - Parte II Disorders of Reproductive System of Dog and Cat Part II Prostatic Diseases in the Dog Fabiana Ferreira de Souza* Maria Isabel Mello Martins** Souza FF de, Martins MIM. Afecções do aparelho reprodutor do cão e do gato - parte II alterações prostáticas no cão. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim 2005; 3(9): A segunda parte dessa revisão abordará as alterações prostáticas em cães. Nela, não serão comentadas as alterações nas glândulas sexuais acessórias dos gatos, pois se tratam de enfermidades raras. As enfermidades prostáticas são mais comuns em cães idosos e as principais alterações relacionadas ao tecido prostático são: hiperplasia/hipertrofia prostática benigna, prostatites (aguda ou crônica), abscessos prostáticos, cistos prostáticos e paraprostáticos, neoplasias e metaplasia escamosa. PALAVRAS-CHAVE: Próstata; Cão; Doenças. * Mestre em Patologia Animal, Doutora em Reprodução Animal, Pós-doutoranda em Reprodução Animala, Profa. de Reprodução Animal e Obstetrícia Veterinária. Pós-doutoranda, UNESP, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ), Distrito de Rubião Júnior, sn CEP , Botucatu, SP; repas@fmvz.unesp.br. UNIRP, Centro Universitário de Rio Preto, Hospital Veterinário, BR 153, Km 69, São José do Rio Preto, SP; fafesouza@unirpnet.com.br ** Mestre em Reprodução Animal, Doutora em Reprodução Animal, Profa. de Teriogenologia de Animais de Companhia. Departamento de Clínicas Veterinárias, UEL, Cx. Postal 6001, CEP , Londrina, PR; imartins@uel.br

2 INTRODUÇÃO As enfermidades prostáticas são mais comuns em cães idosos e sexualmente intactos1-3. Os sinais clínicos podem ser divididos em quatro categorias: sinais sistêmicos, sinais de alterações do trato urinário baixo, anormalidades na defecação e anormalidades na locomoção. A incidência dessas alterações é de 2,5%, elevando-se para 8% em machos idosos com mais de 10 anos de idade4. Entre as várias alterações que podem ocorrer na glândula prostática, a hiperplasia/hipertrofia prostática benigna é a mais comum. Outras alterações, como prostatites (aguda ou crônica), abscessos prostáticos, neoplasias, cistos prostáticos e paraprostáticos e metaplasia escamosa também podem ser consideradas transtornos importantes. Com exceção da prostatite bacteriana aguda, as enfermidades prostáticas podem estar presentes sem a presença de qualquer sinal clínico. Assim, todos os cães machos, sexualmente maduros, castrados ou não, devem ser submetidos ao exame retal como parte do exame físico de rotina5. ANATOMO-FISIOLOGIA DA PRÓSTATA A próstata é a única glândula sexual acessória no macho canino. É um órgão músculo-glandular que, predominantemente, se localiza no espaço retroperitoneal, caudal à bexiga, ventral ao reto e dorsal a sínfise púbica (Figura 1). A posição da glândula depende da idade, da distensão da bexiga e do estado de alteração da glândula1. Possui localização pélvica e, em cães idosos, que apresentam HPB, a localização da próstata pode ser abdominal6. Reto PRÓSTATA Bexiga Figura 1: Localização anatômica da glândula prostática e testículos no cão. Nota-se os ductos deferentes que penetram na porção dorsal da glândula (seta vermelha). Testículo A superfície crânio-dorsal da próstata é recoberta pelo peritôneo, que, ventralmente, é envolvida por tecido adiposo, e, dorsalmente, é fixada ao reto por um tecido fibroso7. Essa superfície circunda todo colo vesical e a uretra proximal, também denominada uretra prostática. Os ductos prostáticos penetram na uretra ao longo de toda a sua circunferência e o posicionamento da uretra dentro da glândula prostática é dorsal. Os ductos deferentes, originários da cauda do epidídimo, passam diretamente através da próstata e se abrem na uretra. Esses ductos são acompanhados por uma grande veia, que no cão, drena o sangue proveniente dos testículos, com concentrações elevadas de andrógenos, diretamente para dentro de efluentes venosos da próstata8. Um septo médio dorsal divide a próstata em dois lóbulos os quais são divididos em vários lóbulos que contêm numerosas glândulas túbulo-alveolares com epitélio colunar simples9. A glândula prostática canina foi descrita histologicamente em 1932, e contrariamente ao homem que apresenta 5 zonas definidas (estroma fibromuscular anterior, zona periférica, zona central, tecido pré-prostático e zona transicional), a presença dessas áreas, não tem sido evidenciada. A próstata é formada por ácinos glandulares imersos num estroma de tecido conjuntivo e musculatura lisa, recobertos por uma cápsula fibromuscular. As células do tecido prostático são de dois tipos: estromais e epiteliais1. As Figuras 2 e 3 representam a próstata de acordo com Cooney et al.10 (1992), que caracterizaram as áreas funcionais e duas áreas glandulares na próstata canina: o corpo 62

3 glandular (Corpus prostatae) e a área disseminada (Pars disseminata). O corpo glandular (porção externa) é constituído por lóbulos simétricos separados pelo septo médio-dorsal. A área disseminada está integrada à parede ventral da uretra e é envolvida pelo músculo uretral. Esses mesmos autores, caracterizaram as áreas funcionais de acordo com os tipos celulares: células colunares altas (divisão celular ativa), células escamosas a cuboidais baixas (morte celular) e células colunares altas (mitoticamente quiescentes). Cápsula prostática Lúmen uretral Tecido glandular (Corpus prostatae) Dorsal Músculo uretral estriado Tecido conjuntivo periuretral (Pars disseminata) Figura 2: Corte dorsoventral transversal da próstata canina, evidenciando a distribuição das áreas de tecido glandular secretório (Corpus prostatae e Pars disseminata), segundo Cooney et al., (1992). Ventral Dorsal