UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE CURSO DE FARMÁCIA TATIANE DA SILVA NUNES

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1 UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE CURSO DE FARMÁCIA TATIANE DA SILVA NUNES AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA MAGISTRAL. CRICIUMA, NOVEMBRO, 2010

2 TATIANE DA SILVA NUNES AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA MAGISTRAL. Trabalho de Conclusão do Curso, apresentado para obtenção do grau de Farmacêutico(a) no Curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC. Orientador: Prof MSc Eduardo João Agnes Co-orientadora:Prof MSc Marilucia Rita Pereira CRICIUMA, NOVEMBRO,2010

3 TATIANE DA SILVA NUNES AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA MAGISTRAL. Trabalho de Conclusão de Curso, aprovado pela Banca Examinadora para obtenção do grau de Farmacêutica Generalista do Curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC. CRICIÚMA, 24 DE NOVEMBRO DE 2010 BANCA EXAMINADORA Prof. Eduardo João Agnes UNESC Orientador Profª Marilucia Rita Pereira UNESC Examinadora Profª Jordana Maciel Dario Examinadora

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5 AGRADECIMENTO Agradeço: Primeiramente a DEUS por toda a minha vida, obrigado por ter me dado uma vida perfeita. A todos os meus mestres de ensino que propiciaram um perfeito entendimento dos diversos desafios que a vida nos desafia especialmente a meu orientador Eduardo João Agnes pela ajuda e empenho no projeto e pelo apoio nos momentos de nervosismo. A co-orientadora Marilucia Rita Pereira pela sugestão do tema, e auxilio no projeto. Aos seus pais, pelo amor, pelo tempo dedicado e por acreditarem que a educação e conhecimento são indispensáveis na vida. E ao seu namorado pelo ombro amigo, pela ajuda no projeto, pela paciência, e compreensão das noites mal dormidas e dias perdido. As amigas, Carla Bilezimo Fernandes, Danielle Martins Marcelino e Elaine Micheli Zanin pelo companheirismo desde o inicio desta trajetória. A todos do laboratório que me auxiliaram neste projeto. A coordenação do curso de farmácia, da Universidade do Extremo Sul Catarinense pelo apoio financeiro e pelo apoio e dedicação quando eu mais precisei. A todos que diretamente ou indiretamente contribuíram para mais essa vitória em minha vida.

6 AVALIAÇÃO DA METODOLOGIA DE DISSOLUÇÃO EM SACO PLÁSTICO PARA PRODUÇAO DE CREMES DE HIDROQUINONA EM FARMÁCIA MAGISTRAL. Tatiane da Silva Nunes 1 Marilúcia Rita Pereira 2 Eduardo João Agnes 3 1. Discente, Curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul Catarinense-UNESC, ,Catarinense, Criciúma, SC. 2. Farmacêutica, Mestre, Docente das disciplinas de Farmacotécnica, Cosmetologia, Tecnologia Farmacêutica, Universidade do Extremo Sul Catarinense-UNESC, Catarinense, Criciúma, SC. 3. Farmacêutico, Mestre, Docente das disciplinas de Controle de Qualidade, Química Farmacêutica, Universidade do Extremo Sul Catarinense-UNESC, , Criciúma, SC. Autor responsável: T.S.Nunes. Taty.sn100@hotmail.com.

