Resistência à insulina no período de transição de vacas leiteiras

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1 Resistência à insulina no período de transição de vacas leiteiras Revista Eletrônica Balanço energético negativo, glicose, pré-parto, pós-parto. Vol. 13, Nº 06, nov./ dez. de 2016 ISSN: A Nutritime Revista Eletrônica é uma publicação bimestral da Nutritime Ltda. Com o objetivo de divulgar revisões de literatura, artigos técnicos e científicos bem como resultados de pesquisa nas áreas de Ciência Animal, através do endereço eletrônico: Todo o conteúdo expresso neste artigo é de inteira responsabilidade dos seus autores. Rafael Alves de Azevedo 1 Sandra Gesteira Coelho 2 1 Doutorando em Zootecnia, Escola de Veterinária da UFMG rafaelzooufmg@gmail.com 2 Prof a. Associada, Departamento de Zootecnia, Escola de Veterinária da UFMG. RESUMO Durante o período de transição ocorrem mudanças na regulação metabólica e o controle do consumo de energia durante o pré-parto é um fator importante no manejo nutricional, pois a energia consumida pode interagir com a resistência à insulina. Nesse período, o crescimento fetal, a produção de leite, o balanço energético negativo e as diferenças associadas à seleção genética para a produção de leite podem, pelo menos em parte, ser atribuídas ao maior grau de resistência à insulina desses animais, sendo que a intensidade dessa resistência possui forte influência na condição metabólica do pós-parto e parece estar relacionada a concentrações elevadas de AGNE nessa fase. Nesta revisão, os mecanismos predisponentes para a resistência à insulina em vacas leiteiras e o impacto dessa alteração metabólica no período de transição são apresentados e discutidos. Palavras-chave: balanço energético negativo, glicose, pré-parto, pós-parto. INSULIN RESISTANCE IN THE TRANSITION PERIOD OF DAIRY COWS ABSTRACT During the transition period there are changes in metabolic regulation and control of energy consumption during prepartum is a major factor in nutritional management, because the consumed energy can interact with insulin resistance. During this period the fetal growth, milk production, negative energy balance and differences associated with genetic selection for milk production can, at least in part, be attributed to the higher degree of insulin these animals, while the intensity of this resistance has a strong influence on metabolic postpartum condition and appears to be related to high concentrations of NEFA at that stage. In this review, the mechanisms predisposing to insulin resistance in dairy cows and the impact of metabolic change in the transition period are presented and discussed. Keyword: glucose, negative energy balance, prepartum, postpartum. 4895

2 Artigo 404 Resistência à insulina no período de transição de vacas leiteiras INTRODUÇÃO A produção média de leite em vacas leiteiras aumentou drasticamente ao longo das últimas décadas sendo os objetivos de criação focados principalmente em características de produção de leite. Em contrapartida, ocorreu aumento da incidência de distúrbios metabólicos e reprodutivos, ocasionando consideráveis perdas econômicas, resultando em uma vaca que produz mais leite e tem maior propensão para rapidamente mobilizar condição corporal no início da lactação. Durante o período de transição, o crescimento fetal, a produção de leite, o balanço energético negativo e as diferenças associadas à seleção genética para a produção de leite podem, pelo menos em parte, ser atribuídas ao maior grau de resistência à insulina desses animais. Objetiva-se com essa revisão avaliar os mecanismos predisponentes para a resistência à insulina em vacas leiteiras e o impacto dessa alteração metabólica no período de transição. INSULINA A insulina é um hormônio peptídico sintetizado e secretado pelas células β do pâncreas, em resposta a glicose e seus precursores, sendo metabolizada pelo fígado e rins (Valera Mora et al., 2003). No entanto, os fatores que influenciam a liberação de insulina são pouco conhecidos em bovinos (Bossaert et al., 2008). Este hormônio possui funções em diversos tecidos corporais e, principalmente, possui efeitos no metabolismo de glicose, aminoácidos e lipídios. No geral, desempenha papel importante no armazenamento de energia e juntamente com o glucagon regula a homeostase da glicose (Cryer e Polonsky, 2008). A insulina também possui interrelações com outros