Estudo comentado Nº PLATO NÃO INVASIVO. Comentado por: Prof. dr. Otavio Rizzi Coelho

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1 Estudo comentado Nº PLATO NÃO INVASIVO Comentado por: Prof dr Otavio Rizzi Coelho

2 PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) 2 Prof dr Otavio Rizzi Coelho Chefe da disciplina de Cardiologia da UNICAMP Chefe da Unidade Coronariana do Hospital das Clínicas da UNICAMP CRM-SP: 18460

3 Ticagrelor versus clopidogrel em pacientes com síndrome coronariana aguda submetidos a tratamento não invasivo: subestudo do ensaio clínico prospectivo PLATO (Platelet inihibition and patient Outcomes) Introdução Apesar das diversas sociedades de cardiologia ao redor do mundo recomendarem a estratégia invasiva com angiografia coronária seguida de angioplastia ou cirurgia nos pacientes com síndrome coronariana aguda de risco moderado a alto 1,2, o estudo Invasive versus conservative treatment in unstable coronary syndromes (ICTUS) incentiva o tratamento conservador inicial com terapia medicamentosa intensiva seguida de 3

4 PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) 4 intervenção percutânea apenas nos casos com sintomas e isquemia refratária 3 Além disso, uma grande proporção de pacientes acaba não precisando de terapia intervencionista na fase hospitalar do seu tratamento 4,5 Dados oriundos do estudo Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) 6,7 sustentam o uso de dupla inibição plaquetária por 12 meses nos pacientes com síndrome coronariana aguda, mesmo naqueles submetidos à estratégia conservadora medicamentosa 6,7 Os dados do estudo PLATO já mostraram que a inibição do receptor plaquetário P2Y12 com o ticagrelor foi superior ao clopidogrel na prevenção de morte e eventos cardiovasculares, sem aumento de sangramento maior, em uma ampla população de pacientes com síndrome coronariana aguda 8 Um objetivo predefinido do estudo PLATO foi justamente a comparação da ocorrência de eventos cardiovasculares entre os pacientes selecionados

5 para tratamento conservador medicamentoso antes de serem randomizados para receber ticagrelor ou clopidogrel 9 O estudo teve como desfecho primário a ocorrência de morte vascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, e como desfecho secundário todos os eventos primários acrescidos da ocorrência de morte total, morte não vascular, morte por infarto do miocárdio, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, acidente isquêmico cerebral transitório e evento vascular trombótico É importante salientar que como a seleção da estratégia conservadora ocorreu antes da randomização entre ticagrelor e clopidogrel, a comparação estatística pode ser realizada adequadamente 10 Resultados: sub estudo não invasivo O estudo PLATO recrutou pacientes admitidos com síndrome coronariana 5

6 PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) 6 aguda (com e sem elevação do segmento ST) a partir de 862 centros e 43 países Antes da randomização 5216 pacientes (28%) foram selecionados para a estratégia não invasiva medicamentosa Desses, 2601 foram randomizados para receber ticagrelor; e 2615, para receber clopidogrel O tempo médio entre o início dos sintomas e a randomização foi de 16,6 horas; 9,1 22); e a duração do tratamento foi de 276 dias ( dias) Apesar da inicial intenção não invasiva, 2183 pacientes (41,9%) foram submetidos à angiografia coronária durante a admissão hospitalar, 1065 (20,4%) foram submetidos à intervenção coronária percutânea na mesma internação e 208 (4%) foram submetidos à revascularização miocárdica cirúrgica No final do seguimento após a randomização, um total de 2040 pacientes (40%) receberam algum tipo de revascularização miocárdica A grande maioria dos pacientes no braço não invasivo teve diagnós-

7 tico final de síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST, mas 451 pacientes (218 no grupo ticagrelor e 233 no grupo clopidogrel) apresentaram síndrome coronariana aguda com supradesnivelamento do segmento ST como diagnóstico final Em comparação aos pacientes do braço invasivo, os pacientes selecionados inicialmente para o braço não invasivo eram mais velhos, do sexo feminino, apresentavam maior número de fatores de risco e apresentavam infarto prévio, doença vascular, insuficiência renal e acidente vascular encefálico com maior frequência 11,12 Além disso, os pacientes no braço não invasivo também apresentavam risco baseado no escore de Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) mais elevado Com base na estratégia medicamentosa agressiva, os pacientes no braço não invasivo receberam, respectivamente com maior e menor 7