7 INTRODUÇÃO A Farmácia Magistral representa um importante segmento do mercado farmacêutico brasileiro, este setor vem demonstrando ser uma alternativa na produção de medicamentos e cosméticos para a população (BRASIL, 2007). Vem crescendo devido à grande diversidade de seus benefícios, dentre eles a manipulação individualizada e muitas vezes menor custo, entre outros fatores (SILVEIRA, 2007). Os produtos elaborados em farmácias magistrais devem apresentar qualidade satisfatória para que sejam eficazes e não ofereçam riscos à saúde de seus consumidores, garantindo assim um produto ideal para o paciente (KULKAMP, 2003, PEZZINI, et al,2004) Como os medicamentos e cosméticos magistrais são confeccionados artesanalmente, muitos fatores podem interferir na qualidade do produto acabado como por exemplo as características do principio ativo (KULKAMP, 2003, PEZZINI, et al,2004). A hidroquinona apresenta-se na forma de cristais aciculares, incolores ou brancos de sabor adocicado (FARMACOPÉIA 3ed, 1995). Ela é um dos despigmentante mais utilizados na terapêutica dermatológica veiculada sozinha ou em associação com outros ativos (ácido retinóico, ácido glicólico, corticóides, etc.), nas mais diversas formas farmacêuticas de uso tópico tais como emulsões, (FERREIRA, 2002). A hidroquinona é um agente despigmentante tópico de ação imediata, por inibir a atividade da tirosina e, posteriormente, de forma um pouco mais lenta, causa modificações nas estruturas das membranas das organelas nos melanócitos, acelerando assim, a degradação de melanossomas (MONTAGER, 2007). Sendo ela muito eficaz

8 na descoloração das manchas, mas possui dois inconvenientes: capacidade irritante da pele e instabilidade química, pois ela é facilmente oxidada (WILLE, 2002). Na tentativa de retardar o processo oxidativo são utilizados agentes antioxidantes nas formulações, substâncias que agem retardando esse processo evitando assim o escurecimento e a perda da ação. A escolha de um antioxidante exige que este seja estável, compatível com os demais componentes da fórmula (WILLE, 2002; MONTAGNER & FRASSON, 2007; TAGLIARI et al., 2008). As emulsões são muito utilizadas como bases dermatológicas para incorporação de fármacos. São formas farmacêuticas que apresentam boa aceitação pelo consumidor, pois podem ser feitas com características mais hidrofílicas, são de fácil aplicação e apresentam fácil espalhamento (ANSEL et al, 2000). Em geral as farmácias magistrais dispõem de bases previamente preparadas, devendo-se incorporar o fármaco de interesse na quantidade adequada do veículo. O método magistral tradicional utilizado para a incorporação de fármacos em bases semisolidas consiste na homogeneização em grau com pistilo (ANSEL et al, 2000). A homogeneização inadequada da hidroquinona ao creme pode acarretar uma menor absorção da hidroquinona na pele, além de trazer um desconforto ao paciente no momento de utilizar o produto (THOPSON, 2006). Praticamente todos os fármacos, em alguma etapa da formulação de uma forma farmacêutica, são manipulados na forma de pó (AULTON, 2005). Formas farmacêuticas no qual o fármaco esta presente na forma de pó merecem uma atenção especial, pois as características do fármaco, do excipiente e as técnicas de fabricação utilizadas podem afetar a dissolução do mesmo (STORPIRTIS et al, 2004). A solubilidade de uma substância em um determinado solvente não é ilimitada de fato, quando se põem um sólido em contato com um líquido que não exerça

9 sobre aquele qualquer ação química, pode acontecer que o sólido se dissolva totalmente ao líquido em questão ou se dissolva apenas parcialmente, ou seja, praticamente insolúvel nele (PRISTA, 2006). Há dois tipos de soluções, as soluções ideais e as soluções reais, as soluções ideais não se atraem por forcas especiais, não há nenhuma variação de energia interna quando os componentes são misturados, não há desenvolvimento de absorção de calor nem de contração ou expansão do volume e não há alteração das propriedades de seus constituintes. Por outro lado, as soluções reais apresentam um desvio, em virtude das interações de natureza diversa que se manifesta entre as moléculas do soluto e as do solvente, isto ocorre devido a diferença das forcas de repulsão e coesão entre as moléculas do soluto e do solvente (PERREIRA, 2005). Para o delineamento de formas farmacêuticas na farmácia magistral é necessário a realização de processos de produção para a obtenção de preparações ou formas farmacêuticas com o intuito de conseguir o efeito terapêutico desejado, onde o fármaco ira atingir o local de ação, sendo uma forma de garantir um produto com eficácia e segurança para o paciente. Esses processos consistem em três etapas sendo eles trituração, tamisação e mistura adequada (AULTON, 2005; JATO, 2001). O processo de trituração se mostra um processo muito importante nas etapas da produção, uma vez que, pós com diferentes tamanhos apresentam diferentes propriedades. Tanto o grau de dissolução, quanto a absorção do fármaco, como a uniformidade de conteúdo e a estabilidade da forma farmacêutica, todos dependem da variação do tamanho da partícula. Em muitos casos, é necessário reduzir o tamanho da partícula, tanto do fármaco, como de adjuvantes, procurando obter características físicoquímicas desejadas (AULTON, 2005). As partículas de dimensões pequenas tenderão a dissolver mais rápido, pois acorre um aumento da área de contato das partículas e conseqüentemente ocorre uma maior biodisponibilidade. Sendo que a mistura se torna

