Índice. Epidemiologia do Cancro do Cólon, Recto, Mama Feminina e Ovário. 4 Ana Miranda - Registo Oncológico Regional Sul

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2 Índice Epidemiologia do Cancro do Cólon, Recto, Mama Feminina e Ovário. 4 Ana Miranda - Registo Oncológico Regional Sul Funcionamento da Clínica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE. 5 Paula Rodrigues - Clínica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE Experiência da Consulta de Genética do Hospital de Santa Maria. 6 Ana Medeira - Serviço de Genética, Hospital Santa Maria, Lisboa, (Directora: Dra Isabel Cordeiro) Além do Benefício Clínico: o que acautelar no aconselhamento genético? 8 Jorge Pinto Basto - Instituto de Biologia Celular e Molecular, Porto Síndroma de Lynch: Qualidade de vida dos indivíduos portadores de mutações nos genes de reparação do ADN. 9 Cláudia Carvalho - Serviço de Oncologia Médica do IPOLFG, EPE Despiste do Risco Psicológico em Portadores de Mutação BRCA1/2 10 Joana Parreira - Clínica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE Modelos de Rastreio de Risco Psicológico 11 Maria de Jesus Moura - Unidade Autónoma de Psicologia do IPOLFG, EPE Estratificação e Rastreio da População com Risco Aumentado 12 Sara Ferreira - Clínica de Risco Familiar e Serviço de Gastrenterologia do IPOLFG, EPE Adenomas múltiplos do cólon: que abordagem seguir? 14 Susana Mão de Ferro, Miguel Serrano - Clínica de Risco Familiar e Serviço de Gastrenterologia IPOLFG.EPE Cancro do Cólon e Recto Hereditário não Associado a Polipose: evidência de uma entidade heterogénea? 18 Isabel Claro - Clínica de Risco Familiar e Serviço de Gastrenterologia do IPOLFG, EPE Pode o Patologista Contribuir para a Identificação de Casos Hereditários? 20 Ricardo Fonseca - Serviço de Anatomia Patológica do IPOLFG, EPE. A Atitude do Cirurgião Deverá ser Diferente Perante um Síndrome Hereditário? 21 Manuel Limbert - Serviço de Cirurgia do IPOLFG, EPE Sindromas Hereditários de CCR: Quando e Como Efectuar Testes Genéticos? 26 Cristina Albuquerque - Centro de Investigação de Patobiologia Molecular do IPOLFG, EPE

3 Agregação e Hereditariedade no Cancro da Mama 28 Fátima Vaz - Clínica de Risco Familiar e Serviço de Oncologia Médica do IPOLFG, EPE Gestão do Risco em Cancro da Mama e Ovário: aferição do risco e orientações de vigilância 30 Sandra Bento - Clínica de Risco familiar do IPOLFG, EPE Experiência da Consulta de Risco Familiar de Cancro da Mama: Caracterização das famílias 31 Ana Luís - Clínica de Risco Familiar e Serviço de Oncologia Médica Padrão mutacional BRCA1 e BRCA2 em famílias Portuguesas com Síndrome Hereditário de Cancro da Mama e Ovário 33 Patrícia Machado, Sofia Fragoso - Centro de Investigação de Patobiologia Molecular do IPOLFG, EPE Seguimento dos Portadores de Mutação BRCA1/2 35 Ana Opinião - Serviço de Oncologia Médica do IPOLFG, EPE Alternativas de Vigilância Radiológica 37 José Carlos Marques - Serviço de Radiologia do IPOLFG, EPE Lesões Morfológicas de Risco 39 Saudade André - Serviço de Anatomia Patológica do IPOLFG, EPE Prevenção Cirúrgica 41 Carlos Santos Costa - Unidade de Mama do IPOLFG, EPE Ginecologia: Prevenção Cirúrgica e Terapêutica Hormonal de Substituição 42 Henrique Nabais - Serviço de Ginecologia do IPOLFG, EPE

4 Introdução A organização do I Curso de Risco Familiar de Cancro tem como principal objectivo a sistematização de conhecimentos que levam à identificação e referenciação de indivíduos e famílias com risco alto de neoplasias. Por outro lado, a Clínica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE, pretende partilhar a experiência adquirida na identificação e abordagem dos indivíduos de risco alto de cancro, principalmente de cancro do cólon, do recto, da mama e ovário. A abordagem das famílias de alto risco é multidisciplinar, devido a questões clínicas, éticas, sociais, legais e psicológicas que a identificação destas famílias envolve. Assim, colaboram neste I Curso, profissionais de várias áreas e a sua intervenção vai permitir a discussão das questões mais relevantes e que não devem ser esquecidas quando se faz aconselhamento sobre diagnóstico genético de cancro. Serão também abordadas as experiências dos vários grupos de profissionais do IPOLFG, EPE, na vigilância dos indivíduos de risco genético alto ou na abordagem cirúrgica preventiva. Agradecemos a todos os prelectores do Curso a elaboração dos resumos que constam deste livro. Devido ao número reduzido de publicações portuguesas sobre Risco Familiar de Cancro, este livro com textos de grande qualidade, é sem dúvida um excelente ponto de partida para estudos adicionais sobre Cancro Familiar e Hereditário. A Comissão Organizadora

5 Epidemiologia do Cancro do Cólon, Recto, Mama Feminina e Ovário Ana Miranda Registo Oncológico Regional Sul O Cancro é um importante problema de Saúde Pública sendo responsável por cerca de 12 milhões de novos casos por ano (2007) e 7.6 milhões de mortes a nível mundial, sendo, em Portugal a primeira causa de morte até aos 75 anos de idade. O tumor maligno do cólon é o segundo e o terceiro tumor mais frequente nas mulheres e nos homens, respectivamente. A incidência aumenta consideravelmente a partir dos 60 anos e a mortalidade tem um comportamento semelhante. O tumor maligno do recto é o sexto tumor mais frequente nos homens e o quinto nas mulheres e é responsável por cerca de 4% das mortes por cancro. A sobrevivência relativa padronizada para a idade, aos 5 anos, em doentes com idade superior a 14 anos, com diagnóstico entre 2000 e 2001 e residentes na região sul de Portugal, foi de 54% tanto para os doentes com tumor do cólon, como com tumor do recto. O tumor da mama é o mais frequente entre as mulheres dos países industrializados e, em Portugal, anualmente, são diagnosticados cerca de 4500 novos casos. É ainda a primeira causa de morte por neoplasia, no sexo feminino. No período os tumores malignos da mama feminina são os mais frequentes na região do ROR-Sul (homens e mulheres). Representam cerca de 13% dos tumores malignos diagnosticados em ambos os sexos e 30% dos casos de cancro na mulher. É a primeira causa de morte por neoplasia, no sexo feminino. Na região do ROR-SUL, no período o cancro da mama é responsável por cerca de 19% do total de óbitos por cancro na mulher. Os tumores da mama feminina têm um bom prognóstico. A sobrevivência relativa aos 1 e 5 anos é de 95% e 82% respectivamente. O tumor do ovário ocupa a 7ª posição no âmbito da incidência dos tumores na mulher, na região sul de Portugal, sendo responsável por cerca de 3% do total de casos de tumores malignos que são diagnosticados na mulher. Na região do ROR-SUL, no período o cancro do ovário contribui com 194 óbitos num total de 4218 óbitos ocorridos por cancro na mulher. A sobrevivência relativa dos doentes com tumor do ovário aos 1 e 5 anos é de 74% e 44% respectivamente na região sul de Portugal. 4

6 Funcionamento da Clínica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE Paula Rodrigues Clínica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE A Clínica de Risco Familiar é um Serviço que pertence ao IPOLFG, EPE, tendo sido inaugurada em Abril de Agrega, no mesmo espaço físico, as Consultas de Risco Familiar de cancro do cólon e recto e de mama/ovário. Tem como principal objectivo o aconselhamento e seguimento de famílias com risco aumentado para o desenvolvimento destas neoplasias. Neste momento estão registadas mais de 4500 famílias. Nela funciona uma equipa multidisciplinar constituída por médicos (gastrenterologistas, oncologistas, dermatologista e psiquiatra), enfermeiros e administrativos. Tem, ainda, a colaboração de urologistas, ginecologistas, cirurgiões, anátomo-patologistas, radiologistas, psicóloga, assistente social e os estudos genéticos são realizados por técnicos diferenciados no Centro de Investigação de Patobiologia Molecular (C.I.P.M.) do IPOLFG, EPE. Os utentes podem recorrer à Clínica referenciados por outras Consultas do Instituto, outras instituições de saúde públicas/privadas ou por iniciativa própria. Na altura da primeira consulta, o utente é recebido por uma das enfermeiras que realiza a entrevista. Nesta efectua-se a colheita da história familiar, elabora-se o genograma familiar e os gráficos preditivos de risco. Posteriormente, a família é avaliada pelo médico que faz a estratificação do risco familiar e propõe o plano de rastreio/vigilância mais adequado ao risco individual e familiar. Quando a família preenche critérios clínicos para síndrome hereditária é proposto rastreio genético, o qual é efectuado num indivíduo que tenha desenvolvido doença oncológica e que seja considerado como mais informativo. Procede-se sempre a uma consulta médica onde é dada informação acerca das vantagens e limitações do referido teste. Após a obtenção do consentimento informado o sangue é colhido e enviado, protocolado, para o CIPM. As famílias de alto risco ou com síndromes hereditárias são seguidas na Clínica com consultas programadas. No entanto, os utentes podem recorrer ao nosso Serviço de forma não programada, sendo recebidos por uma das enfermeiras e, sempre que se justificar, observados numa consulta médica. 5