8 PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) frequência, heparina não fracionada, inibidor GP IIB/IIIA e bivalirudina; fondaparinux ou heparina de baixo peso molecular 8 Desfechos A incidência do desfecho composto primário foi significativamente menor nos pacientes que receberam ticagrelor comparado aos que receberam clopidogrel (12% vs 14,3%; HR 0,85; IC 95%; 0,73-1,00 p=0,04) 12 A mortalidade total foi reduzida com o uso de ticagrelor em comparação ao clopidogrel (6,1% vs 8,2%; 95% IC; HR 0,75; 0,61-0,93, p=0,01); a mortalidade cardiovascular também foi menor com o uso do ticagrelor em relação ao clopidogrel ( 7,2% vs 5,5%; HR 0,76; 0,61-0,96; p=0,02) 12 A incidência de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral não foram diferentes entre os pacientes que receberam ticagrelor e clopidogrel Quando comparado aos pacientes do braço invasivo, os pacientes do bra-

9 ço não invasivo apresentavam inicialmente menor taxa de eventos, sendo que após 30 dias as curvas se cruzam (figura 1) 12 Figura 1 Incidência cumulativa do desfecho primário composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral nos pacientes que receberam ticagrelor (linha azul) e clopidogrel (linha vermelha) nos braços invasivo e não invasivo 12 9

10 PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) O benefício do ticagrelor comparado com o clopidogrel foi consistentemente superior na coorte invasiva e não invasiva; hazard ratio de 0,85 (0,85 1) e 0,84 (0,75 0,94) respectivamente Risco de sangramento O estudo não evidenciou diferenças estatísticas significativas entre a taxa de sangramento maior nos pacientes em uso de ticagrelor comparado aos que usaram clopidogrel: 11,9% para ticagrelor e 10,3% para clopidogrel (hazard ratio de 1,17; 0,98 1,39; p=0,08) 12 Mesmo quando foi utilizada a definição TIMI de sangramento, não foram observadas diferenças entre os pacientes que receberam ticagrelor e clopidogrel 12 A incidência de sangramento fatal ou potencialmente fatal também não foi estatisticamente diferente entre os grupos 12

11 Implicações clínicas e conclusões Os dados da subanálise do estudo PLATO indicam que o tratamento com ticagrelor, comparado ao tratamento com clopidogrel, reduz a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com síndrome coronariana aguda independente da estratégia adotada (invasiva ou não invasiva), sem apresentar aumento significativo nas taxas de sangramento O desenho único e peculiar do estudo PLATO, selecionou os pacientes para estratégia invasiva ou não invasiva antes da randomização e permitiu que os investigadores analisassem os dados sem a interferência da seleção da estratégia ou da randomização nos dois tratamentos (ticagrelor ou clopidogrel) Vale também salientar que a grande maioria dos estudos clínicos que investigaram a ação de novos agentes antiplaquetários não incluiu sistematicamente pacientes 11

12 PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) candidatos à estratégia não invasiva Dessa forma, o estudo PLATO fornece dados prospectivos em uma população pouco representada em outros estudos, mostrando que o ticagrelor também é superior ao clopidogrel nos pacientes candidatos ao tratamento não invasivo Referências 1 Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D et al Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st-segment elevation acute coronary syndromes Eur Heart J 2007;28: Anderson JL, Adams CD, Antman EM et al ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine Circulation 2007;116:e

13 3 De Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH et al Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes N Engl J Med 2005;353: Chan MY, Becker RC, Harrington RA et al Noninvasive, medical management for non-st-elevation acute coronary syndromes Am Heart J 2008;155: Amsterdam EA, Peterson ED, Ou FS et al Comparative trends in guidelines adherence among patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes treated with invasive versus conservative management strategies: results from the CRUSADE quality improvement initiative Am Heart J 2009;158: Budaj A, Yusuf S, Mehta SR et al Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups Circulation 2002;106: Yusuf S, Mehta SR, Zhao F et al Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes Circulation 2003;107: Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N Engl J Med 2009;361: James S, Akerblom A, Cannon CP et al Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient 13