hormônios, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), e atua no sistema reprodutivo (Webb et al., 2007), porém estas funções não serão enfocadas nesta revisão. A captação de glicose é provavelmente a ação mais estudada da insulina em vacas leiteiras (De Koster e Opsomer, 2013). A maioria das células capta a glicose por difusão facilitada, pelas moléculas transportadoras de glicose (GLUT). Essa captação é basicamente conduzida pela diferença na concentração de glicose entre o fluido extracelular e intracelular (Johnson, 2008), para manter a homeostase (Zhao e Keating, 2007). Existem 13 isoformas diferentes de GLUTs, com especificações na distribuição nos tecidos, no perfil de expressão e nas propriedades quanto à sensibilidade a hormônios (De Koster e Opsomer, 2013). Quantitativamente, os maiores consumidores de glicose são os músculos esqueléticos, a glândula mamária e o útero gestante (De Koster e Opsomer, 2013). O GLUT-4 é responsável pela absorção de glicose estimulada por insulina, sendo localizado no músculo esquelético, coração e tecido adiposo (Duhlmeier et al.; 2005; Zhao e Keanting, 2007). Na glândula mamária, tecidos fetais e no fígado, por exemplo, existe, principalmente, o GLUT-1, que é independente de insulina (Zhao e Keating, 2007). A independência da glândula mamária para a absorção de glicose é demonstrada pela redução da expressão de GLUT-4 durante a lactação e aumento do GLUT-1 (Zhao e Keating, 2007). A expressão de todos os transportadores de glicose na glândula mamária, e particularmente o GLUT-1, aumenta entre cinco a 100 vezes no início da lactação (Zhao e Keating, 2007), permitindo que o úbere consiga consumir grande parte da glicose disponível na corrente sanguínea. Já no úbere não lactante, a expressão do GLUT-1 é dificilmente detectada (Zhao e Keating, 2007). ADAPTAÇÕES NO METABOLISMO ENERGÉTICO DURANTE O PERÍODO DE TRANSIÇÃO Durante o período de transição de vacas leiteiras, três semanas finais da gestação e três semanas iniciais da lactação, as mudanças na concentração de hormônios e as respostas dos tecidos a esses hormônios são focadas em atribuir prioridade energética para o útero gestante e para a glândula mamária (Bauman e Currie, 1980) Nutritime Revista Eletrônica, on-line, Viçosa, v.13, n.6, p , nov./ dez ISSN:

3 Artigo 404 Resistência à insulina no período de transição de vacas leiteiras A preservação da glicose suficiente para o crescimento, desenvolvimento fetal e lactação, geram alterações no metabolismo da glicose em todo o corpo, como exemplo, no músculo esquelético e no tecido adiposo, o consumo de glicose é reduzido (De Koster e Opsomer, 2013). resposta de metade-máxima na concentração de glicose no sangue (Kahn, 1978; Oikawa e Oetzel, 2006; Bossaert et al., 2009). FIGURA 1. Representação esquemática de dois tipos de resistência à insulina Na fase de transição ocorre redução no consumo de matéria seca (CMS), levando os animais ao balanço energetico negativo (BEN) no pós-parto (Esposito et al., 2014). Nessa fase, grande mobilização das reservas corporais, depósitos de gordura e reservas de proteína, são mobilizadas, levando à perda de escore de condição corporal (ECC) e declínio das concentrações basais de insulina e da secreção de insulina, induzida pela glicose (Bossaert et al., 2008), sendo mudanças fundamentais para o direcionamento do fluxo de energia desses animais (Schoenberg et al., 2012; Marett et al., 2015). Fonte: Adaptado de De Koster e Opsomer (2013). Algumas dessas alterações no metabolismo são mediadas por alterações relacionadas à insulina e a Do ponto de vista molecular, a resistência à insulina pode ocorrer no: pré-receptor, que inclui diminuição sua resistência em alguns tecidos, como: redução na da produção de insulina e/ou aumento da captação de glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo; redução da lipogênese e aumento da degradação de insulina; no receptor, o qual inclui redução do número de receptores e diminuição da lipólise no tecido adiposo; aumento da afinidade de ligação; ou no pós-receptor, que inclui gliconeogênese no fígado e aumento do sinalização intracelular prejudicada e translocação metabolismo de proteínas dos músculos dos GLUTs (Hayirli, 2006). esqueléticos (De Koster e Opsomer, 2013; Zachut et al., 2013). Como a insulina tem vários locais alvo e uma variedade de respostas biológicas, o resultado da RESISTÊNCIA À INSULINA diminuição da sensibilidade à insulina depende do tecido