7 Experiência da Consulta de Genética do Hospital de Santa Maria Ana Medeira Serviço de Genética, Hospital Santa Maria, Lisboa (Directora: Dra Isabel Cordeiro) A consulta de Genética do Hospital de Santa Maria existe desde 1974, inicialmente integrada no Serviço de Pediatria e desde 1999 funciona no contexto de um Serviço de Genética autónomo. Recebe doentes (ou familiares) de qualquer idade, referenciados para diagnóstico e/ou aconselhamento genético de diversas patologias, constando actualmente do arquivo do Serviço mais de famílias. Cerca de metade dos casos são referenciados com o objectivo principal de diagnóstico etiológico de situações de atraso de desenvolvimento psicomotor e /ou anomalias congénitas ou dismorfias (grupo1). A outra metade refere-se a doentes (ou familiares) com patologia genética suspeita ou confirmada (grupo2) para avaliação do risco de a transmitir ou desenvolver e da possibilidade de prevenção. Qual a intervenção da Consulta de Genética relativamente ao risco de cancro, em cada um destes grupos? Grupo1 - Muitas síndromes dismórficas originam, entre outros problemas, uma susceptibilidade aumentada para determinados cancros. Assim, uma vez identificadas, são traçadas as orientações para os diferentes problemas presentes ou previsíveis, incluindo a vigilância oncológica específica. São exemplos: algumas delecções cromossómicas, como a delecção da região 11p13 onde se localiza o gene do tumor de Wilms, ou da região 13q14 (gene do retinoblastoma), as síndromes macrossómicas de Beckwith-Wiedemann, Sotos, Simpson-Golabi-Behmel, as síndromes de instabilidade cromossómica como Fanconi, Bloom, Ataxia-Telangiectasia, a síndrome de Costello, de Gorlin, a Esclerose Tuberosa, as Neurofibromatoses De referir que nalguns destes casos o risco oncológico se estende a familiares não sindromáticos (ex: susceptibilidade para cancro da mama em mulheres heterozigotas para a Ataxia-Telangiectasia). Seguimos cerca de 250 famílias com este conjunto de patologias. Grupo2 Neste grupo, foram-nos referenciadas mais de 250 famílias por suspeita de cancro familiar/hereditário (a maioria nos últimos 5 anos): 158 famílias por cancro da mama/ovário. Foi realizado estudo molecular em 92 famílias, sendo identificadas mutações patogénicas em 13 das 66 com estudo completo: 3 BRCA1, 9 BRCA2 (4 mutação fundadora portuguesa), 1 P53 6

8 32 famílias por cancro do cólon e recto (8 poliposes adenomatosas, 8 com mutações em genes associados a síndrome de Lynch : 5MSH2, 3 MLH1) 27 famílias por associações de cancros vários, não classificáveis em síndromes hereditários 14 famílias por D. von- Hippel- Lindau (11/13 com mutação no gene VHL) 12 famílias por Retinoblastoma (3/5 com mutação no gene RB1) 3 famílias por MEN 2 A com mutação no gene RET 1 família por Melanoma com mutação no gene CDKN2A 1 família por Paraganglioma Hereditário com mutação no gene SDHD 6 famílias por outros tumores Para apoio e estudo das famílias com risco de cancro da mama/ovário temos desde há 4 anos uma equipa multidisciplinar que se reúne regularmente. Embora ainda não funcione nas condições ideais, esta equipa tem-se revelado de grande importância para o seguimento destas famílias. Sentimos uma necessidade premente de formalizar a constituição de equipas para as famílias com risco de cancro do cólon e recto e de D. von-hippel-lindau, estando neste momento a ser realizados contactos com este objectivo. 7

9 Além do Benefício Clínico: o que acautelar no aconselhamento genético? Jorge Pinto Basto Instituto de Biologia Celular e Molecular, Porto O aconselhamento genético tem, no contexto clínico, a importância de interpretar e transmitir a informação genética a doentes e familiares. O aconselhamento genético pode ser definido como o processo comunicacional que se debruça sobre as questões associadas à ocorrência ou risco de recorrência de uma doença genética numa família. Idealmente, envolve uma equipa multidisciplinar de profissionais devidamente treinados, que ajudam o indivíduo ou família na compreensão da informação médica (incluindo o diagnóstico, história natural da doença e seguimento clínico disponível), das bases genéticas da doença e do risco de recorrência em no próprio ou em familiares, bem como das opções disponíveis para lidar com esse risco e o apoio após a tomada de decisão. As doenças com início habitual na vida adulta levantam questões particulares, por aparecerem após vários anos de vida saudável, muitas vezes quando já existe descendência e por poderem surgir após um longo período de tempo posterior ao conhecimento do estado de portador. Existem, assim, problemas específicos que devem ser acautelados no aconselhamento genético dos consultandos em risco para uma patologia com início na vida adulta bem como das suas famílias, sobretudo o impacto psicossocial da realização de testes pré-sintomáticos, que serão melhor abordados por uma equipa multidisciplinar. A discussão das opções reprodutivas é também diferente neste contexto, merecendo uma abordagem específica. A existência ou inexistência de meios de prevenção, tratamento eficaz ou cura condiciona também o aconselhamento genético. Questões éticas, sociais e psicológicas associam-se à realização de testes pré-sintomáticos, como por exemplo as relacionadas com a realização deste tipo de testes em menores, o diagnóstico pré-natal em doenças de início habitual na vida adulta ou a confidencialidade dos resultados no contexto de seguros de saúde/vida e de emprego. 8

10 Síndroma de Lynch: Qualidade de vida dos indivíduos Portadores de mutações nos genes de reparação do ADN Cláudia Carvalho Serviço de Oncologia Médica do IPOLFG, EPE Introdução: A gestão dos indivíduos pertencentes a famílias com Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) depende da identificação de mutações germinais patogénicas nos genes de reparação do ADN. No entanto, não são compreendidos inteiramente quais os diversos domínios afectados na vida destes indivíduos. Objectivo: Avaliar a qualidade de vida e a morbilidade psicológica dos indivíduos pertencentes a famílias com mutações germinais patogénicas nos genes de reparação de ADN para cancro colorectal. Métodos: Um estudo do tipo transversal foi realizado em indivíduos adultos (n=180) pertencentes a famílias com HNPCC com mutação identificada (n=65). O mesmo decorreu no IPOFGL E.P.E., entre Fevereiro e Outubro de Cem indivíduos (56%) aceitaram participar, sendo que 64% são do sexo feminino, apresentam uma idade mediana de 43 anos (23 e 75 anos) e 52% são portadores de mutação. O instrumento de colheita de dados baseia-se num questionário de dados demográficos, que visa conhecer e compreender a realidade vivenciada pelos indivíduos pertencentes à Consulta de Risco Familiar e pelas escalas de avaliação da qualidade de vida e da morbilidade psicológica: Short-Form 36 2versão (SF-36 2v), EuroQol 5D (EQ-5D), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e Impact of Event Scale (IES). Responderam ao questionário na Consulta de Risco Familiar n=45; e n=53 reenviaram o mesmo pelo correio. Resultados: Não foram observadas diferenças significativas na qualidade de vida e na morbilidade psicológica. Os participantes apresentaram um bom estado geral de saúde (EQ VAS) e um valor normal no HADS Total. No entanto, os indivíduos com mutação genética negativa exibiram comparativamente aos positivos: valores médios mais baixos no estado geral de saúde (EQ VAS) (79,8 vs 81,2); resultados médios mais elevados nas sub-escalas de ansiedade (6,4 vs 5,8) e de depressão (3,9 vs 3,1); e valores médios mais baixos no IES Total (44,5 vs 46,7). Depois de realizar o teste genético, a angústia é o sentimento predominante nos indivíduos com mutação (52%) contrapondo-se com o alívio sentido pelos elementos sem mutação (85%); 48% e 40%, respectivamente, consideraram que este processo não alterou as suas vidas; e apenas 8% de toda a amostra referiu necessidade de acompanhamento psicológico. Não foram observadas diferenças significativas na idade, no género, no estado civil e nas outras variáveis sociais. Também não foram observadas diferenças significativas nos questionários preenchidos na Consulta de Risco Familiar e nos questionários enviados pelo correio. 9

11 Despiste do Risco Psicológico em Portadores de Mutação BRCA1/2 Joana Parreira Clínica de Risco Familiar do IPOLFG, EPE O impacto psicológico do risco familiar de cancro pode ocorrer durante todo o processo de aconselhamento genético. A equipa de enfermagem tem um papel fundamental no momento do acolhimento ao indivíduo ao avaliar as suas expectativas, a percepção do risco pessoal para o desenvolvimento do cancro, as relações familiares e o seu estado emocional. Além do aconselhamento inicial é importante o apoio no aconselhamento pós-teste quando é dado um resultado positivo. As principais vantagens da realização do teste genético consistem na oportunidade de distinguir os indivíduos de alto risco numa família, dar a conhecer o risco individual para o desenvolvimento de cancro, saber se poderá transmitir a mutação aos descendentes e ainda a possibilidade de adoptar estilos de vida redutores de risco de cancro. Os primeiros resultados positivos, na Consulta de Risco Familiar Mama/Ovário, surgiram em 2002, tendo, desde 2004, aumentado progressivamente. No entanto, devido ao número pequeno de portadores BRCA1/2, o apoio não necessitava de uma estruturação complexa. A partir de 2004, com o crescimento da Consulta de Risco Familiar, houve necessidade de estruturar esse suporte emocional, implementando-se a consulta de atendimento/aconselhamento telefónico de enfermagem para despiste do risco psicológico em portadores de mutação BRCA1/2, a efectuar 1 mês após ter sido transmitido o resultado do teste genético. Este apoio é sempre sugerido na consulta pósteste mas raros são os indivíduos que o aceitam nessa altura. Como há muita informação transmitida na consulta de aconselhamento pós-teste aos indivíduos positivos BRCA1/2, a equipa de enfermagem, além de estar sempre disponível para apoiar e esclarecer dúvidas instituiu o atendimento telefónico regular para reforçar o despiste de apoio psicológico. O número reduzido de indivíduos a necessitar de acompanhamento da psicologia/psiquiatria suscitou dúvidas na equipa, pelo que foi necessário criar um instrumento, via telefone, capaz de medir melhor as dificuldades sentidas pelos portadores das mutações, baseada em questões que avaliam o distress (ansiedade, depressão, perda de controle emocional) e questões relacionadas com a avaliação do conhecimento da doença e programas de vigilância a cumprir. 10

