Achados genéticos, audiológicos e da linguagem oral de um núcleo familial com diagnóstico da síndrome Branquio-oto-renal (SBOR)
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1 Achados genéticos, audiológicos e da linguagem oral de um núcleo familial com diagnóstico da síndrome Branquio-oto-renal (SBOR) Renata H. Furlan 1, Natália F. Rossi 2, Ana Claudia V. Cardoso 3, Antonio Richieri-Costa 1, Suely M. Motonaga 3, Célia M. Giacheti 3 1 Setor de Genética Clínica/ Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofacias HRAC/USP-Bauru. 2 Instituto de Biociências de Botucatu IBB / Universidade Estadual Paulista UNESP-Botucatu. 3 Departamento de Fonoaudiologia/ Universidade Estadual Paulista UNESP-Marília. Palavras Chave: Audiologia, Linguagem, Síndrome Branchio-Oto-Renal INTRODUÇÃO A síndrome Branchio-Oto-Renal; SBOR (OMIM ) é uma afecção genética transmitida por padrão autossômico dominante, descrita por Melnick et al. 1. Os sinais clínicos descritos pelos autores, seguidos até o momento como indicadores diagnósticos da síndrome, constituem a presença de fissuras braquiais, fístulas cervicais, anormalidades renais, malformações estruturais da orelha externa, média e interna, perda auditiva neurossensorial, condutiva ou mista de grau leve à profundo 2-7. A incidência desta síndrome está estimada em 1: nascidos e corresponde a 2% da população pediátrica diagnosticada com perda auditiva profunda. A deficiência auditiva é a característica mais comum desta síndrome, podendo ser detectada em 90 % dos indivíduos com a SBOR 4. Esta síndrome apresenta alta penetrância e expressividade variável e o diagnóstico clínico da SBOR é realizado com a presença de no mínimo 3 dos principais achados supracitados, ou na presença de 2 ou mais membros afetados na família 8. Vários estudos descreveram a mutação no gene EYA1 no braço longo do cromossomo 8 (8q13.3) como a base molecular desta condição genética Porém, recentemente, outras pesquisas identificaram mutações no gene SIX5, o que sugere a existência de mais um gene relacionado à etiologia da SBOR 12. Apesar da característica mais comum desta síndrome ser a deficiência auditiva, estudos relacionando essa característica à possíveis alterações de linguagem ainda são escassas na literatura. OBJETIVO Caracterizar o fenótipo da SBOR, enfatizando os aspectos genéticos e fonoaudiológicos de 11 indivíduos de uma mesma família diagnosticados com esta síndrome.
2 MATERIAL E MÉTODO Figura 1. Heredograma I 1 2 I III IV Foram avaliados 11 indivíduos com faixa etária variável de ambos os gêneros com diagnóstico clínico da síndrome de BOR. No heredograma (Figura 1) é possível verificar que 11 dos 27 indivíduos da família são afetados pela síndrome e apresentam os principais sinais clínicos que inclui: fistula pré-auricular (Figura 2), queixa de hipoacusia, deformidades de orelha e queixas renais. Nem todos os indivíduos afetados puderam realizar os procedimentos fonoaudiológicos, por residirem em outras localidades. Figura 2. Note a presença de fistula pré-auricular em um dos casos descritos neste estudo diagnosticado com a SBOR. Para audiometria tonal limiar e logoaudiometria foi utilizado o audiômetro GSI-61(padrão ANSI S e S ) com fones TDH-50. As medidas de imitãncia acústica foram obtidas por intermédio de um imitanciômetro GSI-38 (Grason Stadler), com tom puro de corda de 226 Hz, com fone intraauricular e sistema de sonda. Após a vedação do meato acústico externo, foi efetuada a timpanometria e a pesquisa dos limiares do reflexo acústico do músculo estapédio,
3 modo contralateral, nas freqüências sonoras pré-estabelecidas de 500, 1.000, e Hz. Realizamos a investigação audiológica em todos os indivíduos da terceira geração e em dois da quarta geração (IV-11 e IV-12). A avaliação da fala e da linguagem foi realizada no núcleo familial correspondente aos indivíduos III-12, IV-11 e IV-12. Foi realizada a avaliação clínica da fala e da linguagem oral, expressiva e receptiva, abrangendo as habilidades sintática, semântica e pragmática, complementada com a aplicação dos testes Token 13 e Teste Illinois de Habilidades Psicolingüísticas (ITPA) 14. A aplicação do teste Token foi realizada nos 3 indivíduos e o ITPA foi aplicado apenas no indivíduo IV-12 respeitando os critérios de idade cronológica previsto pelo teste. RESULTADOS A avaliação audiológica realizada nos indivíduos da terceira geração identificou perda auditiva do tipo mista, simétrica, de grau severo bilateral em 1 indivíduo com a SBOR (III-12). Os demais indivíduos, tanto afetados (III-2, III-3, III-9 e III-16) como não afetados pela síndrome apresentaram limiares audiométricos dentro dos padrões de normalidade 15. Na quarta geração, onde há 4 indivíduos com a