Células colunares altas (Divisão celular ativa) Ventral Células escamosas cubóides baixas (Morte celular) Células colunares altas (Mitoticamente em repouso) Figura 3: Corte transversal da glândula prostática evidenciando as áreas funcionais com os respectivos tipos celulares. A função da próstata é participar no controle da eliminação de urina pela bexiga e na secreção de fluído seminal durante a ejaculação; auxiliar no metabolismo da testosterona para dihidrotestosterona influenciando na função hipotalâmica e hipofisária8, proporcionar condições favoráveis para a motilidade, sobrevivência e transporte espermático11 e produzir zinco que atua como um fator antibacteriano12. O fluído prostático é claro e seroso e representa a 3ª fração do ejaculado canino. Este fluído é secretado devido a estimulação simpática do nervo hipogástrico durante a ejaculação7. No cão, até os 5 anos de idade, a próstata torna-se mais pesada, devido ao seu crescimento. Uma vez que a próstata atinge o seu tamanho adulto fisiológico, o crescimento pára e pode desenvolverse novamente, quando ocorrer hiperplasia benigna prostática (HPB). A função secretória prostática alcança o pico máximo aos 4 anos de idade, e então começa a declinar13. Após os 11 anos de idade a glândula prostática normal pode sofrer processo de atrofia14. Embora, outros hormônios estejam envolvidos na modulação das funções prostáticas, a testosterona e dihidrotestorona são os principais hormônios que influenciam o crescimento, a integridade estrutural e 63

4 a atividade funcional da glândula prostática. A taxa de 90 a 95% de testosterona é sintetizada e secretada pelas células de Leydig nos testículos. O restante de testosterona é diretamente sintetizado pelas glândulas adrenais ou produzida pelo metabolismo periférico dos esteróides adrenais, em particular a androstenediona8. Porém, o principal hormônio que controla as funções da glândula é a 5- -dihidrotestosterona, a qual é resultante da ação da 5- -redutase sobre a testosterona circulante, dentro das células epiteliais prostáticas. A dihidrotestosterona regula o crescimento prostático por ligação a receptores androgênicos específicos, presentes nos núcleos das células15. O crescimento prostático também é regulado por fatores de crescimento e fatores supressores do crescimento. Estes fatores estão envolvidos na sinalização intracelular, existindo um balanço entre os fatores que ativam e os que suprimem o crescimento. Tanto as células epiteliais prostáticas, assim como as estromais podem sintetizar e responder a estes fatores de crescimento, de maneira recíproca ou interativa, sendo que muitos deles são regulados por hormônios16. HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIG- NA (HPB) Dentre as várias alterações que podem acometer a glândula prostática do cão, a HPB é a mais comum. É uma alteração causada pelo envelhecimento, que ocorre espontaneamente em duas espécies, o homem e o cão. Assim, o cão representa o melhor modelo experimental para estudos da HPB17. Embora haja diferenças histológicas no arranjo prostático das duas espécies, o desenvolvimento da HPB é similar18. Outras diferenças são relacionadas à localização anatômica e local de ocorrência da HPB no tecido glandular. No homem, a próstata está fixada entre a sínfise púbica e o reto; e o crescimento hiperplásico comprime a uretra produzindo obstrução urinária; a hiperplasia envolve primariamente os elementos estromais da glândula. No cão, a glândula não é anatomicamente fixada no espaço pélvico e o crescimento hiperplásico expande-se em todas as direções, produzindo deslocamento e/ou obstrução do intestinal, envolvendo primariamente as células epiteliais glandulares com menor envolvimento estromal19,20. A HPB pode ocorrer precocemente aos 2,5 anos de idade e em 100% dos cães são verificadas evidências histológicas da enfermidade com o avançar da idade21. Resulta de um crescimento anormal de vários elementos celulares da glândula prostática8, tais como aumento do volume intra (hipertrofia) e intercelular, aumento do número de células (hiperplasia) e do espaço ductal14, sendo mais evidente a hiperplasia22. Uma vez que a HPB é uma alteração provocada pelo envelhecimento pode ocorrer concomitante com outras enfermidades que acometem a próstata. A fisiopatologia da HPB não é totalmente entendida. Várias hipóteses têm sido descritas. De maneira geral, dois importantes fatores devem ser considerados: o envelhecimento e a presença dos testículos23 (Figura 4 e 5). Hipotálamo GnRH LH FSH Hipófise ACTH Prolactina Testículos Testosterona Células de Leydig (10% a25%) Próstata Fatores que contribuem para o desenvolvimento da HPB Sinais neuroendócrinos Fatores endócrinos Fatores parácrinos Fatores autpocrinos Fatores intrácrinos Fatores da matrix extracelular Interações célula-célula Androstenediona Testosterona Aromatase (75% a90%) Adrenal Estrona Estradiol Figura 4: Fatores extrínsecos e intrínsecos que contribuem para o desenvolvimento da HPB no cão. 64