12 Modelos de Rastreio de Risco Psicológico Maria de Jesus Moura Unidade Autónoma de Psicologia do IPOLFG, EPE O impacto psicológico do teste de susceptibilidade genética das mutações BRCA1/2 representa uma experiência difícil. O choque emocional provocado pela confirmação positiva de mutação genética que predispõe para cancro da mama e do ovário, pode afectar o sujeito bem como o seu sistema familiar. Os estudos internacionais mostram que as pessoas portadoras de mutações genéticas, na fase pós teste, podem viver diversos processos de adaptação. Pessoas não portadoras de mutações genéticas, após o resultado negativo do teste, referem sentir um grande alívio, enquanto as que apresentam mutações apresentam níveis de instabilidade temporária. No entanto, alguns destes encontram estratégias de adaptação para lidar com este acontecimento de vida, enquanto outros referem necessitar de ajuda profissional. Existem muitos estudos cujas medidas de avaliação psicométrica, se debruçam sobre o impacto psicológico dos resultados positivos de mutações genéticas no indivíduo. Há no entanto, poucos estudos empíricos que avaliem o impacto psicológico nas relações familiares. O impacto psicológico dos testes depende essencialmente do ambiente familiar e do apoio fornecido pelo parceiro, dado que se verificam, com frequência, relações familiares alteradas após os resultados positivos dos testes de mutação genética. Da análise dos resultados de estudos sobre o impacto dos testes - BRCA1/2 - no seio familiar é importante considerar que níveis de Coesão e Expressividade Emocional elevados no seio da família facilitam o processo de adaptação ao resultado positivo. Estas famílias referem que se sentiram mais próximas após conhecerem o resultado positivo do teste. Das investigações efectuadas conclui-se que as Famílias com coesão familiar (sentimento de união) e adaptabilidade (grau de poder mudar regras e papéis para ir de encontro à resolução de adversidades) equilibradas mostram que se ajustam melhor ao stress. A comunicação aberta com os parceiros para abordar assuntos dolorosos é também um requisito para um bom ajustamento emocional. Por último é necessário conhecer os factores de risco psicológico, para desenvolver intervenções que previnam dificuldades familiares e identificar quem necessita de intervenção psicossocial. 11

13 Estratificação e Rastreio da População com Risco Aumentado Sara Ferreira Clínica de Risco Familiar e Serviço de Gastrenterologia do IPOLFG, EPE O cancro do cólon e recto (CCR) é a segunda causa de morte por cancro nos Estados Unidos da América e é provavelmente o cancro humano com maior incidência familiar. Na verdade, excluindo as síndromas hereditárias, cerca de um quarto dos doentes com este diagnóstico apresenta agregação familiar de CCR. Para além da história familiar, a idade é um factor de risco determinante no desenvolvimento deste tumor. Existe evidência segura de que o rastreio de indivíduos com risco padrão para o desenvolvimento de CCR permite a detecção de lesões em estádios mais precoces e, com alguns métodos, de lesões precursoras, o que se traduz na redução da mortalidade por CCR. Assim sendo, na população de risco aumentado, o rastreio adquire ainda maior importância. A avaliação do risco de uma determinada família inicia-se pela elaboração do genograma, através da história fornecida pelo proband. Para a estratificação correcta do risco, são elementos fundamentais o número de familiares com cancro na família, o seu grau de parentesco, o tipo de tumor desenvolvido e a idade de diagnóstico do mesmo. É da maior relevância que os dados fornecidos pelo proband sejam confirmados por informação clínica ou certidão de óbito. Com base na análise do genograma, é possível estratificar o risco de uma determinada família e propor o programa mais adequado ao rastreio e vigilância dos seus elementos, no que se refere à idade de início e à periodicidade das avaliações. No entanto, é necessário explicar à família que o risco é uma entidade dinâmica, ou seja, que após obtenção das confirmações e realização dos exames de rastreio, poderá haver lugar a um processo de re-estratificação, passível de alterar a estratégia definida inicialmente. Tendo por base a população de risco padrão indivíduos com idade igual ou superior a 50 anos que não têm qualquer outro factor de risco para CCR (história pessoal ou familiar), na Consulta de Risco Familiar do IPOLFG definem-se três graus de risco aumentado: ligeiro, moderado e elevado. No entanto, todas as recomendações para pessoas com risco familiar devem ser consideradas empíricas, dada a inexistência de estudos prospectivos e controlados nestas populações. 12

14 A presença de um familiar de primeiro grau com CCR diagnosticado em idade igual ou superior a 60 anos, de dois familiares de segundo grau com CCR ou de um familiar de primeiro grau com adenomas do cólon e recto antes dos 60 anos, confere um risco duas vezes superior ao da população em geral e configura um risco ligeiro. Nestes casos, aconselha-se a realização de colonoscopia com início aos 40 anos e com intervalos de 5 anos, caso a preparação seja adequada e não tenham sido identificadas alterações que impliquem uma avaliação mais precoce. A presença de dois familiares de primeiro grau com CCR ou de um familiar de primeiro grau cujo diagnóstico tenha sido estabelecido antes dos 60 anos de idade confere um risco 3 a 4 vezes superior ao da população de risco padrão. Nestes casos, aconselha-se a realização de colonoscopia total cada 5 anos, com início aos 40 anos ou 10 anos antes do caso mais novo da família. Para famílias com um risco mais aumentado (exemplo: três familiares de primeiro grau com CCR, na mesma geração), é necessário excluir a hipótese de estar perante uma doença hereditária e proceder em conformidade com essa suspeita, tentando obter o maior número de confirmações possível. Caso não estejam preenchidos os critérios para síndroma hereditária, considera-se um risco elevado. Nesta situação, a avaliação é efectuada com colonoscopia total com início aos 35 anos ou 10 anos antes do caso mais novo da família e com intervalos de 3 anos. 13

15 Adenomas múltiplos do cólon: que abordagem seguir? Susana Mão de Ferro Miguel Serrano Clínica de Risco Familiar e Serviço de Gastrenterologia IPOLFG.EPE I - Adenomas múltiplos do cólon: Definição A definição actual de adenomas múltiplos do cólon comummente aceite pela maioria dos autores consiste na presença de 10 ou mais pólipos adenomatosos ou cancros do cólon e recto (CCR), síncronos ou metacrónicos. II - Síndromas hereditários associados a adenomas múltiplos do cólon: O diagnóstico genético permite a confirmação de uma suspeita de um síndroma hereditário como responsável pelo quadro clínico de adenomas múltiplos do cólon. A identificação de mutações em um determinado gene permite, ainda, a realização de estudo genético nos familiares em risco e a correcta inclusão dos doentes e dos seus familiares afectados em programas de vigilância. São conhecidos actualmente dois defeitos genéticos distintos que condicionam síndromas caracterizados pelo desenvolvimento de AMC. a) Polipose adenomatosa familiar (PAF) A PAF é uma doença hereditária com transmissão autossómica dominante que, no seu fenótipo clássico, se caracteriza pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos dispersos pela mucosa cólica. A doença começa a manifestar-se na segunda ou terceira década de vida e o risco de desenvolvimento de CCR é de quase 100% após a 4ª década de vida. A PAF é causada por mutações germinais no gene APC, sendo que defeitos germinais neste gene são identificados em 75 a 85% dos indivíduos que apresentam um fenótipo típico. Esta taxa poderá aumentar com as novas técnicas de diagnóstico que permitem a detecção de grandes delecções, que poderão ser responsáveis por cerca de 15% dos indivíduos com um diagnóstico genético inicial inconclusivo. 14

16 Embora esta seja uma doença com transmissão autossómica dominante a história familiar pode estar ausente em até 25% dos casos uma vez que as mutações espontâneas de novo no gene APC são frequentes. A entidade conhecida com PAF atenuada (APAF), que consiste na presença um número de adenomas inferior a 100 e/ou numa idade mais tardia de desenvolvimento da doença é uma entidade heterogénea que provavelmente engloba famílias com mutações germinais no gene APC, mutações germinais no gene MYH e outros defeitos genéticos ainda por identificar. À medida que estas famílias forem correctamente catalogadas de acordo com o defeito genético subjacente pensamos que este termo cairá em desuso. Para além do risco de desenvolvimento de CCR a PAF associa-se a um aumento do risco de desenvolvimento de carcinoma duodenal/peri-ampular, carcinoma folicular e papilar da tiroideia, hepatoblastoma na infância e tumores de SNC (a esta última associação dá-se o nome de síndroma de Turcot), bem como outras manifestações extra-cólicas como é o caso da hipertrofia congénita do epitélio pigmentar da retina, osteomas e tumores desmoides. b) Polipose associada ao gene MYH (PAM) A PAM é uma doença hereditária com transmissão autossómica recessiva causada pela inactivação germinal bi-alélica do gene MYH. A proteína MYH faz parte do sistema de reparação do ADN por excisão de bases, que repara as mutações provocadas por espécies reactivas de oxigénio formadas durante o metabolismo anaeróbio. O modelo de carcinogénese associado à PAM envolve a hipermutabilidade genética, em especial do gene APC, resultando num síndroma caracterizado por uma idade de desenvolvimento de CCR, em média, 10 anos mais tardia do que na PAF, um fenótipo cólico muito heterogéneo que pode variar entre a presença de apenas 3 a mais de 100 adenomas (com consequente sobreposição fenotípica com a PAFc) e uma elevada probabilidade de desenvolvimento de CCR. Estima-se que esta doença seja responsável por 7,5 a 23% dos casos com fenótipo de PAFc e com estudo negativo para o gene APC, 30 a 50% dos casos de adenomas múltiplos do cólon (n=15-100) e 1 a 3% de todos os casos de CCR. A presença de 10 a 15 adenomas tem sido considerado como o limiar para a pesquisa de mutações germinais no gene MYH. Observam-se, ainda, manifestações extra-cólicas semelhantes às observadas na PAF e um aumento do risco de desenvolvimento de neoplasias extra-digestivas, nomeadamente de neoplasia da mama. 15