SBOR, foi possível realizar a investigação audiológica apenas nos indivíduos IV-11 e IV-12 com a SBOR. Os resultados audiológicos apontaram para perda auditiva do tipo condutiva, assimétrica, de grau leve para orelha direita e moderado para a esquerda (IV- 11); perda auditiva do tipo mista, assimétrica, de grau leve para a orelha direita e severo para a esquerda (IV-12). O indivíduo IV-11 apresentou curva timpanométrica do tipo C na orelha direita e do tipo B na esquerda, com reflexos acústicos, modo contralateral, ausentes; e o indivíduo IV-12 curva timpanométrica do tipo A na orelha direita e do tipo B na esquerda, com reflexos acústicos, modo contralateral ausentes em ambas as orelhas. A avaliação da fala e linguagem (III-12, IV-11 e IV-12) evidenciou hipernasalidade de grau variado nos 3 indivíduos. O indivíduo III-12 (genitora) apresentou histórico de correção cirúrgica de fissura palatina, caracterizando ininteligibilidade de fala de grau severo. A genitora apresentou também intensidade vocal fraca, disfluências comuns e imprecisão articulatória. A ininteligibilidade de fala das filhas (IV-11 e IV-12) é de grau leve e foi associada à velocidade de fala aumentada e imprecisão articulatória. As filhas apresentaram resultados dentro dos padrões de normalidade para os aspectos da linguagem oral e a genitora apresentou alterações nas habilidades, expressiva e receptiva da linguagem. No teste Token, a genitora apresentou dificuldade de compreensão de grau leve e as filhas apresentaram resultados dentro do esperado para idade e escolaridade. No ITPA o indivíduo IV-12 apresentou escore aquém da idade cronológica nos subtestes de recepção auditiva e visual, associação visual, expressão verbal, closura gramatical, auditiva e combinação de sons.
4 DISCUSSÃO Conforme apresentado na literatura compilada o diagnóstico clínico da SBOR é realizado com a presença de no mínimo 3 dos principais achados clínicos, ou na presença de 2 ou mais membros afetados na família 8,16. Os casos afetados descritos neste estudo satisfizeram ambas as exigências para o diagnóstico genético clínico; correspondendo tanto a presença dos principais sinais clínicos encontrados que incluiu a presença de malformações estruturais da orelha externa, perda de audição do tipo neurossensorial, condutiva ou mista, fístulas pré-auricular e anormalidades renais 2-7 ;e também a recorrência familial caracterizando o padrão de herança autossômico dominante 1, ilustrado pelo heredograma na figura 2. A investigação audiológica realizada em alguns membros desta família, incluindo indivíduos com e sem diagnóstico da SBOR possibilitou a identificação de perda auditiva tanto condutiva quanto mista e achados timpanométricos condizentes com os dados da literatura 2-7. Quanto aos aspectos da fala e da linguagem nota-se que os indivíduos avaliados com a SBOR (III-12, IV-11 e IV-12) apresentaram alterações de fala como parte do fenótipo da síndrome incluindo prejuízos com comprometimento variável entre os mesmos quanto a ressonância e velocidade de fala. Tais manifestações estiveram associadas ao quadro de ininteligibilidade de fala, também variável quanto ao nível de comprometimento. A presença de dificuldades de linguagem, ressaltando aspectos receptivos, mas principalmente expressivos observados em um dos indivíduos (III-12) mostraram a presença de prejuízos sintáticos e semânticos como parte do fenótipo deste indivíduo. Destaca-se, porém, que a produção verbal mais comprometida deve-se à associação de manifestações relacionadas à fala, considerando ainda que este caso foi o que apresentou nível mais comprometido de hipernasalidade, disfluências da fala e o quadro de ininteligibilidade. Ressalta-se, no entanto, que não foram encontrados na literatura compilada estudos que utilizassem testes que avaliam habilidades específicas que subjazem a linguagem, como as habilidades auditivas e visuais testadas no ITPA. Conforme descrito nos resultados, a presença de dificuldades apontadas no desempenho do indivíduo IV-12 é sugestiva, principalmente, de prejuízos no processamento auditivo da informação, o que sugerem relação com os achados audiológicos. Especula-se a partir dos resultados encontrados que a variabilidade de manifestações fonoaudiológicas, bem como quanto ao nível de comprometimento, seja nos aspectos da fala como da linguagem; podem ser justificadas pelo fator de penetrância e expressividade variável da síndrome 8,16. Para tal constatação, principalmente quanto aos aspectos relacionados à linguagem, sugere-se que estudos mais específicos sobre este tema poderiam confirmar se esses dados podem ou não constituir o espectro da SBOR, uma vez que não foram encontrados relatos na literatura compilada.