5 IDADE Desbalanço hormonal (Testosterona e Estrógenos) Fixação testosterona pela SHBG Metabolismo periférico dos andrógenos adrenais Testosterona e diidrotestosterona Morte celular Sensibilidade Nº receptores Diidrotest. Estrógenos Hipertrofia estromal/metaplasia epitelial Volume intracelular, intercelular, espaço ductal e nº células Figura 5: Resumo dos principais fatores extrínsecos que contribuem para HPB no cão. A próstata é formada por tecido glandular envolvido pelo tecido estromal, sendo todas as funções e crescimento mantidos pelas concentrações de testosterona. A testosterona é convertida irreversivelmente a 5- -dihidrotestosterona nas células prostáticas, a qual se liga a receptores nucleares24. Embora, o crescimento prostático, relativo a HPB, esteja correlacionado a testosterona, estudos demonstraram que as concentrações séricas desse hormônio, no cão, não se alteram25 ou diminuem de acordo com a idade15 e as concentrações de testosterona e dihidrotestosterona no tecido prostático não diferem significativamente entre cães com próstata histologicamente normal e aqueles com HPB espontânea25. Isto sugere que outros fatores secretados pelo testículo podem estimular o crescimento prostático ou sensibilizar as células aos efeitos dos andrógenos26. O sinergismo entre andrógenos e estrógenos tem sido sugerido como mecanismo da HPB24. O estrógeno tem sido sugerido como o hormônio responsável pelo aumento da sensibilidade prostática aos andrógenos27. Dados experimentais demonstraram que a concentração de receptores estrogênicos na próstata canina é alta e que a administração de 17 β-estradiol ou 3 -diol, eleva significativamente os níveis de receptores androgênicos em animais que apresentam prostatomegalia. Elevada concentração de receptores androgênicos intranucleares está presente em cães com HPB espontânea8, os quais são regulados positivamente pelos estrógenos28. O envelhecimento permite o aumento gradual do tecido prostático, como resultado de uma contínua interação entre os elementos glandulares e estromais. Os andrógenos e fatores de crescimento mediam a proliferação epitelial estimulada pelo tecido estromal. Estes fatores estão envolvidos na sinalização intracelular, existindo um balanço entre os fatores que ativam e os que suprimem o crescimento. Tanto as células epiteliais prostáticas, como as estromais podem sintetizar e responder a estes fatores de crescimento, de maneira recíproca ou interativa, sendo que muitos deles são regulados por hormônios16. A HPB também está associada à estimulação da proliferação celular epitelial, entretanto, o aumento no número de células pode ser resultado da diminuição do número de morte das células normais, decorrente de um efeito estrogênico15. O estrogênio pode ainda apresentar uma ação direta na próstata, levando a hipertrofia estromal e metaplasia do epitélio6. A HPB pode estar associada à formação de cistos intraparenquimais21, devido ao aumento do volume do lúmen dos ácinos, de acordo com a idade19, nesse caso denomina-se de HPB cística. Dados experimentais sugerem 2 fases distintas durante o processo hiperplásico. A primeira é a fase inicial observada em cães com menos de 5 anos de idade, que é caracterizada por hiperplasia glandular com aumento simétrico da próstata. As células secre- 65

6 tórias estão aumentadas em número e tamanho e a proliferação é primariamente epitelial, com mínimo envolvimento estromal. A segunda, fase final, denominada complexo hiperplásico, observada em cães com mais de 5 anos de idade, é caracterizada por aumento assimétrico da próstata, com áreas de hiperplasia glandular entremeadas por áreas de atrofia. Os elementos estromais são proeminentes especialmente nas áreas atróficas e freqüentemente os alvéolos estão dilatados, císticos e material eosinofílico está presente no seu interior15. O diagnóstico da HPB é baseado nos seguintes aspectos: histórico (animal idoso), sinais clínicos, exame físico e laboratoriais. Histórico Deve ser feito um histórico completo, tanto a queixa principal, como uma avaliação do estado geral do animal. A natureza, duração e progressão dos sinais devem ser determinadas. Qualquer anormalidade deve ser caracterizada. A ocorrência de qualquer sinal de alterações sistêmicas é de grande valia na tentativa de diferenciar o tipo de enfermidade que está acometendo a glândula prostática. A investigação do histórico reprodutivo é necessária, visto que a infertilidade pode ser um sinal único de alteração nesse órgão, devido à obstrução dos ductos deferentes1,5. Sinais Clínicos Os sinais clínicos incluem tenesmo com fezes em forma de fita, devido à compressão do reto dentro da cavidade pélvica. O aumento excessivo pode comprometer os músculos ou nervos do canal pélvico7,21 levando a alterações de locomoção. Sinais de enfermidade sistêmica, como hipertermia, anorexia ou letargia não são observados7, a não ser quando outra alteração está associada a HPB. A hematúria e/ou corrimento uretral intermitente claro, hemorrágico ou amarelado (não purulento) podem ser observados devido ao aumento da vascularização do tecido prostático ou a presença de cistos, que podem se comunicar com a uretra21. Diferente da HPB no homem, no cão não há com freqüência a oclusão do lúmen uretral29, devido as diferenças posturais (quadrúpede versus bípede) e as divisões em zonas da próstata, as quais no cão não existem1. Exame Clínico Todas as funções vitais devem ser aferidas e avaliadas, com grande atenção ao trato urinário e reprodutivo1,5. A próstata é melhor examinada pela palpação retal e abdominal simultâneas. O sulco mediano dorsal é palpado pelo do reto. A próstata deve ser avaliada em tamanho, simetria, contorno da superfície, consistência, mobilidade e sensibilidade. Na HPB, à palpação, a próstata apresenta-se indolor e simetricamente aumentada4, com consistência variando de normal a medianamente irregular21. Exames Laboratoriais A urina pode estar normal ou conter sangue no exame macro ou miscroscópico21. Achados hematológicos são normais. Na HPB o líquido prostático pode estar normal ou hemorrágico, contendo células epiteliais aparentemente normais1. Caso o corrimento uretral esteja presente e aumente conforme a palpação prostática, ele deve ser examinado citologicamente. Deve-se exteriorizar o pênis, limpá-lo e coletar a secreção em frasco estéril. Deve ser considerada, em