17 III - Adenomas múltiplos do cólon: Que abordagem seguir a) Diagnóstico genético (DG) Na nossa instituição procede-mos ao DG de indivíduos com AMC de acordo com o seguinte organigrama: > 10 adenomas >100 adenomas DG gene MYH + DG gene APC inconclusivo + inconclusivo PAM Ponderar DG no gene APC dependendo do nº de adenomas e história familiar 17 PAFC inconclusivo DG gene MYH + DG inconclusivo PAM * Se indivíduo com adenomas e história familiar sugestiva de transmissão autossómica dominante ponderar iniciar DG pela pesquisa de mutações no gene APC b) Manejo dos pólipos do cólon Os indivíduos com um fenótipo típico de PAF têm indicação para colectomia. A idade adequada para a cirurgia deve ser individualizada tendo em conta a idade do indivíduo e o fenótipo cólico, nomeadamente o número de pólipos e a as características dos mesmos (dimensões, presença de componente viloso ou de displasia de alto grau). 16

18 Nos indivíduos com PAM ou APAF a terapêutica deve ser individualizada a cada caso, podendo-se optar pela terapêutica endoscópica sempre, pelo número e características dos pólipos, se considere possível controlar a doença dessa forma. c) Vigilância de tumores extra-cólicas Embora a utilidade do programa de vigilância de tumores extra-cólicos não tenha sido validado, a maioria dos centros propõem para indivíduos com PAF: a) Endoscopia digestiva alta para avaliação de adenomatose duodenal, com início aos 25 anos e periodicidade 3 a 5 anos se normal. A periodicidade em indivíduos com adenomatose duodenal é determinada de acordo com a classificação de Spiegelman). Este exame permite, ainda, a avaliação da presença de pólipos gástricos, nomeadamente de pólipos de glândulas fúndicas vigilância também a aplicar a indivíduos com PAM; b) Vigilância da bolsa ileal em indivíduos submetidos a proctocolectomia total; c) Avaliação da glândula tiroideia; d) Em crianças dos 6 meses aos 6 anos a avaliação semestral da alfa-fetoproteina para rastreio de hepatoblastoma. 17

19 Cancro do Cólon e Recto Hereditário não Associado a Polipose: evidência de uma entidade heterogénea? Isabel Claro Clínica de Risco Familiar e Serviço de Gastrenterologia do IPOLFG, EPE O termo Cancro do Cólon e Recto Hereditário não Associado a Polipose (CCRHNP), foi introduzido por Henry Lynch e colaboradores em 1985, com o objectivo de substituir e agregar as designações Síndrome de Lynch I e II. O CCRHNP foi caracterizado como síndrome hereditário de transmissão autossómica dominante, manifestando-se pela ocorrência de carcinomas do cólon ou recto (CCR) em idade jovem, com localização preferencialmente proximal e maior prevalência de CCR síncronos e metacrónicos, na ausência de lesões precursoras múltiplas - os adenomas - por oposição à Polipose Adenomatosa Familiar do cólon (PAF-C). Reconheceu-se ainda a ocorrência de tumores extra-cólicos, sobretudo endométrio e ovário. Posteriormente, foram identificadas características histopatológicas particulares nos CCR (mais frequentemente indiferenciados, mucinosos e com infiltração linfocitária péri-tumoral). Em 1991, o International Collaborative Group on Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (ICG- HNPCC), formalizado 2 anos antes, e com o objectivo de uniformizar a pesquisa clínica e básica nesta área, estabeleceu os clínicos para identificação do CCRHNP - Critérios de Amesterdão I, modificados em Critérios Amesterdão II, por se terem considerado os iniciais muito restritivos. Nestes últimos foram incluídos também os carcinomas do endométrio, intestino delgado, ureter e pélvis renal. A identificação da base genética desta entidade em mutações germinais num dos genes de reparação do ADN, principalmente MLH1 e MSH2, com a sua característica fenotípica - a instabilidade de microssatélites, veio demonstrar que em alguns casos o diagnóstico de CCRHNP não podia ser estabelecido com base nos Critérios de Amesterdão. Surgiram então os Critérios de Bethesda, revistos em 2004, que conjugando dados da história pessoal e familiar e características histopatológicas dos CCR, permitem a selecção de casos para pesquisa de instabilidade de microssatélites. Se esta for de alto grau, é efectuada a pesquisa de mutações germinais em genes de reparação do ADN e, se positiva, o diagnóstico de novos casos de CCRHNP. Contudo, demonstrou-se que a instabilidade de microssatélites não era específica desta entidade, podendo acontecer como fenómeno epigenético por metilação da região promotora do gene MLH1, conduzindo dessa forma à sua perda de função. Por outro lado, se se tem tornado cada vez mais evidente que em algumas famílias que preenchem os Critérios de Amesterdão não se identifica uma mutação germinal num dos genes de reparação do ADN, também a detecção destas mutações germinais e portanto o da entidade inicialmente descrita por Lynch, pode decorrer sem uma história familiar que os preencha. 18

20 O papel do Patologista reside primariamente no reconhecimento das características morfológicas dos CCR hereditários, contribuindo para o início de um follow-up apropriado em colaboração com uma equipa multidisciplinar. É portanto inquestionável que a designação CCRHNP engloba na realidade várias entidades e, de acordo com as propostas mais recentes, esta terminologia deverá ser abandonada. Assim, a entidade inicialmente considerada CCRHNP foi renomeada Síndrome de Lynch em 2005 e esta, por definição, é um síndrome hereditário de transmissão autossómica dominante, em que a predisposição para o desenvolvimento de cancro resulta da ocorrência de mutações germinais num dos genes de reparação do ADN. Desta forma, o seu diagnóstico não depende em sentido absoluto de nenhuma história familiar em particular, nem de uma idade específica de diagnóstico de cancro. Esta reformulação é de inegável significado e importância, face aos programas de rastreio/vigilância que deverão ser implementados junto destas famílias. É ainda necessário reforçar a noção de que, após individualizar o Síndrome de Lynch em relação ao CCRHNP, várias outras entidades o podem mimetizar, sendo fundamental uma adequada caracterização e diagnóstico. São exemplo destas, o Carcinoma Colorectal Familiar de Tipo X, a PAF-C atenuada, a Polipose associada ao gene MutYH (PAM), a Polipose Juvenil, a Polipose Hiperplásica, o Síndrome da Via Serreada e variantes do Síndrome de Lynch. 19

21 Pode o Patologista Contribuir para a Identificação de Casos Hereditários? Ricardo Fonseca Serviço de Anatomia Patológica do IPOLFG, EPE Em cerca de 30% dos casos de carcinoma colorectal (CCR) diagnosticados de novo é possível identificar uma história familiar positiva (familiares de 1º ou 2º grau afectados). Contudo, menos de 5% destes casos serão devidos a uma categoria genética definida de CCR hereditário. A avaliação histopatológica de uma biopsia ou peça de ressecção cirúrgica pode ajudar na identificação de casos insuspeitos de certas formas de CCR hereditário, baseada em achados morfológicos característicos. Estudos adicionais, imunohistoquímicos ou moleculares, orientados pelos achados morfológicos, podem levar a um diagnóstico definitivo. A forma mais frequente de CCR hereditário é o Síndrome de Lynch, de cujo espectro fazem parte carcinomas do cólon proximal com padrão morfológico mucinoso ou medular. O síndrome resulta de mutações germinativas em genes de mismatch repair (MMR) que resultam na reparação defeituosa / insuficiente do ADN, culminando em tumores caracterizados por níveis elevados de instabilidade em sequências curtas de ADN (microssatélites) ou seja instabilidade de alto grau. A presença de linfócitos intratumorais é a característica patológica que isoladamente é mais útil como marcador morfológico de CCR no contexto de defeitos em proteínas de MMR. Com o uso de critérios morfológicos precisos ( revised Bethesda guidelines ) para CCR proximais, um patologista experiente pode identificar até 99% dos CCR com instabilidade de microssatélites de alto grau em doentes com menos de 60 anos. Contudo, as características morfológicas isoladamente, não permitem o diagnóstico diferencial entre tumores causados por mutações germinativas num dos genes de MMR (síndrome de Lynch) e tumores esporádicos com inactivação do hmlh1 por metilação do promotor. O CCR hereditário pode surgir sob a forma de síndromes polipósicos, como a polipose adenomatosa familiar, entre outras, que se caracterizam por contextos clínicos muito sugestivos e pela presença de pólipos que podem, nalgumas circunstâncias, ser definidora de entidade. Dada a natureza germinativa das mutações, várias manifestações extracólicas podem também ser o primeiro sinal de doença. O reconhecimento destas entidades e da sua associação com o CCR hereditário pode melhorar consideravelmente o manejo destes doentes. O papel do Patologista reside primariamente no reconhecimento das características morfológicas dos CCR hereditários, contribuindo para o início de um follow-up apropriado em colaboração com uma equipa multidisciplinar. 20