5 CONCLUSÃO Concluímos que o fenótipo dos indivíduos com a SBOR, avaliados neste estudo, inclui a presença de prejuízos auditivos; freqüentemente descrito na literatura. Quanto aos aspectos da fala e da linguagem este estudo concluiu que os prejuízos mais comuns entre os indivíduos avaliados foram decorrentes de alterações na ressonância e velocidade de fala; ainda que um dos casos avaliados tenha apresentado prejuízos relacionados à linguagem, o que sugere que quadros de distúrbio de linguagem/aprendizagem podem compor o fenótipo desta síndrome. Estudos associando a investigação audiológica dos aspectos de fala e linguagem podem contribuir para o conhecimento do fenótipo desta condição genética e apontar para programas de intervenção mais específicos a necessidades desses indivíduos. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1) Melnick M, Bixler D. et al. Autosomal dominant branchiootorenal dysplasia. Birth Defects Orig Artic Ser. 1975; (11): ) Melnick M, Bixler D. et al. Familial branchio-oto-renal dysplasia: a new addition to the branchial arch syndromes. Clin. Genet. 1976; (9): ) Fraser FC, Sproule JRF. Genetic aspects of the BOR syndrome-branchial fistulas, ear pits, hearing loss, and renal anomalies. Am J Med Genet. 1978; (2): ) Fraser FC, Sproule JRF. Halal, Frequency of the branchiooto-renal (BOR) syndrome in children with profound hearing loss. Am. J. Med. Genet. 1980; (7): ) Cremers CWRJ, Fikkers-Van Noord M. The earpits-deafness syndrome: Clinical and genetic aspects. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1980; (2): ) Gimsing S, Dyrmose J. Branchio-oto-renal dysplasia in three families. Ann Otol Rhinol and Laryngol. 1986; (95): ) Chen A, Francis M, Ni l et al. Phenotypic manifestations of branchiootorenal syndrome. Am J Med Genet. 1995; (58): ) Heimler A, Lieber E. Branchio-oto-renal syndrome: reduced penetrance and variable expressivity in four generations of a large kindred. Am. J. Med. Genet. 1986; (25): ) Ni L, Wagner MJ, Kimberling WJ, Pembrey ME. et al. Refined localization of the branchio-otorenal syndrome gene by linkage and haplotype analysis. Am. J. Med. Genet. 1994; (51): ) Wang Y, Treat K, Schroer RJ.et al. Localization of branchio-oto-renal (BOR) syndrome to 3 Mb region of chromosome 8q. Am J Med Genet. 1994; (5): ) Chang EH, Menezes M, Meyer NC et al. Branchio-oto-renal syndrome: The mutation spectrum in EYA1 and its phenotypic consequences. Hum Mutat. 2004; (6): ) Hoskins BE, Cramer II CH. et al. Transcription Factor SIX5 Is Mutated in Patients with Branchio-Oto- Renal Syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2007; (80): ) De Renzi E, Vignolo, L A. The token test: a sensitive test to detect receptive disturbances in aphasics. Brain, Oxford. 1962; (85):
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