14 PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) Outcomes (PLATO) trial Am Heart J 2009;157: Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG et al Diverging associations of an intended early invasive strategy compared with actual revascularization, and outcome in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndrome: the problem of treatment selection bias Eur Heart J 2009;30: Cannon CP, Harrington RA, James S et al Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study Lancet 2010;375: James SK, Roe MT, Cannon CP et al Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial BMJ 2011;342:d Planmark Editora Ltda Tel: (11) wwweditoraplanmarkcombr 2011 Planmark Editora Ltda Todos os direitos reservados

15 BRILINTA (ticagrelor) é um membro da classe química ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que é antagonista seletivo e reversível do receptor da adenosina difosfato (ADP), agindo sobre o receptor de ADP P2Y 12 que pode prevenir a ativação e agregação plaquetária mediada por ADP O ticagrelor é ativo por via oral e interage reversivelmente com o receptor plaquetário de ADP P2Y 12 O ticagrelor não interage com o sítio de ligação ADP, mas sua interação com o receptor plaquetário de ADP P2Y 12 previne a transdução de sinal Indicações: BRILINTA é indicado para a prevenção de eventos trombóticos (morte cardiovascular [CV], infarto do miocárdio [IM] e acidente vascular cerebral [AVC]) em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda ([SCA] angina instável, infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST [IAMSSST] ou infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST [IAMCSST]), incluindo pacientes tratados clinicamente, e aqueles que são tratados com intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização do miocárdio (RM) Contra-indicações: BRILINTA é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao ticagrelor ou a qualquer componente da fórmula Este medicamento é contraindicado a pacientes com sangramento patológico ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana e/ou com insuficiência hepática grave Cuidados e Advertências: Advertências: Risco de sangramento - Assim como com outros agentes antiplaquetários, o uso de BRILINTA em pacientes com reconhecido risco aumentado de sangramento deve ser balanceado em relação ao benefício em termos de prevenção de eventos trombóticos Não existem dados com BRILINTA em relação ao benefício hemostático de transfusões de plaquetas; BRILINTA circulante pode inibir as plaquetas transfundidas Uma vez que a co-administração de BRILINTA com desmopressina não diminuiu o tempo de sangramento padrão, é improvável que a desmopressina seja efetiva no manuseio clínico do sangramento Terapia antifibrinolítica (ácido aminocapróico ou ácido tranexâmico) e/ou fator VIIa recombinante pode aumentar a hemostasia BRILINTA pode ser retomado após a causa de sangramento ter sido identificada e controladacirurgia - Se um paciente necessita de cirurgia, os médicos devem considerar o perfil clínico de cada paciente, bem como os benefícios e riscos da terapia antiplaquetária continuada determinando quando a interrupção do tratamento BRILINTA deve ocorrer Pacientes com insuficiência hepática moderada - É aconselhada cautela em pacientes com insuficiência hepática moderada, pois não há estudos com BRILINTA nesses pacientes Pacientes com risco de eventos bradicárdicos - Devido a experiência clínica limitada nestes pacientes, recomenda-se precaução Dispneia - Dispneia, geralmente de leve a moderada e frequentemente de resolução espontânea sem a necessidade de descontinuação do tratamento, foi relatada em pacientes tratados com BRILINTA (aproximadamente 13,8%) Outros - A co-administração de ticagrelor com altas doses de ácido acetilsalicílico (>300 mg) não é recomendada Descontinuações - Os pacientes que requerem a descontinuação de BRILINTA estão em risco aumentado para eventos cardíacos A descontinuação prematura do tratamento deve ser evitada Gravidez: Categoria B - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica (vide bula completa do produto) Interações medicamentosas: Efeitos de outros medicamentos em BRILINTA - Medicamentos metabolizados pela CYP3A4 - potentes inibidores da CYP3A4: a co-administração de cetoconazol com ticagrelor aumentou a C max e AUC de ticagrelor igual a 2,4 vezes e 7,3 vezes, respectivamente A C max e AUC do metabólito ativo foram reduzidas em 89% e 56%, respectivamente Outros potentes inibidores da CYP3A4, devem ter efeitos similares e não devem ser administrados concomitantemente com BRILINTA ) - indutores da CYP3A4: a co-administração de rifampicina com ticagrelor diminuiu a C max e AUC de ticagrelor em 73% e 86%, respectivamente A C max do metabólito ativo foi inalterada