22 A Atitude do Cirurgião Deverá ser Diferente Perante Um Síndrome Hereditário? Manuel Limbert Serviço de Cirurgia do IPOLFG, EPE O cirurgião oncológico, especialmente quando dedicado à área de coloproctologia deve ter uma visão informada destes síndromes familiares e praticar uma cirurgia curativa e profilática da qual resulte a menor perturbação possível na qualidade de vida do doente. A sua actuação é baseada numa abordagem multidisciplinar na qual o gastrenterologista, o geneticista e ele próprio terão um papel fundamental, mas onde o doente devidamente informado terá sempre a decisão final. São várias as hipóteses possíveis. Doente com diagnóstico clínico/ genético mas sem cancro colorectal (CCR). Verdadeira cirurgia profilática, e sem dúvida a mais frequente. Doente com diagnóstico clínico/genético e com CCR. Temos que ter em conta a cirurgia curativa do cancro existente e a cirurgia profilática do intestino restante. Doente apenas com suspeita clínica não confirmada geneticamente de um síndrome hereditário e já com CCR. Trata-se de uma possível cirurgia profilática e obrigatoriamente uma cirurgia curativa. Os síndromes hereditários de CCR, são responsáveis por cerca de 5% do total de cancros deste órgão, e são por ordem de frequência: Síndrome de Lynch (HNPCC), Polipose adenomatosa familiar clássica (PAF-C), Polipose adenomatosa atenuada (PAF-A) e Polipose associada ao MYH (PAM). Iremos falar sobretudo do papel da cirurgia nos dois primeiros síndromes, já que os dois últimos são geralmente formas atenuadas da PAF, ou seja com fenotipo de polipose atenuado, geralmente com poucos adenomas, eventualmente manejáveis endoscópicamente. Neles, quando necessária a cirurgia, esta geralmente não envolve a protectomia, sendo realizada uma colectomia total com anastomose ileorectal (AIR). No entanto se no recto a polipose for grave estará indicada a remoção do recto e a construção da bolsa ileal. 21

23 Quer a PAF quer o Lynch são doenças hereditárias autossómicas dominantes, estando a primeira associada a uma mutação no gene APC, e a segunda associada a uma mutação num gene de reparação do ADN (MLH1, MSH2, MSH6,PMS2). Em ambas a frequência de outros cancros em outros orgãos é evidente, pondo alguns problemas na decisão cirúrgica. É importante referir no entanto, que apesar de haver alguma correlação entre genótipo/fenotipo em termos de agressividade, localização e mesmo tipo de órgão atingido pelo cancro; o local no gene onde ocorre a mutação nem sempre prevê correctamente o fenotipo da doença, presumivelmente por causa de factores adicionais tais como genes modificadores e factores ambienciais. Além deste aspecto, em cerca de 10 a 20% das PAF-C e quase 90% das PAF-A (quando autossómica dominante e associada ao gene APC, já que em 1/3 dos doentes desta forma atenuada há uma mutação bialélica no gene MYH), esta mutação não é identificada pelo que a decisão cirúrgica assenta sobretudo em critérios clínicos. Na PAF-C a indicação cirúrgica visa sobretudo os adenomas que crescem no tubo digestivo, especialmente no cólon, recto e no duodeno (mas podem também aparecer no estômago e intestino delgado). O risco de CCR é de 100%, são mais frequentes à esquerda e surgem na 4ª ou 5ª década de vida. Este tipo de CCR é responsável por cerca de 1% do total de CCR. Assim a cirurgia profilática tem sem dúvida nenhuma uma indicação absoluta, e por esta razão este tipo de doentes deixaram de morrer por CCR, e os tumores desmoides e do duodeno passaram a ser a sua principal causa de morte. A altura de realizar esta cirurgia depende de vários factores, nomeadamente a presença de adenomas grandes e ou com displasia de alto grau (DAG). Geralmente ela é efectuada entre os 15 e os 25 anos, mas pode ser protelada um pouco se houver um fenótipo menos agressivo. As opções cirúrgicas profiláticas na PAF-C são: coloprotectomia total com ileostomia terminal (continente ou não), a colectomia total com anastomose ileo-rectal (AIR) e a coloprotectomia total com bolsa ileal anastomosada ao anús (AIA). A decisão sobre o tipo de cirurgia depende de três factores: Doença quanto ao seu genótipo (geneticista) e fenótipo (gastrenterologista) Avaliação pelo cirurgião. Vontade do doente após completo e correcto esclarecimento sobre as várias opções. É evidente que a decisão final é sempre do doente. 22

24 Retirar ou não o recto depende: fenótipo da doença no recto (ex: > 20 adenomas, presença de grande adenoma > 3 cm, adenoma com DAG.), idade cronológica (risco de cancro no recto em doentes mais velhos e com pouca expressão de doença no recto é menor), genótipo ( se mutação entre os codões 1250 e 1465, especialmente se no codão 1309, o risco é elevado. Se mutação na extremidade 5 do gene APC, têm poucos pólipos no recto), fertilidade ( sabemos que após AIA têm dificuldades em engravidar, pelo que pode ser uma indicação para uma AIR pelo menos numa fase inicial), se risco elevado de vir a ter um tumor desmoide (história familiar de desmoides, ou uma mutação distal ao codão 1444) - neste caso é preferível logo de início uma AIA pois transformar uma AIR em AIA na presença de um desmoide do mesentério é tecnicamente difícil). É evidente que preservar o recto implica melhor qualidade de vida para o doente com melhor resultado funcional quer em termos da evacuação (< nº dejecções,< dejecções nocturnas, < pensos para soiling, mas > urgência evacuatória), função sexual e função urinária. No entanto subsiste o risco de cancro no recto restante. Estudos demonstram que a taxa de reoperações nas IRA para retirar o recto é de 28%, enquanto na AIA esta taxa é de 3% (há formação de pólipos na bolsa, há o risco de cancro no epitélio de transição que pode ter sido preservado). Alguns autores referem que a % de cancro do recto nas AIR é de apenas 5%. Aqui a adesão a um programa de vigilância endoscópica do recto é crucial (6/6 meses, enquanto que na bolsa basta 2-5 anos). Algumas escolas cirúrgicas defendem uma AIR inicial num doente jovem para viver com melhor qualidade de vida e procriar até aos anos e depois então uma AIA. Esta opção tem ainda a vantagem de facilitar a confecção futura da bolsa pois provoca um alongamento do mesentério do ileon. Não é esta no entanto a nossa prática. Quando é necessária a protectomia, a decisão por uma ileostomia terminal definitiva pode ser tomada sabendo que: 1) uma má função esfincteriana não permite uma bolsa, 2) é a cirurgia com menor risco de cancro futuro, 3) tem a menor taxa de complicações cirúrgica, 4) se houver um tumor do recto com invasão do esfíncter é a única opção, 5) por vezes é tecnicamente impossível fazer uma bolsa por encurtamento do mesentério quer congénito, quer por presença de desmoide. A AIA é tecnicamente mais exigente, e muitos cirurgiões (incluindo no IPO) fazem um estoma temporário para derivação do trânsito intestinal até terem a garantia que a bolsa e a anastomose anal estão cicatrizadas. O tipo de anastomose anal também é alvo de controvérsia podendo ser manual ou mecânica, com ou sem mucosectomia anal. A anastomose mecânica com preservação de um coto de recto com 1 ou 2 cm apresenta sem dúvida um melhor resultado funcional em termos de continência e descriminação dos gases (risco de cancro?). Outra das controvérsias é dissecção do recto justa rectal (mais laboriosa mas sem risco de lesão dos nervos pélvico), ou pelo plano do mesorecto. Na nossa prática corrente a laparoscopia deixou de ser uma alternativa e é uma indicação absoluta. Desenvolvemos inclusivamente uma nova técnica para realização da anastomose AIA mecânica na linha pectínea que designa tipo PPH por utilizar os dispositivos criados para a hemorroidopexia pela técnica de Longo. A laparoscopia tem óbvios benefícios para o doente em termos de: estética, dor, velocidade de recuperação do trânsito intestinal, tempo de internamento mais curto (4 a 5 dias). 23