alguns casos, a cultura bacteriana1,5. O ejaculado pode ser avaliado, pois nos cães 95% do sêmen é equivalente ao fluído prostático. O sêmen deve ser colhido com alto rigor de limpeza para não contaminar a amostra. O pênis deve ser lavado com solução fisiológica e completamente seco antes da colheita. Todo material utilizado na colheita deve ser estéril. O sêmen pode ser colhido pela estimulação manual, com auxílio ou não de uma fêmea no estro. A terceira fração do ejaculado pode ser examinada ao microscópico e encaminhada para cultura bacteriana1,5. Na HPB, células sangüíneas brancas ocasionais e a cultura bacteriana positiva são normais, isto devido à flora bacteriana uretral. Porém, a contagem de bactérias não atinge /ml, enquanto que em processos infecciosos podem ultrapassar os / ml, além da grande concentração de leucócitos1,5. Uma anormalidade no ejaculado não localiza o problema na próstata, uma vez que os testículos, epidídimo, ductos deferentes e uretra também transportam o sêmen. A comparação da segunda fração do ejaculado, que é de origem testicular, com a terceira fração, que é de origem prostática, pode auxiliar na localização do problema1,5. Quando a colheita de sêmen não pode ser realizada, uma técnica alternativa para colher o líquido prostático é a massagem da próstata utilizando um catéter urinário. As amostras colhidas pela massagem prostática nos cães com HPB podem ser normais ou hemorrágicas, ou seja, com células sanguíneas, algumas células de epitélio de transição e células epiteliais prostáticas normais (cubóides e uniformes, com núcleo central de redondo a oval e citoplasma moderado ou levemente basofílico)5. O exame radiográfico tem demonstrado menor valor no diagnóstico de enfermidades prostáticas, 66

7 quando comparada à ultra-sonografia. Radiografias abdominais podem ser limitadas para caracterizar doenças prostáticas. Entretanto, podem ser utilizadas para identificar prostatomegalia30,31, caracterizar as margens da glândula (lisas ou irregulares), verificar a presença de calcificações ou gases, bem como evidências de metástases regionais em cães com suspeita de adenocarcinoma prostático (linfoadenopatia ou reação periosteal proliferativa do bordo ventral das vértebras lombares)32. A glândula normal é simétrica, com contorno liso e está localizada na cavidade pélvica. O tamanho varia com a idade, tamanho corporal e raça do cão. Entretanto uma próstata normal não desloca o cólon ou a bexiga de suas posições normais1,5. A próstata normal deve medir menos de 70% da distância entre o promontório sacral e a sínfise púbica14 (Figura 6). Na HPB, o RX abdominal evidencia o aumento de volume prostático médio a moderado, podendo haver deslocamento dorsal do cólon e cranial da bexiga1. A uretrocistografia retrógrada mostra a uretra prostática inalterada ou estreitamento, mas sem irregularidades na mucosa, com um refluxo uretroprostático normal ou aumentado21. exame ecográfico e palpação retal (Figura 7). O aspecto ecográfico normal da próstata é de uma estrutura sólida, homogênea, delimitada por uma linha sutil que é a cápsula prostática, a qual no cão não é sempre visível, sobretudo quando há muitas fezes no reto (Figura 8). A forma normal do órgão pode variar entre globosa, elíptica e piriforme35. O tamanho prostático normal para cada raça ou peso pode ser difícil de ser determinado. Porém, com o auxílio de fórmulas e baseado em medidas determinadas pela ultra-sonografia (Figura 9) é possível verificar o comprimento médio normal (Comprimento (cm)= 2,60 + 0,10 x Peso (Kg)) e a altura média normal (Altura (cm) = 1,85 + 0,09 x Peso (Kg)) da próstata canina de acordo com peso corporal36. Nos cães que apresentam HPB, no exame ultrasonográfico, freqüentemente a próstata apresenta textura normal ou difusamente hiperecogênica com cavidades parenquimais (cistos intraparenquimais)37 (Figura 10 e 11). Figura 7: Posicionamento do transdutor setorial (3,5 e 5,0 mhz) para a realização do exame ultra-sonográfico da próstata região inguinal. Figura 6: Radiografia lateral do abdome caudal de um cão, de 10 anos, com HPB. Seta vermelha mostra medida entre o promontório sacral e sínfise púbica. Nota-se a próstata aumentada (seta larga) e desvio dorsal do reto (seta fina). Exame Ultra-Sonográfico A ultra-sonografia transabdominal é um procedimento seguro, não invasivo que pode ser utilizado para caracterizar o tamanho e contorno prostático, observar o parênquima glandular e a presença de estruturas com fluídos no seu interior3,30,31,33. Os transdutores de 5,0 ou 7,5 mhz, tipo setorial, são os mais indicados para este procedimento e a vesícula urinária repleta, facilita a visualização do tecido prostático33,34. O transdutor deve ser posicionado na região inguinal, lateral ao pênis. A localização da próstata pode ser determinada pela associação do Figura 8: Exame ultra-sonográfico da próstata (sem alterações) de um cão de 6 anos de idade. Imagem transversal, onde as setas brancas delimitam a próstata e a seta amarela identifica a uretra prostática. 67

8 CRANIAL DORSAL Bexiga Próstata Bexiga Reto Próstata Pelve Transdutor Figura 9: Tipos de medidas obtidas pelo exame ultra-sonográfico. Transdutor posicionado longitudinalmente determina-se o comprimento (tracejado vertical em A e horizontal em B) e largura (tracejado horizontal A). Transdutor posicionado transversalmente determina-se o comprimento (tracejado vertical em A e horizontal em B) e a altura (tracejado vertical em B). CAUDAL A VENTRAL B Bexiga Figura 10: Imagem de ultra-som da próstata (contorno setas pretas) de um cão, de 9 anos, com dilatação da uretra prostática (seta branca fina) e HPB. A B Figura 11: Exame ultra-sonográfico da próstata de um cão de 8 anos de idade com HPB, sem sinais clínicos. A. Imagem longitudinal, onde as setas delimitam a próstata (P) e B é a bexiga. Nota-se pontos hiperecogênicos difusos (HPB). B. Imagem longitudinal, onde U é a uretra prostática e P a próstata. Nota-se o dilatação do lúmen uretral e dos ductos que penetram na uretra prostática. 68