e a AUC diminuiu em 46%, respectivamente Outros indutores da CYP3A4 devem diminuir a exposição ao ticagrelor e poderiam resultar em eficácia reduzida de BRILINTA Efeitos de BRILINTA em outros medicamentos - Medicamentos metabolizados pela CYP3A4 - a co-administração de ticagrelor com sinvastatina aumentou a C max da sinvastatina em 81% e a AUC em 56% e aumentou a C max em 64% e a AUC em 52% da sinvastatina ácida, com alguns aumentos individuais iguais a 2 a 3 vezes Consideração de significância clínica deve ser dada referente a magnitude e variação de alterações na exposição a sinvastatina em pacientes que requerem mais de 40 mg de sinvastatina Não houve efeito da sinvastatina nos níveis plasmáticos de ticagrelor BRILINTA pode ter efeito similar sobre a lovastatina, mas não é esperado ter um efeito clinicamente significativo sobre outras estatinas - digoxina (substrato da GpP glicoproteína P): a administração concomitante de ticagrelor aumentou a C max da digoxina em 75% e a AUC em 28% Portanto, monitoramento laboratorial e/ou clínico adequado é recomendado quando da administração de medicamentos dependentes da GpP glicoproteína P de índice terapêutico estreito como a digoxina concomitantemente com BRILINTA (vide bula completa do produto) Reações adversas: As seguintes reações adversas foram identificadas nos estudos com BRILINTA : Reação muito comum: hiperuricemia, dispneia Reação comum: cefaléia, tontura, vertigem, epistaxe, dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, náusea, vômito, sangramento dérmico ou subcutâneo, rash, prurido, sangramento do trato urinário, creatinina sanguínea aumentada, hemorragia pós-procedimento (vide bula completa do produto) Posologia: O tratamento de BRILINTA deve ser iniciado com uma dose única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e então continuada com a dose de 90 mg duas vezes ao dia Os pacientes que estiverem utilizando BRILINTA devem também tomar ácido acetilsalicílico diariamente a menos que especificamente contraindicado Após uma dose inicial de ácido acetilsalicílico, BRILINTA deve ser utilizado com uma dose de manutenção de mg de ácido acetilsalicílico O tratamento é recomendado por pelo menos 12 meses, exceto se a interrupção do BRILINTA for clinicamente indicada Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a interrupção prematura com qualquer terapia antiplaquetária, incluindo BRILINTA, poderia resultar em um aumento do risco de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio devido a doença subjacente do paciente Superdose: Atualmente não há antídoto para reverter os efeitos do BRILINTA e não é esperado que BRILINTA seja dialisável O tratamento da superdose deve seguir a prática médica local padrão O efeito esperado da dose excessiva de BRILINTA é a duração prolongada do risco de sangramento associado com a inibição plaquetária Se ocorrer sangramento, devem ser tomadas medidas de suporte apropriadas O ticagrelor é bem tolerado em doses únicas de até 900 mg A toxicidade gastrointestinal foi dose-limitante em um único estudo de aumento de dose Outros efeitos adversos significativos que podem ocorrer com a superdosagem incluem dispneia e pausas ventriculares Em caso de superdosagem, deve-se observar os efeitos adversos potenciais e considerar o monitoramento ECG Apresentação(ões): Comprimidos revestidos de 90 mg em embalagens com 20, 30 ou 60 comprimidos USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS DE IDADE USO ORAL VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (BRL002a) AstraZeneca do Brasil Ltda, Rod Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP Tel: wwwastrazenecacombr BRILINTA MS

16 A vida merece uma segunda chance Agora você já pode fazer muito mais pelos seus pacientes com SCA BRILINTA demonstrou superioridade em relação ao clopidogrel no estudo PLATO: 21% de redução do risco relativo na mortalidade cardiovascular versus clopidogrel 1 Superioridade de BRILINTA na redução do desfecho de eficácia evidente nos primeiros 30 dias e aumento no período de 12 meses de tratamento 1 Não apresenta diferenças significativas no sangramento maior ou fatal versus clopidogrel 1 Oferece resultados consistentes em amplo espectro de pacientes com SCA e suas formas de tratamento Produzido em Julho/2011 Contraindicação: pacientes com sangramento patológico ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana e/ou com insuficiência hepática grave Interações medicamentosas: cetoconazol, diltiazem e rifampicina Referências bibliográficas: 1- Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al; PLATO investigators Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N Engl J Med 2009;361: A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO Material destinado exclusivamente à classe médica