envolvido. No fígado, a insulina inibe a A resistência à insulina ocorre quando há redução na glicólise, glicogenólise e gliconeogênese, e nos sensibilidade dos tecidos para responder as músculos, ela estimula a exteriorização do GLUT-4 e concentrações normais de insulina (Boura-Halfon e Zick, 2009). Ela pode ser subdividida em duas formas distintas: capacidade de resposta à insulina e o processamento intracelular de glicose. Já no tecido adiposo, o efeito da resistência é reforçado pelo GLUT-4 e pela inibição do hormônio-sensível a lipase sensibilidade à insulina, podendo ocorrer (Bossaert et al., 2009). separadamente ou concomitantemente. No final da gestação e no início da lactação de vacas A redução da capacidade de resposta à insulina (Figura 1) representa o deslocamento para baixo da leiteiras, a resistência à insulina é algo normalmente aceito (De Koster e Opsomer, 2013) e estas curva de dose-resposta da insulina. Já a diminuição adaptações são necessárias para garantir na sensibilidade à insulina consiste no desvio para a direita da curva de dose-resposta da insulina, ou fornecimento de glicose suficiente para o útero gestante, o feto e para a glândula mamária em seja, alta dose de insulina é necessária para produzir lactação (Bauman e Currie, 1980). Nutritime Revista Eletrônica, on-line, Viçosa, v.13, n.6, p , nov./ dez ISSN:

4 Artigo 404 Resistência à insulina no período de transição de vacas leiteira Muitos aspectos da resistência à insulina são benéficos. No entanto, parece que as vacas também podem desenvolver resistência à insulina em casos de obesidade, o que é análogo ao diabetes tipo II em seres humanos. Embora a redução das concentrações de insulina periférica seja uma estratégia vital, a supressão crônica da secreção de insulina pode resultar em excessiva lipólise, gerando rápido aumento nas concentrações circulantes de ácidos graxos não esterificados (AGNE) e rápida queda no CMS, aumentando os distúrbios metabólicos energéticos e imunológicos durante o período de transição (Gonzalez et al.,2011). ÁCIDOS GRAXOS NÃO ESTERIFICADOS E O SEU PAPEL NA RESISTÊNCIA À INSULINA O entendimento da natureza e do tempo de resistência à insulina, com foco específico em determinar as relações entre AGNE e o CMS durante o período de transição de vacas leiteiras, vem sendo objeto de muitos trabalhos (Oikawa e Oetzel, 2006; Pires et al. 2007a; Pires et al., 2007b; Schoenberg et al., 2012) e pode ser a chave para explicar as mudanças metabólicas que ocorrem neste período. Vacas leiteiras não gestantes e não lactantes foram submetidas à elevação artificial de AGNE circulantes após período de jejum, pela administração de sebo na dieta. O aumento de AGNE na circulação demonstrou que a glicose dependente de insulina teve sua absorção prejudicada nos tecidos sensíveis a esse hormônio (Oikawa e Oetzel, 2006; Pires et al., 2007a; Schoenberg et al., 2012). Por outro lado, a redução de AGNE, pela infusão de ácido nicotínico no abomaso, melhorou a absorção de glicose estimulada por insulina (Pires et al., 2007b). O tecido adiposo desempenha papel crucial na determinação e modulação da sensibilidade à insulina no metabolismo da glicose de vacas leiteiras (De Koster e Opsomer, 2013), e a diminuição da capacidade de resposta à insulina pode ser um ponto importante no acúmulo de lipídeos no fígado seguinte à rápida perda de ECC (Oikawa e Oetzel, 2006). O aumento da resistência do tecido adiposo à insulina predispõe a mobilização de AGNE pela vaca, criando um ciclo vicioso de mobilização de gordura e redução no CMS durante o pré-parto, o que explica metabolicamente porque ECC altos em vacas geram menores CMS do que vacas com moderado ou baixo ECC (Grummer et al., 2004). Porém, os fatores que influenciam a liberação de insulina em vacas permanecem mal documentados (Bossaert et al., 2008). Em humanos, o acúmulo intracelular de intermediários de AGNE parece interromper a cascata de sinalização normal da insulina, causando prejuízo na exteriorização do GLUT-4 e na utilização de glicose nos músculos esqueléticos (Petersen e Shulman, 2006), indicando alterações no pós-receptor, em vez de no receptor. MANEJO NUTRICIONAL DURANTE O PERÍODO DE TRANSIÇÃO E SUA RELAÇÃO COM A RESISTÊNCIA À INSULINA Por muitos anos, a ênfase de pesquisadores e profissionais da indústria leiteira era maximizar o CMS, garantindo que as vacas consumissem energia suficiente durante o período seco. Esta estratégia