9 Marcadores de tecido prostático têm sido usados no homem para diferenciar o aumento prostático decorrente de HPB e neoplasias38,39. Embora alguns marcadores tenham sido estudados no cão40, seu valor clínico ainda não foi totalmente determinado. Corazza et al.41 (1994) revelaram que cães que apresentavam HPB demonstraram menor elevação nos níveis séricos de PAP (média de 2,95 1,58 U/L) do que cães que apresentavam adenocarcinoma prostático (PAP média de 11,9 12,9 U/L) e sugeriram que a determinação das concentrações de PAP poderiam ser úteis na diferenciação entre uma prostatomegalia decorrente de HPB e aquelas de formações neoplásicas. Biópsias O diagnóstico definitivo deve ser baseado na biópsia da próstata, porém, o diagnóstico presuntivo pode ser baseado nos outros achados21. A biópsia da próstata é uma técnica rápida que requer sedação e anestesia local, entretanto, pode ser difícil visualizar as áreas a serem puncionadas e o tecido anormal pode estar entremeado ao tecido normal5. A aspiração da próstata pode ser realizada por via percutânea, transretal, abdominal ou por laparotomia, e confirma diagnóstico em 82% dos casos42. A biópsia percutânea pode ser realizada com o auxílio da ultra-sonografia5 (Figura 12). Figura 12: Agulhas utilizadas para biopsia (A) e punção biopsia aspirativa (B) do tecido prostático. Diagnóstico Terapêutico O diagnóstico terapêutico pode ser usado, no qual se observa involução da próstata e regressão dos sinais em resposta à castração1. O diagnóstico deve ser repensado caso a involução não ocorra dentro de 7 a 10 dias3 até três semanas43 após a castração. Tratamento O tratamento da HPB deve ser indicado apenas nos casos onde há a presença de sinais clínicos e pode ser cirúrgico ou conservador. CIRÚRGICO A orquiectomia é o indicada, primordialmente, nos casos de HPB43. A redução da próstata é completa 12 semanas após a orquiectomia44. Se não houver regressão da próstata neste período, o B A diagnóstico deve ser reconsiderado3,43. A ressecção cirúrgica da próstata seja parcial ou total, não é recomendada para o tratamento de HPB. As conseqüências pós-cirúrgicas podem ser graves e a recuperação prolongada, principalmente em animais idosos. Diversos métodos de ressecção cirúrgica da próstata têm sido descritos45-49, porém são estudos utilizando o cão como modelo experimental para posterior aplicação no tratamento da HPB no homem. Outro tratamento cirúrgico, descrito na literatura, é a ligadura dos ramos nervosos e vasos da próstata, levando a atrofia tecidual e conseqüente redução do tamanho. Porém, rápida revascularização pós-cirúrgica pode ocorrer, levando a nova hipertrofia tecidual50. CONSERVADOR O tratamento conservador deve ser realizado em cães nos quais os proprietários têm interesse reprodutivo ou em casos onde não for possível o tratamento cirúrgico devido ao estado clínico comprometido. A terapia antiandrogênica: é um dos tratamentos mais difundidos para alterações prostáticas no homem. O estrógeno é um anti-androgênico que nos cães, o dietilestilbestrol (DES) na dose de 0,1mg/Kg, VO, durante 5 dias3 e o cipionato de estradiol (ECP), 0,1mg/Kg, IM, na dose total de 2,0mg/Kg27, diminui o tamanho prostático e os sinais da HPB. Porém, o estrógeno atua sinergicamente com os andrógenos e causam HPB experimentalmente. Além disso, induzem a hipertrofia estromal, metaplasia escamosa do epitélio prostático e subseqüente dilatação prostática e estase secretória, acentuando os sinais clínicos44. A estase secretória pode ser a causa de formações císticas, que pode predispor a glândula a infecção27. Além disso, o estrógeno pode provocar uma supressão irreversível da medula óssea, levando a anemia aplásica fatal em cães6,44. O tamoxifen, um anti-estrogênico que possui ação estrogênica no cão, pode diminuir a proliferação do epitélio, porém não é efetivo em diminuir a proliferação estromal51. As progestinas possuem ação anti-androgênica, pois podem causar um efeito de retroalimentação negativa sobre a pituitária, diminuindo a secreção de testosterona pelos testículos. As progestinas sintéticas incluem o acetato de megestrol oral, o acetato de medroxiprogesterona injetável e implantes de acetato de clormadinona6,52. O acetato de megestrol, na dose 0,55mg/Kg/dia, VO, durante 4 a 8 semanas, e o acetato de medroxiprogesterona na dose 3 a 4mg/Kg, SC, com subseqüente doses administradas com intervalo mínimo de 10 semanas, têm sido utilizados com sucesso. 69

10 Os efeitos colaterais descritos foram aumento do apetite, diabetes mellitus ou hipotiroidismo53. O tamanho da próstata diminui em 4 a 7 semanas e não há alteração nos parâmetros seminais6. O acetato de clormadinona, administrado diariamente na dose de 2,0mg/kg/dia, durante sete dias, produziu redução do volume prostático em cães acometidos pela HPB, causando desaparecimento dos sinais clínicos e atrofia prostática por 84 dias. Neste estudo, nenhuma alteração significante nas concentrações de LH (hormônio luteinizante) e testosterona foram observadas52. O acetato de delmadinona, que possui ação anti-gonadotrópica, mostrou pouco eficácia no tratamento da HPB54. O acetato de ciproterona, amplamente utilizado nos homens pode ser recomendado para os cães, na dose de um comprimido por dia, para cada 10Kg de peso corpóreo, durante 10 dias55. A zanoterona, um