10 um processo mais fácil e mais uniforme se as partículas forem aproximadamente do mesmo tamanho, conduzindo a uma maior uniformidade da dose (LACHMAN, 2001). Sempre que um produto contenha mais de um componente, será necessária uma etapa de combinação de ingredientes ou mistura dentro do processo de fabricação com o objetivo de assegurar distribuição homogenia dos componentes ativos e a homogeneidade na aparência. (AULTON, 2005). Independente do método escolhido para a incorporação do fármaco, deve-se garantir sua perfeita interação com o veículo, permitindo-se uma completa homogeneização. Tal cuidado com a homogeneidade da mistura reflete-se em uma adequada uniformidade entre as doses administradas, evitando-se aplicações ineficazes (forma farmacêutica com quantidade insuficiente de fármaco), ou mesmo a ocorrência de uma super dosagem (medicamento com quantidade excessiva do fármaco) (RIBEIRO & CASTILHO, 2010). Em discussões do setor magistral há relatos da utilização de metodologias para a dissolução de fármacos por método de saco, sendo justificado como uma alternativa de melhorar o tempo de preparo (RIBEIRO & CASTILHO, 2010). Desta forma o presente trabalho tem como objetivo a avaliação do método de saco para a incorporação de hidroquinona na preparação de cremes e a comparação deste método com métodos tradicionais da farmácia magistral.

11 MATERIAL E MÉTODOS Materiais Balão volumétrico, béquer, funil, papel filtro, espctofotômetro UV (Fento 700), grau de porcelana, pistilo, saco plástico, agitador. Hidroquinona, metabisufito de sódio, BHT, vitamina C, vitamina E, metanol, etanol. Formulação A formulação foi realizada através de pesquisa bibliográfica, onde foi escolhida a concentração de 2 %, sendo a mais usual (MONTAGNER, FRASSON, 2007). Hidroquinona 2% Metabissufito de sódio 0,1% BHT 0,1% Vitamina E 0,2% Vitamina C 0,5% Metodologia Magistral Tradicional 1 Calculou-se para obter a quantidade adequada. Pesaram-se os sólidos (hidroquinona e todos os excipientes) transferiu-os para grau de porcelana e triturou-se. Adicionou-se o solvente adequado(etanol) em quantidade suficiente para dissolver os sólidos, acrescentou-se aos poucos o creme base e misturou-se com o auxilio do grau e pistilo e completou-se para volume final

12 Metodologia Magistral Tradicional 2. Calculou-se para obter a quantidade adequada. Pesaram-se os sólidos (hidroquinona e todos os excipientes) transferiu-os para grau de porcelana e triturou-se. Adicionou-se o solvente adequado(etanol) em quantidade suficiente para dissolver os sólidos. Preparou-se o creme base no agitador de hélice, adicionou-se aos poucos os sólidos já triturados e dissolvidos no creme com agitação constante. Completou-se para volume final. Metodologia Relatada a ser testada Pesou-se os ativos, adicionou-se em saquinho plásticos, após adiciona-se o solvente adequado para dissolução com auxílios da ponta dos dedos e fez-se ficções nas partículas do fármaco e dos excipientes para que o mesmo, com a força de atrito, dissolvam-se. Acrescentou-se aos poucos creme base no saco anterior, pesou-se e completou-se para o peso final. Para método de saco foi padronizado um tempo de fricção das partículas de dois minutos. Observações Para a dissolução foi utilizado uma quantidade padrão de solvente de 2 ml de álcool etílico para todos os métodos. O solvente foi escolhido através de pesquisa bibliográfica que pela afinidade com a Hidroquinona proporcionaria uma boa dissolução da mesma.