25 Outro dos problemas cirúrgicos da PAF-C são os adenomas ampulares e periampulares no duodeno que tem potencial de malignização. Para a sua caracterização e cálculo do risco de cancro, Spiegelman criou uma classificação em 4 estadios atendendo ao número, dimensão, histologia e grau de displasia. No estádio III e IV há indicação para ressecção que pode ser endoscópica (< agressiva, > pancreatite, > complicações hemorrágicas, > recorrências, risco de ficar foco de carcinoma em ressecções incompletas) ou cirúrgica. No caso da opção cirúrgica esta pode ser de uma simples duodenostomia e ressecção local (< morbilidade e mortalidade, mas > recorrência), uma duodenopancratectomia cefálica, ou uma duodenectomia com preservação do pâncreas ( < morbilidade e mortalidade que a opção anterior mas com algum risco de recorrência pois fica alguma mucosa da zona da ampola). Outro dos tumores frequentes na PAF-C são os tumores desmoides. Quando na parede abdominal uma ressecção alargada eventualmente com uma reconstrucção por prótese é quanto a nós a melhor terapêutica. Já um desmoide intrabdominal na raiz do mesentério coloca outros problemas pois a cirurgia é tecnicamente difícil com o risco de obrigar a uma ressecção alargada do delgado e um consequente síndrome do intestino curto. A oclusão intestinal e ureteral por empurramento por estes, por vezes, grandes tumores, e a sua necrose interna, são hoje um verdadeiro problema nestes doentes, com mortalidade apreciável. A sua evolução é imprevisível, havendo casos descritos de regressão espontânea. Por vezes a vigilância imageológica pode ser a melhor opção. Tratamentos com AINE (sulindac), antiestrogéneos (tamoxifeno), quimioterapia, radioterapia ou terapêuticas ablativas com a radiofrequência, têm sido descritos com algum resultado. Os factores de risco para o seu aparecimento são a cirurgia abdominal prévia, a história famíliar destes tumores e o local de mutação (após codão 1444, extremidade5 ). Será que devemos fazer nos doentes com estes factores de risco um tratamento profilático após a cirurgia abdominal (sunlidac/tamoxifeno)? Outros cancros possíveis nesta mutação do gene APC: tiroideia, figado, cérebro, pâncreas, estômago, delgado, são raridades clínicas e por isso não abordados nesta apresentação. O síndrome de Lynch, também conhecido como Cancro Colorectal Hereditário Não Associado a Polipose (HNPCC) resulta como dissemos da mutação germinal num gene de reparação do ADN (mismatch repair gene). Pelo facto de por vezes haver pólipos no cólon (nunca em tão grande nº como na polipose) e porque o CCR pode nem ser o primeiro cancro que surge neste síndrome a designação de S. Lynch é a preferida. Nele o risco de cancro é sensivelmente de: CCR (25-75%), endométrio (25-70%), ovário (3-13%), estômago (2-13%), urotélio (1-12%), delgado (4-7%), cérebro (1-4%), hepatobiliar (2%). Para o seu diagnóstico foram criados critérios Amsterdam I (só considera risco de CCR), Amsterdam II (consideram risco também de outros tumores) e por último Betthesda (têm uma base genética, para despistar os doentes que devem fazer a pesquisa de instabilidade de microsatélites- MSI+). Estas mutações nos genes reparadores estão geralmente associadas a repetições de 4-6 nucleótidos (microsatélites) no ADN, facilmente observáveis em teste mais simples de realizar que a pesquisa das mutações conhecidas. Assim doentes MSI + é que posteriormente realizarão a pesquisa pormenorizada do gene mutado. 24

26 O S. Lynch é a causa mais frequente de CCR hereditário. Geralmente são tumores que surgem em idades mais jovens que o CCR esporádico, envolvem preferencialmente o cólon proximal, existem frequentemente tumores síncronos e metacrónicos, alem de outros tipos de tumores. Histológicamente são geralmente tumores pouco diferenciados, produtores de muco ou com células em anel de sinete, com reacção Crohn-like e infiltração linfocítica. Cerca de 90% são MSI+, e apresentam uma carcinogénese acelerada (2/3 anos). Têm no entanto um prognóstico melhor estadio a estadio em relação aos CCR esporádicos. A correlação genótipo-fenótipo está ainda em estudo, mas parecem existir um cluster para determinados tumores (ex: estômago, urotélio). O cirurgião trata estes doentes numa fase em que geralmente já existe um cancro, mas deve considerar para além da vertente curativa da cirurgia que vai realizar, a profilática em relação a outro CCR e também outros tipos de tumores, sendo que o mais frequente é o cancro do endométrio. Se fizer apenas uma ressecção segmentar curativa, o doente terá que realizar uma colonoscopia anual, pelo que a indicação é para uma colectomia total com anastomose ileo-rectal (AIR). Segundo estudos realizados esta opção melhora a esperança de vida em 2,3 anos, par além de evitar a colonoscopia anual (apenas rectoscopia). No caso de o doente surgir com um cancro do recto, a indicação é para uma coloprotectomia total com AIA. A cirurgia profilática nos doentes portadores da mutação e sem cancro não tem à luz dos conhecimentos actuais qualquer indicação (apenas vigilância endoscópica). Para o cancro ginecológico a indicação é de realizar uma histerectomia total com anexectomia bilateral no caso de a doente ser operada ao cólon e for peri ou pós menopáusica, ou quando mais nova assim o desejar após informação correcta. Em relação aos outros tipos de tumores neste síndrome não há qualquer indicação para cirurgia profilática. 25

27 Sindromas Hereditários de CCR: Quando e Como Efectuar Testes Genéticos? Cristina Albuquerque Centro de Investigação de Patobiologia Molecular do IPOLFG, EPE Os sindromas hereditários de cancro do cólon e recto (CCR), clínica e molecularmente bem caracterizados, representam cerca de 5% do número total de casos de CCR. No entanto, é actualmente aceite que cerca de 25% deste número total de casos de CCR apresente agregação familiar, apesar de não ser ainda conhecida a causa molecular associada à doença. O diagnóstico genético dos sindromas hereditários de CCR é uma ferramenta bastante importante no manejo clínico dos doentes, no entanto, de modo a assegurar uma elevada sensibilidade e especificidade do diagnóstico genético é essencial que haja uma completa e adequada caracterização clínica do doente/família. Os sindromas hereditários de CCR mais frequentes e melhor caracterizados ao nível clínico e molecular são o cancro do cólon hereditário não associado a polipose (HNPCC), a polipose adenomatosa familiar (FAF) e a polipose associada ao gene MUTYH (PAM). Os dois primeiros apresentam uma transmissão autossómica dominante enquanto o último se encontra geralmente associado a uma transmissão autossómica recessiva. O diagnóstico clínico de HNPCC é efectuado primeiramente com base nos critérios de Amesterdão (CA), os quais se baseiam na história familiar de CCR e de tumores extra-cólicos do espectro de HNPCC, de modo a excluir a agregação de CCR esporádico. Actualmente, sabe-se que o HNPCC engloba várias entidades, entre as quais o sindroma de Lynch e o cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX). Para este último ainda não é conhecida a causa molecular e por isso não é possível efectuar o diagnóstico genético. No caso do sindroma de Lynch, o diagnóstico genético é efectuado através da pesquisa de mutações germinais nos genes de reparação de erros do ADN do tipo mismatch, principalmente nos genes MLH1, MSH2 e MSH6 (genes MMR), no sangue periférico dos indivíduos * afectados. Estas mutações caracterizam molecularmente este sindroma, sendo detectadas em 50% das famílias que preenchem os CA. Presentemente, apenas os casos com mutação germinal num destes genes são classificados como sindroma de Lynch (SL). Visto que a percentagem de mutações é reduzida significativamente nos casos que não preenchem os CA, para efectuar directamente o diagnóstico genético de sindroma de Lynch é condição necessária o preenchimento destes critérios. Nos casos que não preenchem os CA, é necessário recorrer a um pré-screening, utilizando para isso a principal característica molecular dos tumores de SL - a instabilidade de microssatélites (MSI), resultante da deficiência no sistema de reparação do ADN. Assim, a análise de MSI no tumor é efectuada quando o doente/família preenche um dos critérios de Bethesda, os quais têm em conta uma incompleta história familiar assim como características histopatológicas do tumor. Na presença * de instabilidade de microssatélites (19% dos casos) procede-se então à pesquisa de mutações nos * genes MMR na linha germinal dos doentes (positiva em 40% dos casos). 26

28 No caso dos sindromas hereditários associados a polipose, devido à presença de múltiplos adenomas no cólon e recto do indivíduo afectado, o diagnóstico clínico é mais facilitado assim como a referenciação para diagnóstico genético. No entanto, clinicamente, a distinção entre um fenótipo de PAF clássica, de PAF atenuada ou de múltiplos adenomas, a qual varia de acordo com a história familiar e com o número de adenomas, é extremamente importante. Num estudo recentemente publicado, o grupo de gastrenterologia do CIPM e a consulta de risco familiar de CCR verificaram que, não só uma completa e adequada caracterização da história familiar, mas também a quantificação do número de adenomas, são essenciais para indicar o gene onde efectuar o diagnóstico genético, resultando num aumento significativo da probabilidade deste diagnóstico ser positivo. Assim, critérios de PAF clássica indicam a pesquisa de mutações germinais no gene APC no sangue periférico dos indivíduos afectados * * (positiva em 81% dos casos), seguida do gene MUTYH nos casos negativos (33% dos negativos). Critérios de PAF atenuada indicam a pesquisa de mutações nestes dois genes em simultâneo (positiva * em 70% dos casos) e no caso dos indivíduos com múltiplos adenomas é indicada a análise do gene * MUTYH (positiva em 26% dos casos). Os casos com mutação germinal no gene MUTYH (mutação bialélica) são então classificados como PAM. Deste modo, dispor de uma boa caracterização da história familiar e da história pessoal de tumores é essencial para responder à questão quando e como efectuar testes genéticos nos sindromas hereditários de CCR?. * dados da consulta de risco familiar de CCR do IPOLFG, EPE. 27