foi apoiada, em parte, por pesquisa que demonstrou que vacas com menores concentrações de AGNE durante as duas últimas semanas antes do parto apresentaram redução na incidência da maioria das desordens metabólicas no pós-parto (Dyk, 1995). Como o maior CMS normalmente resulta em menor circulação de AGNE, a associação entre maior CMS e melhoria da saúde e desempenho estava implícita. Por outro lado, evidências crescentes sugerem que o plano de nutrição, em particular o consumo de energia durante o período de pré-parto, modula o grau de resistência à insulina e, consequentemente, as relações entre AGNE e CMS durante o período pós-parto imediato. Vacas que recebem dietas préparto com grande densidade energética ganham maior ECC e também perdem por mais tempo ECC no pós-parto que vacas alimentadas com dietas menos energéticas (Janovick e Drackley, 2010), além de reduzirem o CMS (Karimian et al., 2015) Nutritime Revista Eletrônica, on-line, Viçosa, v.13, n.6, p , nov./ dez ISSN:

5 Artigo 404 Resistência à insulina no período de transição de vacas leiteira Douglas et al. (2006) relataram que vacas alimentadas com 80% das necessidades de energia no período seco apresentaram menores concentrações de glicose e insulina circulante durante o período pré-parto e menores concentrações de AGNE e maior CMS no pós-parto, quando comparadas a vacas que consumiram 160% das necessidades energéticas previstas. Dann et al. (2006) demonstraram que a superalimentação energética no período seco pode agravar a resistência à insulina das vacas no pré-parto, resultando em maior concentração de AGNE e de BEN e menor CMS e durante os 10 primeiros dias no pós-parto. Já Schoenberg et al. (2012) verificaram que apesar das concentrações de glicose plasmática diária não ter diferido em vacas alimentadas com diferentes atendimentos das exigências energéticas, aquelas alimentadas com dietas de alta energia tiveram concentrações de insulina circulantes duas vezes maior do que os animais alimentados com dieta de baixa energia, demonstrando possivelmente maior resistência à insulina nos animais recebendo dietas com energia maior do que a exigência. SELEÇÃO GENÉTICA E SUA INFLUÊNCIA SOBRE A RESISTÊNCIA À INSULINA Vacas de origem genética da América do Norte (AN) e da Nova Zelândia (NZ) representam, respectivamente, duas linhagens de alto e baixo mérito genético para a produção de leite (Roche et al., 2006), a alta produção de leite é associada genotipicamente (Gutierrez et al., 2006) com baixas concentrações de insulina. início da lactação, possuem menor partição de energia para melhorar o ECC no terço médio e no final da lactação, e, em geral, possuem desempenho reprodutivo inferior a vacas da NZ (Roche et al., 2006; Macdonald et al., 2008), além de serem mais resistentes à insulina do que vacas da NZ no início da lactação (Chagas et al., 2009). Tal como nos seres humanos, em animais também parece que componentes genéticos determinam a sensibilidade à resistência à insulina e estudos sugerem que o componente genético que modula essa resistência pode ser sutil, e pode ser determinado por outros fatores, sendo necessárias investigações para definir os genes que influenciam a resistência à insulina e quais os efeitos da epigenética sobre os mesmos (De Koster e Opsomer, 2013). CONSIDERAÇÕES FINAIS O período de transição é um momento de mudança na regulação metabólica e o controle do consumo de energia durante o pré-parto é um fator importante no manejo nutricional, pois a energia consumida pode interagir com a resistência à insulina. A intensidade da resistência á insulina no período próximo ao parto possui forte influência na condição metabólica do pós-parto e parece estar relacionada a concentrações elevadas de AGNE nessa fase. A intensa seleção genética para a produção de leite pode ter acentuado esta unidade evolutiva em direção à priorização de energia para a produção de leite, com resistência à insulina em vacas da AN (Chagas et al., 2009), sugerindo que a seleção para produção de leite implica em animais com baixa sensibilidade a insulina (Bossaert et al., 2009). Comparando as características metabólicas e de produção dessas duas linhagens genéticas, observa-se que vacas da AN produzem mais leite, têm maior propensão para mobilização corporal no O período de transição torna o metabolismo da glicose de vacas leiteiras um exemplo de como a intensa seleção genética pode dirigir o metabolismo a extremos. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BAUMAN, D.E; CURRIE, W.B. Partitioning of nutrients during pregnancy and lactation: a review of mechanisms involving homeostasis and homeorhesis. J. Dairy Sci., v.63, p , Nutritime Revista Eletrônica, on-line, Viçosa, v.13, n.6, p , nov./ dez ISSN:

6 Artigo 404 Resistência à insulina no período de transição de vacas leiteira BOSSAERT, P.; LEROY, J.L.M.R.; DE VLIEGHER, S.; OPSOMER, G. Interrelations between glucoseinduced insulin response, metabolic indicators and time of first ovulation in high yielding dairy cows. J. Dairy Sci., v.91, p , BOSSAERT, P.; LEROY, J.L.M.R.; DE CAMPENEERE, S. et al. Differences in the glucose-induced insulin response and the peripheral insulin responsiveness between neonatal calves of the Belgian Blue, Holstein-Friesian, and East Flemish breeds, J. Dairy Sci., v.92, p , BOURA-HALFON, S.; ZICK, Y. Phosphorylation of IRS proteins, insulin action, and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., v.296, p , CHAGAS, L.M.; LUCY, M.C.; BACK, P.J. et al. Insulin resistance in divergent strains of Holstein-Friesian dairy cows offered fresh pasture and increasing amounts of concentrate in early lactation. J. Dairy Sci., v.92, p , CRYER, P.E.; POLONSKY, K.S. Glucose homeostasis and hypoglycemia. In: KRONENBERG, H.M.; MELMED, S., POLONSKY, K.; LARSEN, P.R. (Ed). Williams textbook of endocrinology. 11.ed. Pensilvânia: ELSEVIER, p , DANN, H.M., LITHERLAND, N.B.; UNDERWOOD, J.P. et al. Diets during far-off and close-up dry periods affect periparturient metabolism and lactation in multiparous cows. J. Dairy Sci., v.89, p , DE KOSTER, J.D.; OPSOMER, G. Insulin resistance in dairy cows. Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract., v. 29, p , DOUGLAS, G.N.; OVERTON T.R.; BATEMAN, H.G. et al. Prepartal plane of nutrition, regardless of dietary energy source, affects periparturient metabolism and dry matter intake in Holstein cows. J. Dairy Sci., v.89, p , DYK, P.B. The association of prepartum non-esterified fatty acids and body condition with peripartum health problems on 95 Michigan dairy farms f. Dissertation (Master s degree in Animal Science) Department of Animal Science, Michigan State University, East Lansing. DUHLMEIER, R.; HACKER, A.; WIDDEL, A. et al. Mechanisms of insulin-dependent glucose transport into porcine and bovine skeletal muscle. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., v.289, p , ESPOSITO, G.; IRONS, P.C.; WEBB, E.C.; CHAPWANYA, A. Interactions between negative energy balance, metabolic diseases, uterine health and immune response in transition dairy cows. Anim. Reprod. Sci., v.144, p.60-71, GONZALEZ, F.D.; MUINO, R.; PEREIRA, V. et al. Relationship among blood indicators of lipomobilization and hepatic function during early lactation in high-yielding dairy cows. J. Vet. Sci., v.12, p , GRUMMER, R.R.; MASHEK, D.G.; HAYIRLI, A. Dry matter intake and energy balance in the transition period. Vet. Clin. Food Anim., v.20, p , GUTIERREZ, C.G.; GONG, J.G.; BRAMLEY, T.A.; WEBB, R. Selection on predicted breeding value for milk production delays ovulation independently of changes in follicular development, milk production and body weight. Anim. Reprod. Sci., v.95, p , HAYIRLI, A. The role of exogenous insulin in the complex of hepatic lipidosis and ketosis associated with insulin resistance phenomenon in postpartum dairy cattle. Vet. Res. Commun., v.30, p , JANOVICK, N.A.; DRACKLEY, J.K. Prepartum dietary management of energy intake affects postpartum intake and lactation performance by primiparous and multiparous Holstein cows. J. Dairy Sci., v. 93, p , JOHNSON, C.A. Glucose homeostasis during canine pregnancy: Insulin resistance, ketosis, and hypoglycemia. Theriogenology, v.70, p , KAHN, C.R. Insulin resistance, insulin insensitivity, and insulin unresponsiveness: a necessary distinction. Metabolism, v.27, Suppl. 2, p , KARIMIAN, M.; KHORVASH, M.; FOROUZMAND, M.A. et al. Effect of prepartal and postpartal dietary fat level on performance and plasma concentration of metabolites in transition dairy cows. J. Dairy Sci., v.98, p , MACDONALD, K.A.; VERKERK, G.A.; THORROLD, B.S. et al. A comparison of three strains of Holstein-Friesian grazed on pasture and managed under different feed allowances. J. Dairy Sci., v.91, p , Nutritime Revista Eletrônica, on-line, Viçosa, v.13, n.6, p , nov./ dez ISSN:

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