13 Após a preparação dos cremes os mesmos foram, espalhados sobre uma superfície lisa e bem higienizada, sendo a coleta das amostrar realizada de forma aleatória. Analise Visual Na preparação das amostras foram observadas cada metodologia de preparo e feita a analise visual da partícula. Para a comprovação da analise visual foi retiradas amostras para visualização em microscópio. Analise Microscópica Foram retiradas amostras da solução de hidroquinona e excipientes após o processo de dissolução no solvente, antes da incorporação ao creme, para a visualização em microscópio. Cronometragem do Tempo Foi cronometrado o tempo de preparo de cada metodologia. Avaliação da homogeneidade da hidroquinona em creme quando manipulado por método de saco Foi avaliado a eficácia da manipulação de hidroquinona pelo método de saco em relação a homogeneidade da formulação final. Foi produzido um creme por metodologia de saco e este foi dividido pela metade, sendo retirados três amostras de cada parte. As metades forma avaliadas quanto ao teor e comparadas entre elas para definir se o princípio ativo estava incorporado com homogeneidade na formulação final.

14 Método de Doseamento (USP XIX. 19 ed., 1975) Padrão: dissolveu-se uma quantidade adequada de hidroquinona em metanol e diluiu-se quantitativamente com metanol para obter uma solução de concentração conhecida de cerca de 10g por ml. Amostra: transferiu-se uma parte pesada com precisão de creme equivalente a cerca de 20mg de hidroquinona para um béquer de 100 ml. Triturou-se o creme em 50 ml de metanol e filtrou-se o líquido através de um filtro de papel dobrado previamente lavado com metanol em um balão volumétrico de 500 ml completou-se e homogeneizou-se. Pipetou-se 25 ml desta solução para o balão volumétrico de 100 ml de metanol completou-se. Para determinar a absorbância da preparação padrão e a preparação do ensaio comprimento da onda de absorbância utiliza-se o comprimento de onda de 293nm com um espectrofotômetro UV. Tratamentos dos Dados Todos os testes e ensaios foram feitos com replicações, sendo, no mínimo triplicatas de amostras para não ocorrer equívocos em relação aos resultados que podem ser causados pelos mais variados tipos erros (grosseiros, sistemáticos ou aleatórios). Média e desvio padrão serão utilizados para avaliar a exatidão e a precisão das amostras e assim determinar se os testes tiveram resultados coerentes e repetitivos e aos produtos foram desenvolvidos com ou sem variação. Os resultados foram tratados com métodos estatísticos do tipo, Análise de Variância (ANOVA) e teste T quando necessário comparar grupos de amostras. O nível de significância () utilizado foi de 5% pois é o mais usual nestes tipos de testes. As análises estatísticas foram utilizadas para discutir e concluir sobre todos os parâmetros testados.

15 RESULTADOS Figura 1: fotos de microsopia dos produtos produzidos com trituração com grau e pistilo (I e II) e dos produzidos com o método do saco (III e IV) Fonte: Tatiane da Silva Nunes Tabela 1. Média de tempo de preparo do creme por diferentes metodologias, em minutos (min:seg). Método grau Método de saco Método agitador Tempo preparo aproximado de 11:56 9:25 15:06 Fonte: Tatiane da Silva Nunes

16 Tabela 2. Concentrações de hidroquinona (em mg) em cremes manipulados por diferentes métodos. Método de saco Método de grau Método de agitador Amostra 1 14,26 23,54 18,80 Amostra 2 15,80 21,54 20,80 Amostra 3 16,62 18,44 19,44 Média 15,56 21,17 19,68 % 77,8 105,8 98,4 Fonte: Tatiane da Silva Nunes Tabela 3. Avaliação da homogeneidade de hidroquinona em creme quando manipulado por método de saco, em teor (mg) Método de saco Metade I Metade II Amostra 1 17,54 17,36 Amostra 2 11,44 16,36 Amostra 3 16,90 15,80 Media 15,29 16,50 Fonte:Tatiane da Silva Nunes