29 Agregação e Hereditariedade no Cancro da Mama Fátima Vaz Clínica de Risco Familiar e Serviço de Oncologia Médica do IPOLFG, EPE O reconhecimento de provável hereditariedade face a agregação familiar de cancro da mama é importante porque permite a referenciação para aconselhamento adequado destas famílias e indivíduos. É crucial obter uma história familiar completa, com representação de pelo menos 3 gerações em que deve constar, além da origem familiar, os seguintes factores: tipo de neoplasia, bilateralidade (se existir), idade de diagnóstico, agregação com outras neoplasias (principalmente cancro do ovário, cancro da mama masculino e carcinoma próstata) e determinadas características histológicas (receptores hormonais negativos, indiferenciação e marcação c-erb2 negativa). Convém realçar que estas características histológicas não são típicas de cancro da mama hereditário mas, face a outros factores, podem levar á decisão de prosseguir com aconselhamento e rastreio genético. As características referidas apontam, na maioria dos casos, para associação com mutações nos genes BRCA1/2. Estes são genes supressores tumorais e têm um papel importante na reparação das lesões de cadeia dupla do ADN. As mutações BRCA1/2 são transmitidas de forma autossómica dominante com penetrância incompleta. Ou seja, o risco de desenvolver cancro não depende só da herança da mutação familiar mas também de outros factores genéticos e/ou ambienciais. Por este motivo, se compreende as diferentes estimativas do risco de cancro da mama e de ovário em indivíduos com mutações nestes genes, de acordo com as séries reportadas (risco 50-87% para cancro da mama e 14-44% para cancro do ovário). Outros casos de hereditariedade em cancro de mama são o Síndrome de Cowden (mutações no gene PTEN), Síndrome de Li-Fraumeni (mutações no gene da proteína p53), S. Peutz-Jeghers (mutações gene STK11) e Ataxia-Telangiectasia (mutações no gene ATM de transmissão autossómica recessiva). O Sindroma de Cowden ou Síndrome dos Hamartomas múltiplos representa <1% do cancro da mama hereditário e pode agregar Carcinoma Folicular da Tiroideia, Carcinoma do Endométrio ou Carcinoma da Mama masculino. Estes doentes têm características físicas patognomónicas (Papilomatose oral, Triquilemomas faciais) e as doenças benignas da mama e da tiroideia são comuns. No caso do S. Li-Fraumeni a existência de mutações no gene da proteína p53 (que tem função crítica no controle do ciclo celular e apoptose) é altamente penetrante: 50% dos indivíduos têm uma neoplasia diagnosticada até aos 30 anos e as neoplasias múltiplas no mesmo indivíduo são frequentes. É discutível o benefício da identificação destes indivíduos, porque não existem atitudes preventivas estabelecidas. 28

30 O Síndrome Peutz-Jeghers está associado a mutações do gene STK11 e inclui uma enorme variedade de neoplasias no seu espectro (Estômago, Cólon, Pâncreas, Intestino delgado, Tiroideia, Pulmão, Útero, Neoplasias dos Cordões Sexuais do Ovário e Tumores das Células de Sertoli). Embora seja uma entidade classicamente abordada pela Gastrenterologia algumas famílias têm predomínio de Cancro da Mama. As manchas pigmentadas da pele, lábios e mucosa oral fazem suspeitar do diagnóstico. O fenótipo dos indivíduos com Ataxia-Telangiectasia envolve ataxia cerebelosa, deficits imunitários, telangiectasias, radiosensibilidade e risco de leucemias e linfomas. Existem dados que sugerem que as heterozigotas para mutações do gene ATM podem ter um risco relativo de 5-7 vezes superior de cancro da mama, mas o papel das mutações do gene ATM na hereditariedade do cancro da mama não está completamente esclarecido. A complexidade da hereditariedade associada a cancro da mama aumenta com agregações não esclarecidas (carcinoma da mama e do rim, por exemplo) ou por não estar esclarecido o papel de algumas mutações em genes de baixa penetrância (por exemplo, CHEK2). Também não deve ser esquecido que o risco familiar é dinâmico. 29

31 Gestão do Risco em Cancro da Mama e Ovário: Aferição do risco e orientações de vigilância Sandra Bento Clínica de Risco familiar do IPOLFG, EPE O síndrome hereditário de cancro da mama e ovário é responsável por cerca de 5-10% dos casos de neoplasia da mama. A adequada identificação dos indivíduos e famílias de risco e sua referenciação a Consultas de Risco Familiar é fundamental. Os critérios de referenciação internacionalmente aceites incluem: famílias com agregação de casos neoplasia da mama, cancro da mama e ovário, cancro da mama e melanoma, mulheres com cancro da mama antes dos 30 anos e/ou cancro da mama bilateral, cancro da mama masculina ou história pessoal de neoplasias múltiplas. Na avaliação inicial em consulta de risco é colhida uma história pessoal e familiar detalhada, com base na qual, e recorrendo a modelos preditivos que permitem, por um lado calcular o risco individual, ao longo da vida, de vir a ter cancro da mama/ovário, e por outro calcular a probabilidade de ser portador de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 (exemplos: Gail, Claus, BRCAPRO, Myriad, Tyrer-Cuzick) é efectuada a aferição do risco e o apropriado aconselhamento genético. A definição de diferentes categorias de risco possibilita a elaboração de programas de vigilância adequados ao risco estimado e a selecção das famílias com risco alto para síndrome hereditário mama/ovário, com indicação para rastreio genético, a realizar em indivíduo afectado. Nas mulheres portadoras de mutação nos genes BRCA1 ou BRCA2 estão indicadas medidas destinadas à redução do risco, nomeadamente cirurgias preventivas (mastectomia e/ou ooforectomia profiláticas) ou optar por uma estratégia conservadora de vigilância, estando indicados: exame clínico periódico, ecografia mamária, mamografia e RMN mamária em casos seleccionados e vigilância ginecológica, incluindo determinação do CA125 e ecografia ginecológica nas famílias com agregação de neoplasia do ovário. Nas portadoras de mutação BRCA2 está também recomendada vigilância dermatológica pelo risco acrescido de melanoma, não estando demonstrado o benefício de outras estratégias de vigilância. Nos homens portadores de mutação BRCA2 é recomendada para além da vigilância clínica mamária e avaliação dermatológica, a vigilância prostática a partir dos 40 anos, pela associação a neoplasia da próstata em idades mais precoces. Nas famílias com mutação BRCA1 documentada, não existem recomendações consensuais quanto à indicação para testar elementos do sexo masculino, embora existam estudos que refiram uma associação positiva com neoplasia do pâncreas, neoplasia da próstata e cancro da mama masculina. Em relação ao cancro do pâncreas, também associado a mutações BRCA2, não existem recomendações de vigilância. 30

32 Experiência da Consulta de Risco Familia de Cancro da Mama: Caracterização das famílias Ana Luís Clínica de Risco Familiar e Serviço de Oncologia Médica As famílias com cancro da mama têm fenótipos diversos e o aconselhamento genético pode ser complexo. Neste resumo, reportamos o resultado da análise retrospectiva de 968 famílias consecutivas registadas na consulta de Cancro da Mama e Ovário da Clínica de Risco Familiar de Cancro. Este trabalho teve como objectivos a caracterização das famílias de acordo com a análise preditiva de risco para cancro da mama, a revisão dos diagnósticos de outros cancros para inferir potenciais relações da sua frequência com o risco preditivo e confirmado e a exploração da agregação de cancro da mama com outras neoplasias. Foram revistas as árvores genealógicas das famílias registadas entre Janeiro 2001 e Março 2008 e realizada classificação de risco de acordo com os modelos: Claus, IBIS, BRCAPRO e Myriad. Das 968 famílias consecutivas que foram aconselhadas a classificação (análise preditiva) foi a seguinte: como alto risco (46%), médio risco (25%), baixo risco (18%) e risco indeterminado (11%) neoplasias malignas foram registadas, sendo as mais frequentes cancro da mama (49%) e cancro colo-rectal (9%). O cancro da mama foi mais frequente nas famílias de alto risco (1277 casos incluindo 60 cancro da mama no homem e 3 cancro da mama bilateral no homem) quando comparadas com as famílias de baixo risco (262, p <0.0001) e risco indeterminado (214, p <0.0003) mas não com as famílias de médio risco (561 casos, p=0, 01). O cancro da mama bilateral foi significativamente mais frequente nas famílias de alto risco quando comparado com outros grupos de risco (p <0, 0001) e o mesmo se observou para o cancro do ovário quando comparado com o grupo de médio risco (p=0.002) e de baixo risco (p=0.003). O cancro do estômago, melanoma e cancro colo-rectal foram mais frequentes no grupo de risco indeterminado quando comparado com famílias de alto risco (p=0, 0003, p=0,0001, p=0,001) mas não se observaram diferenças significativas nas frequências de mieloma, cancro da próstata, cancro pancreático/ductos biliares entre os grupos. 31

33 Das 58 famílias positivas para mutações BRCA1/2 (10 BRCA1 e 48 BRCA2) 88% foram inicialmente consideradas famílias de alto risco mas 7% eram famílias de médio risco e 5% famílias de risco indeterminado. Outras análises genéticas foram realizadas para agregações específicas: CDKN2A e CDK4 testadas em 22/26 famílias com cancro da mama, melanoma e/ou cancro do pâncreas (todas negativas) e mutações do gene p53 testadas em 5 famílias com pedigrees seleccionados (1 família positiva). Outros fenótipos merecem estudos complementares: pesquisa de mutações CHECK2 (268 famílias com cancro da mama e cancro colo-rectal), PTEN (7 famílias com cancro da mama e cancro da tiróide). Estudos mais complexos poderão ser necessários para outras agregações (como para 26 famílias com cancro da mama e cancro do rim). A maioria das famílias registadas são de alto risco mas 12% das árvores genealógicas não são classificáveis de acordo com os critérios clássicos de aferição de risco. Estas famílias com pedigrees complexos, de risco indeterminado, merecem ser incluídas em estudos apropriados (epidemiológicos, clínicos e moleculares) porque não existem orientações acerca do seu aconselhamento. Esta ideia é reforçada pelo facto de se encontrarem mutações BRCA1/2 nalgumas destas famílias. 32