antagonista de receptor androgênico pode ser indicada para o tratamento de HPB canina. Um estudo revelou que que o tratamento por 16 semanas, na dose de 10mg/Kg/dia, via oral, foi efetivo para diminuir o tamanho da próstata, causando atrofia glandular difusa média a moderada e diminuição de DNA prostático e níveis de argininaesterase prostática (proteína prostática canina primária). Nenhuma alteração no peso e histomorfologia do testículo, produção espermática diária ou níveis séricos de LH foram notadas56. Flutamida (5mg/Kg/dia, VO, durante sete semanas) é um antagonista competitivo de receptor androgênico não-esteroidal3 que causa involução da próstata canina, nos casos de hiperplasia benigna, entretanto, tem sido reportada a ocorrência de ginecomastia conseqüente ao uso desta droga57. Cartee et al.9 (1991) revelaram alteração ultra-sonográfica no parênquima glandular após o uso de flutamida, correlacionada a uma atrofia do epitélio prostático e aumento da fibrose intersticial, além de marcada diminuição do volume da glândula após a segunda semana de tratamento. A administração em cães de 4-MA (17 -N, N- dietil-carbamoyl-4-aza-4-metil1-5 -androstan-3-one), outro inibidor da enzima 5 -redutase, e seus análogos promove a redução variável do volume prostático, quando administrado por 35 a 44 dias58. Recentemente, um novo fármaco tem sido utilizado na redução do volume prostático. Este medicamento, um azasteróide, a finasterida é um inibidor competitivo da enzima 5 -redutase que converte a testosterona em dihidrotestosterona59. No homem, a finasterida é eficiente no tratamento de hematúria secundária a hiperplasia prostática, sendo uma terapia alternativa à ressecção transuretral ou ablação hormonal da próstata60. Nos cães, a administração crônica de finasterida (mínimo quatro semanas), na dose de 0,1 a 0,5mg/Kg/ dia, VO, tem demonstrado diminuição do tecido glandular e fibromuscular, além da redução da vascularização prostática, sem induzir alterações testiculares61,62. O tratamento crônico deve ser interrompido por um período de um ou dois meses, nos cães reprodutores, e os acasalamentos devem ocorrer neste período de descanso62. Outros fármacos, como agonista de LHRH (hormônio liberador de hormônio luteinizante), etanolamida, aminoglutetimida e cetoconazol, possuem ação anti-androgênica, e podem ser utilizados sozinhos ou associados, para o tratamento de HPB canina63. Terapias alternativas (fitoterapias) têm sido descritas no homem e raramente no cão para o tratamento de HPB. O Pygeum africanum (Prostem, Laboratórios Baldacci S/A, Brasil) ou Pygeum africanum associado a Urtica dioica (Prostem plus, Laboratórios Baldacci S/A, Brasil) tem sido usado para o tratamento de HPB no cão, porém sem descrições na literatura de doses ou efeitos nessa espécie. No homem, o P. africanum reduz a hiperatividade da vesícula urinária, diminuí a inflamação e protege contra o crescimento prostático anormal64. Comparado com a finasterida, produz efeito similar, melhorando os sinais clínicos e aumentando o fluxo urinário em homens. Não possue efeitos colaterais e apresenta baixo custo65. A Urtica dióica inibe os fatores de crescimento prostáticos, bloqueando a conversão de testostorena em diidrotestosterona66. Apresenta efeitos semelhantes a da finasterida67. Outro fitoterápico, a Serenoa repens (Permixon, Laboratório Pierre Fabre Médicament, França) não tem o mecanismo de ação totalmente determinado. No homem acredita-se que a S. repens altere o metabolismo do colesterol, tendo ação anti-androgênica (incluindo inibição da 5 -redutase), anti-estrogênica, efeitos anti-inflamatórios, diminuição da globulina ligadora de hormônios sexuais68,69 e ação anti-proliferativa pela inibição de fatores de crescimento70. No cão, o tratamento com extratos de S. repens, durante 91 dias, embora não tenha alterado a libido ou as características seminais, não foi capaz de alterar o peso ou volume da próstata de cães com HPB71. Outros fitoterápicos têm sido descritos para o tratamento de HPB no homem: Curcubita pepo, Secale cereale e Hypoxis rooperi65, porém não tem sido citados no cão. Prognóstico O prognóstico depende da gravidade do quadro, porém normalmente é bom. A fibrose do tecido após a resolução da HPB pode causar obstrução dos 70

11 ductos deferentes, provocando infertilidade1. NEOPLASIAS PROSTÁTICAS No cão, o curso clínico de tumores prostáticos é rápido e há prevalência de doença metastática. A literatura descreve vários tratamentos, porém seus efeitos são apenas paliativos, pois o diagnóstico da doença é, em geral, tardio e o prognóstico desfavorável. Além disto, a associação entre diferentes alterações prostáticas torna difícil a determinação das características de cada enfermidade4. O pobre prognóstico associado ao câncer prostático canino pode ser em parte atribuído ao diagnóstico tardio, porque não existe um método de exame preventivo como o PSA (Antígeno Específico Prostático) no homem72. O adenocarcinoma prostático é a neoplasia maligna mais freqüente da próstata canina. É localmente invasiva e pode se desenvolver dentro da uretra, causando obstrução urinária, compressão do reto causando distúrbios intestinais e extender-se para dentro da bexiga e músculos pélvicos1. As metástases são comuns4,15 e ocorrem por vias hematógena e linfática73, normalmente se desenvolvem em linfonodos ilíacos, região lombar e pulmões4,15. Em 70 a 80% casos, os animais apresentam metástases tumorais quando são examinados74. Carcinomas indiferenciados, carcinomas de células de transição, carcinomas de células escamosas, leiomiosarcomas e tumores benignos são raros74. Entretanto, qualquer tipo de neoplasia pode metastatizar