17 DISCUSSÃO Os métodos de obtenção do creme de hidroquinona foram avaliados tendo com foco principal a eficiência do método de dissolução que proporcionaria uma boa homogeneidade do princípio ativo no creme. A formulação utilizada para a produção do creme foi à mesma para todas as amostras, no entanto o que diferenciou foi à técnica pela qual foram feitas. Os cremes testados foram produzidos em três técnicas diferentes de preparo, sendo o método de grau, de saco e agitador. Na realização das metodologias de grau e agitador, ao triturar os sólidos e dissolve-los em álcool, observou-se a dissolução completa de todos os sólidos, não restando a presença de nenhuma partícula visível na solução. Já quando usado o método de saco, ao contrário, utilizando a mesma quantidade de álcool, observou-se a não dissolução completa dos sólidos, mesmo com realização da fricção com os dedos por tempo de 2 minutos. Foi observada a presença de partículas maiores podendo proporcionar uma menor ou maior biodisponibilidade da hidroquinona, essas partículas podem também causar lesões na pela pelo seu tamanho onde o usuário pode sentir um desconforto e insatisfação na aplicação. E por a hidroquinona ser um despigmentante se as partículas não estiverem bem dissolvidas e homogenias poderá ocorrer a presença de manchas. Para confirmar tal observação foram separadas amostras do método de grau e saco para a visualização em microscópio, estas foram separadas antes da incorporação ao creme. Não foram retiradas amostras do método de agitador, pois inicialmente o mesmo é equivalente ao método de grau, sendo triturado da mesma forma e, somente após utiliza-se o agitador de hélice para incorporação final.

18 Os resultados da visualização por microscópio estão colocados na figura 1. Observou-se que as partículas da figura I, II (método de trituração com o grau) estão com tamanho de partícula menor e mais homogenias. Já com método de saco, figura III, IV, as partículas se mostraram maiores, com menor homogeneidade quando comparadas aos outros métodos. A justificativa para a utilização do método de saco seria a redução no tempo de preparo quando comparado com o grau. Ao ser avaliado o tempo de preparo, este fator não se demonstrou muito diferente pois com o método de saco levou-se um tempo aproximado de nove minutos e vinte cinco segundos para pesagem, fricção e incorporação ao creme. Pelo método de grau, o período gasto para a fabricação foi de onze minutos e cinqüenta e seis segundos, aproximadamente, para pesagem, trituração e incorporação ao creme. Sendo o mais demorado o método de manipulação com o agitador que demorou aproximadamente quinze minutos e cinco segundos para pesagem trituração, e incorporação, como mostra a tabela I A tabela 2 mostra os valores de teores obtidos em relação aos métodos de manipulação variados. A especificação farmacopêica encontrada para creme de hidroquinona descreve que a porcentagem de principio ativo deve estar entre as porcentagens 94% a 106% em relação a concentração rotulada. (USP XIX. 19 ed., 1975) Observou-se que o método de grau e o de agitador demonstrou estar dentro dos padrões estipulados, enquanto que o método de saco utilizado não se manteve dentro dos padrões, isto é, obteve uma concentração abaixo do esperado. Esta redução no teor pode ser devido, a perda de material na transferência do saco para o recipiente, pois houve dificuldade na retirada deste. Com isto, observou-se um maior índice de perda neste método quando comparados com o outros.

19 Comparando os teores (tabela 2), quando o método de dissolução por saco foi comparado com o método de dissolução em grau, observou-se que se demonstraram estatisticamente iguais, pois o mesmo obteve um valor de P >0,05. Já a comparação do saco e agitador, obteve-se um valor de P maior que P 0,05 demonstrando diferença estatística. Da mesma forma comparando grau e agitador, demonstraram igualdade estatística entre eles. Já para a avaliação da homogeneidade (tabela 3), quando comparando saco e saco, o valores de P foi maior que 0,05 demonstrando igualdade estatística. Desta forma conclui-se que o método produz um creme de forma homogenia. Segundo Ribeiro e Castilho (2010), que avaliaram em seu artigo o método de mistura de saco, o método demonstrou útil, entretanto em sua avaliação foi utilizado um fármaco já dissolvido (acido glicólico). Já no presente estudo, com o fármaco era sólido e cristalino, o processo de dissolução dificultou a utilização de saco para a produção de creme. O método de saco seria uma alternativa para fármacos com alta solubilidade os quais dispensaria a trituração previa por serem de fácil dissolução. A realização da dissolução de fármacos cristalinos em saco não se mostrou um método tão eficiente. Entretanto, mais estudos deveriam ser direcionados ao setor magistral, a realização de mais testes com a metodologia de saco seria necessária para sua avaliação, utilizando outros fármacos para observar o fenômeno da dissolução por esse método.

20 CONCLUSSÃO O método de saco não proporcionou uma boa dissolução da hidroquinona como demonstrado nos testes acima, podendo promover uma dificuldade na aplicação do produto pelo paciente. Observou-se que houve uma baixa no teor do creme produzido pelo método de saco em relação aos outros métodos, podendo ser proporcionada pela dificuldade na transferência do creme do saco para a embalagem. O método de saco tem a capacidade de produzir cremes homogêneos, no entanto com teores mais baixos. Conclui-se que farmácia de manipulação tem plenas condições de manipular cremes com qualidade reconhecida desde que utilizem metodologias já avaliadas. Entretanto, mais estudos deveriam ser direcionados ao setor magistral a fim criar técnicas de preparo, padronizar e validar técnicas e tornar a farmácia de manipulação um local de desenvolvimento de tecnologia

21 REFERÊNCIAS 1. AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacêuticas 2. ed Porto Alegre: ARTMED, ANSEL, Howard C.; POPOVICH, Nicholas G.; ALLEN JÚNIOR, Loyd V. Farmacotécnica : formas farmacêuticas & sistemas de liberação de fármacos. 6.ed. São Paulo: Premier, BRASIL. Dispõe sobre o Regulamento Técnico sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficiais para Uso Humano em farmácias e seus Anexos. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária. RDC 67, de 8 de Outubro de FARMACOPÉIA Brasileira. 3. ed. São Paulo: Atheneu, [1995?] 5. FERREIRA, Anderson Oliveira. Manipulação de Hidroquinona em Formas Semi-Sólidas. Artigos técnicos, JATO, José Luis Vila. Tecnología farmacéutica. Madrid: Sintesis, v

22 7. LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.; KANIG, J.L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, v. 8. KULKAMP, I.C. Avaliação da qualidade de cápsulas manipuladas de antihipertensivos. Validação de Metodologias Analíticas: titulometria espctofotometria e cromatografia. Dissertação (Mestrado em Farmácia) Universidade Federal de Santa Catarina. Florianópolis, MONTAGNER, D.; FRASSON, Z, P, A. Avaliação da Estabilidade de Cremes Contendo Hidroquinona a 2% após Longo Período de Armazenamento por meio do Teor e Características Físicas. Revista Rx, n 1 jan/fev PERREIRA, G. L. S. Tecnologia de preparações liquida: questões relacionadas à manipulação dissoluções orais. Fármacos & medicamentos, PEZZINI, R.A.; BAZZO,G.C.; ZÉTOLA, M. Controle de Qualidade na farmácia magistral. Ver. Anfarmag.Ano X,n 71,out/nov 2004

23 12. PRISTA, L.V. N. Tecnologia farmacêutica. Lisboa, Portugal: Fundação Calouste Gulbenkian, RIBEIRO, A.F.;CASTILHO,L.Avaliação de método de mistura magistrais para incorporação de ácido glicólico em base semi-solida. Infarma, v 22, n ¼, SILVEIRA, K. Mudanças na RDC 214 mobilizam o mercado. Revista Canal Aberto. São Paulo, ano 1, edição nº STORPIRTIS, S. Farmácia clínica e atenção farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, THE UNITED States Pharmacopeia, USP XIX. 19 ed. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, p. 17. Tagliari MP, Stulzer HK, Kelmann RG, Kuminek G, Silva MAS. Estabilidade térmica e compatibilidade da hidroquinona. Cosmet Toilet 2008; 20:50-3.

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