para a glândula prostática1. Os sinais clínicos são descritos em cães idosos, em média 10 anos de idade, e podem ser referentes ao aumento de volume prostático como tenesmo com fezes em forma de fita e disúria. Pode ocorrer corrimento uretral hemorrágico, incoordenação dos membros pélvicos ou rigidez e na região posterior, em decorrência da necrose e inflamação à medida que o tumor aumenta o seu suprimento sanguíneo, ou metástases nas vértebras lombares. A perda de peso crônica é observada nos casos mais avançados1. Durante a palpação prostática um ou mais nódulos irregulares endurecidos são observados. Um aumento assimétrico, imobilidade (aderida ao canal pélvico) e sensibilidade1 podem ocorrer. Os linfonodos ilíacos podem estar aumentados à palpação retal1,2. O exame hematológico evendencia leucocitose neutrofílica se houver necrose e inflamação e a urinálise pode revelar hematúria e piúria. A ejaculação e massagem prostática são difíceis, mas o líquido prostático colhido apresenta células anormais, geralmente grandes, em grupos, com anisocitose e anisocariose. Podem existir núcleos irregulares e de tamanhos variados e algumas figuras mitóticas anormais. O RX mostrará um aumento de volume prostático irregular ou assimétrico. Os pulmões, os linfonodos ilíacos, as vértebras lombares e os ossos pélvicos devem ser atenciosamente examinados para detectar áreas de lise ou alterações ósseas proliferativas sugestivas de metástases. A ultra-sonografia mostra parênquima hiperecogênico, focal ou multifocal, com assimetria e contorno prostático irregular. O diagnóstico deve ser confirmado pela biópsia1. Nos casos de adenocarcinoma prostático humano, existem vários tipos de tratamento e a conduta terapêutica varia em função do estágio do tumor, das condições gerais e idade do paciente73. Nos cães, se não for detectado metástases, a terapia local deve ser considerada. Entretanto, o adenocarcinoma prostático no cão, não é responsivo a terapia hormonal, como ocorre no homem nos estágios iniciais da neoplasia3. A retirada cirúrgica da próstata, a prostatectomia, pode ser realizada, embora exista alta taxa de morbidade3 e mortalidade pós-cirúrgica, além de provocar incontinência urinária6. Se metástases são comprovadas, uma opção é o uso de quimioterapia. A cisplastina, doxorrubicina e outros quimioterápicos podem ser utilizados, entretanto com sucesso limitado3. PROSTATITE BACTERIANA E ABSCESSOS A prostatite aguda ou crônica pode acometer cães castrados ou não2. É uma das alterações mais comuns que acomete a glândula prostática. Prostatite Aguda A Escherichia coli é o organismo mais freqüentemente isolado, porém a infecção por outras bactérias gram-positivas ou gram-negativas é possível. A infecção com Brucella canis é incomum e a prostatite fúngica causada por Blastomyces ou Cryptococcus é rara3. A infecção geralmente resulta da ascensão de bactérias a partir da uretra, mas pode resultar também da contaminação hematógena, cistites ou microorganismos provenientes do sêmen1. Os sinais clínicos são de alteração sistêmica com anorexia, letargia, inapetência, depressão e febre. Podem ser observados andar rígido e forçado em decorrência da intensa dor local2 e corrimento uretral constante ou intermitente1. O diagnóstico é feito com base no histórico, exame físico e complementares. Durante palpação prostática o cão apresenta intensa sensibilidade. Tamanho, simetria e contorno da glândula geralmente estão normais ou ligeiramente aumentados. Pode estar presente uma leucocitose neutrofílica com desvio 71

12 à esquerda e a urinálise geralmente contém sangue, leucócitos e bactérias. A ejaculação pode ser inibida devido a dor local. O RX pode revelar contorno irregular da próstata1 e presença de gás (infecções por Coliformes ou Clostridiose)14. Durante o exame ultra-sonográfico a próstata pode mostrar-se difusa ou focalmente hiperecogênica1. Prostatite Crônica Pode ser seqüela da infecção aguda, secundária à infecção do trato urinário ou urolitíase, ou ainda devido a alterações na arquitetura prostática1. Pode não apresentar sinais1, contudo é comum observar episódios recidivantes de cistites2. Pode haver um corrimento uretral intermitente ou constante1. Raramente é sensível à palpação, apresenta tamanho variável dependendo do grau de hiperplasia e fibrose que podem estar presentes. O exame hematológico freqüentemente apresenta-se normal. O líquido prostático contém células inflamatórias e as culturas bacterianas geralmente são positivas para alguma espécie de bactéria (geralmente a E. coli). Não há achados radiográficos específicos e a ultra-sonografia pode revelar uma textura difusa ou focalmente hiperecogênica Abscessos O abscesso prostático é a forma grave da prostatite bacteriana crônica, na qual se desenvolvem bolsas de exudato purulento e séptico no interior do parênquima da glândula prostática1. É uma enfermidade associada com alta mortalidade2. Os sinais clínicos estão relacionados ao aumento de volume prostático ou à infecção grave (anorexia, depressão, toxemia, septicemia, hepatopatia reativa, letargia, febre, leucocitose), muitas vezes por rompimento do abscesso na cavidade abdominal2. Freqüentemente é observado um corrimento uretral constante ou intermitente que pode ser hemorrágico ou purulento1. Durante a palpação, a próstata pode apresentar-se aumentada, com pontos de flutuação e pontos de consistência endurecida (fibrose). Normalmente apresenta-se assimétrica e sensível. Leucocitose neutrofílica com ou sem desvio à esquerda e infecção do trato urinário podem ser observadas. O líquido prostático geralmente apresenta-se purulento e séptico, mas pode estar hemorrágico. O Raio X evidencia o aumento de volume prostático e no exame ultra-sonográfico a glândula prostática pode apresentar-se normal ou difusamente hiperecogênica, com cavidades parenquimais e superfície externa irregular de formato assimétrico1. Tratamento das Prostatites e Abscessos O uso de antibióticos é indicado nos casos de prostatites, agudas ou crônicas e abcessos prostáticos. Sempre utilizar antibióticos baseando se na cultura e antibiograma do líquido prostático. Nos casos de prostatites crônicas, a escolha do medicamento deve também ser baseada na sua habilidade em penetrar a barreira sangue/próstata. Nesses casos, os antibióticos ideais devem ser liposolúveis, com alto pka e baixa ligação a proteínas (Figura 13). Entre eles, pode-se citar a eritromicina, trimetoprim/sulfonamida, cloranfenicol, clindamicina, norfloxacina, enrofloxacina2, marbofloxacina55, ciprofloxacina, gentamicina e doxiciclina29. Enquanto se aguarda o resultado da cultura e antibiograma, utiliza-se um dos antibióticos citados acima43. ph 6,4 ph 6,4 B (1) BH + (100) B (1) HA (1) BH + (10) A - (100) Interstício HA (1) A - (10) Figura 13: Ação dos medicamentos (B Medicamento básicos e A Medicamentos ácidos) na barreira sangue, interstício prostático e fluído prostático (Adaptado: Barsanti e Finco7). Ácino prostático ph 7,4 Ácino prostático 72

13 A terapia para prostatites agudas deve ser realizada durante 3 ou 4 semanas, sendo indicada a realização de nova cultura e antibiograma do fluído prostático, após a segunda semana do término do tratamento. Nos casos de prostatites crônicas, o tratamento deve ser de no mínimo 2 meses2. Os abscessos prostáticos podem ser drenados e/ou removidos cirurgicamente. Cuidado deve ser tomado para não provocar um quadro de peritonite durante a manobra cirúrgica2. O uso de drenos de Penrose, marsupialização e a omentalização também podem ser indicados43,75,76. CISTO PROSTÁTICO E PARAPROS- TÁTICO Os cistos prostáticos podem estar presentes na hiperplasia cística do epitélio glandular, na metaplasia escamosa (Figura 14) ou como cistos de retenção. É ocasionado por estase secretória dos ductos glandulares levando a um acúmulo de líquido. Os cistos paraprostáticos são grandes cistos que não estão associados ao epitélio prostático, mas que estão localizados próximos à próstata e/ou vesícula urinária2. Podem estar ligados à próstata por meio de pedúnculo ou de aderências, porém, sua origem é ainda obscura1. Alguns autores supõe a possibilidade de serem dilatações de resquícios dos ductos de Wolff77. Podem estar localizados no abdome, craniolateralmente à próstata, ou na pelve caudalmente à próstata, ou mesmo estender-se para o períneo, lateralmente ao ânus. Alguns ocupam ambos os locais1. Podem ser um achado acidental durante o exame da cavidade abdominal (RX ou Ultra-som), mas também ser causa primária de morbidade. Muitas vezes não induzem a sinais aparentes, mas quando de grande volume podem ocasionar tenesmo com fezes em forma de fita. Um corrimento claro ou com sangue pode ocorrer2. Os cistos paraprostáticos podem causar distensão abdominal1. Durante a palpação, a próstata pode apresentar-se aumentada, com pontos de flutuação. O RX evidencia o aumento do volume prostático ou lateral ou próximo a próstata. O ultra-som mostra a glândula prostática normal ou difusamente hiperecogênica, com cavidades parenquimais e superfície externa irregular e com formato assimétrico1. O tratamento mais indicado para os cistos prostáticos é a drenagem e utilização de drenos de Penrose, marsupialização ou omentalização43,76,77. Atualmente, a omentalização tem sido o tipo de dreno mais indicado para o tratamento76. METAPLASIA ESCAMOSA A metaplasia escamosa, uma transformação do epitélio glandular prostático em células escamosas, é secundária ao hiperestrogenismo exógeno ou endógeno. A principal causa endógena é tumor funcional das células de Sertoli1. Pode ocasionar estase secretória predispondo a formação de cistos prostáticos2 (Figura 14). Os sinais clínicos podem incluir os relacionados ao aumento de volume prostático. Normalmente está associado ao criptorquidismo1. Sinais de hiperestrogenismo: alopecia, hiperpigmentação, ginecomastia, prepúcio penduloso, anemia arregenerativa, trombocitopenia, granulocitose ou granulocitopenia podem ser evidenciados. O tratamento indicado é a retirada da fonte de estrógeno e se necessário a orquiectomia3. A B Figura 14: Exame ultra-sonográfico da próstata e testículo de uma cão com 8 anos de idade. A. Metaplasia escamosa, com vários cistos distribuídos pelo tecido prostático. B. Tumor de testículo escrotal (nódulos hipoecóicos e anecóicos no parênquima testicular - Sertolioma). 73

14 CONSIDERAÇÕES FINAIS As enfermidades prostáticas devem ser consideradas em todos os cães com mais de quatro anos de idade. Por se tratar de alterações com sinais inespecíficos, a palpação prostática sempre deve fazer parte do exame físico de rotina. The part II of this review will approach the prostate diseases in dogs. In this part, diseases on accessory sexual glands of the cats will not be reviewed, therefore they are uncommon diseases. The prostate diseases are common in aged dogs and the main alterations related to the prostatic tissue are: benign prostatic hypertrophy/hyperplasia, prostatitis (acute or chronic), abscesses, prostatic and paraprostatic cysts, neoplasia and squamous metaplasia. KEYWORDS: Prostate; Dog; Disease. REFERÊNCIAS 1. Barsanti JA, Finco DR. Moléstias prostáticas no cão. In: Ettinger SJ. Tratado de medicina interna veterinária: moléstias do cão e do gato. 3rd ed. São Paulo: Manole 1992; p Krawiec DR. Canine prostate disease. 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