34 Padrão mutacional BRCA1 e BRCA2 em famílias Portuguesas com Síndrome Hereditário de Cancro da Mama e Ovário Patrícia Machado Sofia Fragoso Centro de Investigação de Patobiologia Molecular do IPOLFG, EPE Introdução O cancro da mama é o tipo de cancro mais comum nas mulheres, no mundo Ocidental. Mutações germinais nos genes BRCA1 e BRCA2 são as principais causas de cancro da mama e ovário hereditários. Estes genes são dos mais extensos do genoma humano, e não possuem hot-spots mutacionais o que obriga ao rastreio de todos os exões e regiões intrónicas adjacentes de ambos os genes. Materiais e Métodos Todos os indivíduos seleccionados para rastreio genético na consulta de risco familiar são inicialmente analisados para a mutação fundadora portuguesa no gene BRCA2: c.156_157insalu. Os indivíduos negativos para esta mutação são posteriormente rastreados por Conformation Sensitive Capillary Electrophoresis (CSCE) para todos os exões dos genes BRCA1 e BRCA2. Os casos ainda negativos são rastreados para grandes rearranjos nestes genes por Multiplex Ligation Probe Amplification (MLPA). Resultados Até à data, 1070 indivíduos foram rastreados para a mutação fundadora Portuguesa, 34 dos quais foram positivos (3%). Dos indivíduos negativos para esta mutação 339 já foram rastreados para mutações pontuais e grandes rearranjos BRCA1 e BRCA2, tendo sido detectados 37 casos positivos (11%): 13 no BRCA1 e 24 no BRCA2. Tendo em conta todos as mutações detectadas verifica-se que 48% dessas correspondem à mutação fundadora Portuguesa, 18% no gene BRCA1 e 34% no gene BRCA2. Apenas em 3 destas famílias foram detectados grandes rearranjos no gene BRCA1. 33

35 Conclusão Tal como esperado, a mutação fundadora portuguesa representa a maioria dos casos positivos detectados. Mutações no gene BRCA2 são mais frequentes na nossa população relativamente ao BRCA1. Grandes rearranjos nestes genes não têm grande expressão na população portuguesa. Por fim, e de acordo com a maioria dos resultados obtidos noutros países, variantes neutras e de significado desconhecido são as mais frequentes e representam um desafio significativo no aconselhamento genético. 34

36 Seguimento dos Portadores de Mutação BRCA1/2 Ana Opinião Serviço de Oncologia Médica do IPOLFG, EPE Desde que em Janeiro de 2000 foi implementada a Consulta de Risco Familiar de Cancro da Mama e Ovário no IPOLFG, está em curso um programa multidisciplinar englobando aconselhamento, rastreio genético, vigilância e estratégias de redução de risco visando portadores de mutações BRCA1/2. Até ao final de Agosto de 2009, regista-se o seguimento de 181 portadores de mutações BRCA, correspondendo a 76 famílias (11 BRCA1 e 65 BRCA2). Noventa e seis desses indivíduos são afectados (79 mulheres e 17 homens), sendo o cancro da mama o diagnóstico mais frequente para ambos os sexos, com um total de 80 casos (idade média de 44 anos para as mulheres e de 63 anos para os homens; inclui 15 casos de cancro da mama bilateral). As estratégias de redução de risco incluem cirurgia profiláctica ou participação em ensaio de quimioprevenção de cancro da mama, em mulheres candidatas. Das mulheres seguidas na consulta, 45 foram submetidas a cirurgia profiláctica (tendo a maioria optado pela salpingo-ooforectomia) e 3 foram incluídas em ensaio de quimioprevenção. Há um predomínio de famílias BRCA2 na população seguida no nosso instituto, pelo que o programa de vigilância tem por alvo mulheres e homens, na prevenção de cancro da mama, ovário, próstata e melanoma. Durante a vigilância dos portadores não afectados e dos sobreviventes de cancro sem risco de recaída elevado, foram diagnosticados 13 novos casos de cancro: 7 Diagnósticos de cancro da mama (4 em sobreviventes de cancro da mama, um deles do sexo masculino, e 3 em mulheres não afectadas), 2 Casos de carcinoma gástrico e 3 de cancro da próstata (em homens sobreviventes de cancro), 1 Caso de carcinoma peritoneal (numa mulher não afectada e submetida a ooforectomia profiláctica 4 anos antes). 35

37 A maioria da população seguida na consulta é do sexo feminino e geralmente a principal motivação dos homens submetidos a rastreio genético é a preocupação com descendentes do sexo feminino. É importante esclarecer e divulgar o impacto das mutações BRCA1/2 no risco de cancro também na população masculina e a relevância de uma vigilância adequada. O seguimento de portadores de mutações BRCA1/2 é complexo e existem ainda limitações no conhecimento actual quanto às respectivas estratégias de vigilância e de redução de risco, pelo que a preferência individual deve ser levada em conta nas decisões sobre o follow-up. 36

38 Alternativas de Vigilância Radiológica José Carlos Marques Serviço de Radiologia do IPOLFG, EPE A vigilância radiológica insere-se na prevenção secundária, que tem por objectivo a detecção precoce do cancro da mama (CM) num estádio com prognóstico favorável. Há aspectos que são específicos a um programa de vigilância de mulheres com risco de cancro da mama familiar - quem incluir (?), em que idade iniciar (?) e com que intervalo (?) Estas respostas têm um impacto directo na acuidade dos métodos de imagem. A maioria dos guidelines recomenda iniciar a vigilância aos 30 anos (ou 5 anos antes do membro da família mais novo com a doença). Tratam-se de mulheres com padrões mamários muito mais densos do que as com 50 anos ou mais, com risco global e que se encontram em rastreio mamografico. O valor predictivo positivo (VPP) da mamografia reduz-se significativamente nestes grupos etários mais jovens. Devido à agressividade biológica relativa do CM familiar o tempo durante o qual o CM pode ser diagnosticado numa fase subclínica, é curto, com impacto no intervalo dos rastreios que devem ser inferiores aos das mulheres em geral. Nestas os rastreios realizam-se todos os 2 anos, enquanto para as de alto risco a maioria dos protocolos recomendam intervalos de rastreio anuais. Parece existir uma maior radio-sensibilidade nas mulheres com mutação genética (BRCA1) e a dose acumulada ao longo da vida é substancialmente maior do que nas mulheres com risco global, o que requer, uma utilização criteriosa da radiação ionizante (Raios X) neste grupo específico. O CM familiar pode apresentar características morfológicas que sugerem lesões benignas, como por exemplo, lesões nodulares bem circunscritas e em particular no grupo BRCA1, contribuindo para reduzir a acuidade da mamografia e ecografia. Por outro lado, no grupo BRCA1 as microcalcificações estão sempre ausentes. Quanto à eficácia dos diferentes métodos de imagem: Mamografia (MG) Neste grupo de alto risco a sensibilidade do rastreio com mamografia é inaceitavelmente baixa e a taxa de cancros de intervalo muito alta (36% a 56%). Não permite a detecção precoce numa elevada percentagem das mulheres que desenvolvem CM. No BRCA1 não há um único caso publicado que tivesse sido diagnosticado só pela MG quando o rastreio também inclui RM. Estes dados levam a que se investiguem outros métodos de imagem ecografia (US) e ressonância magnética (RM). 37

39 Nos protocolos que incluem mamografia, a MG digital é a recomendada porque demonstrou maior acuidade em padrões mamários densos e em mulheres abaixo dos 50 anos, e porque utiliza menor dose de radiação, importante devido à maior radiosensibilidade demonstrada neste grupo de pacientes. Ecografia (US) Os estudos que avaliam o valor da ecografia no rastreio centram-se em mulheres com mamas densas, nos quais a sensibilidade da MG é baixa, resultando em atraso no diagnóstico e agravamento no prognóstico. A ecografia é mais sensível na detecção do carcinoma invasivo e em particular do carcinoma lobular invasivo. Novos equipamentos de ecografia que avaliam todo o volume mamário poderão vir a desempenhar um papel importante como modalidade de rastreio. Ressonância magnética (RM) - Os primeiros resultados sobre a aplicação de rastreios com multimodalidades em mulheres com risco genético, foram publicadas em 2000 (Kuhl) utilizando MG e RM em 192 doentes. A sensibilidade da RM foi superior, em mais do dobro, à da MG e mesmo à da MG+US. Estudos recentes comparam a contribuição dos diferentes métodos de imagem no diagnóstico precoce em mulheres de alto risco, nos quais a RM é francamente superior, identificando 93% das lesões, com 33% para a MG e 37% para a US. A associação da RM e da MG detecta 100% das lesões. A independência da densidade mamária e as formas de apresentação atípica do CM familiar (BRCA1) contribuem para a maior sensibilidade da RM, face à MG e US, no diagnóstico do CM familiar. Alguns estudos apontam taxas de falsos positivos (F+) mais elevadas com RM. No entanto, esses F+ verificam-se no 1º rastreio e reduzem-se substancialmente nos rastreios subsequentes, igualando o VPP da MG ao fim de 4 anos. A taxa inicial mais elevada de F+ não é inerente à técnica, mas é devida à experiência limitada dos radiologistas, sobretudo em rastreio de mulheres jovens, nas quais, a influência hormonal pode criar dificuldades de interpretação. Para o rastreio com MG estão definidos os requisitos mínimos para o radiologista que deve ler mais de 5000 mamografias/ano, o que ainda não acontece com a RM, embora presentemente e fruto da maior experiência no rastreio com RM, o VPP seja equivalente ou mesmo superior ao da MG e US. Para reduzir os falsos positivos, quando se encontra uma captação na RM sem tradução clínica nem no second look ecográfico, recomenda-se follow-up a 3 meses (alto risco) ou 6 meses. Se identificado no second look efectua-se a biópsia. Conclusão: A RM é parte integrante do programa de vigilância das mulheres de alto risco e o valor da mamografia necessita de ser correctamente avaliado. Muito provavelmente, num futuro próximo, não necessitaremos de mais do que a RM. 38

40 Lesões Morfológicas de Risco Saudade André Serviço de Anatomia Patológica do IPOLFG, EPE O carcinoma da mama é o tumor mais frequente em mulheres e a principal causa de morte por neoplasia no sexo feminino. Segundo dados do Registo Oncológico Nacional relativos ao ano de 2007, ocorreram 2600 novos casos de carcinoma da mama nesse ano. Um factor de risco é definido como uma característica individual que aumenta a probabilidade de desenvolver carcinoma da mama em relação à população em geral. Os factores de risco podem ser genéticos (história familiar), hormonais, nutricionais, relacionados com radiação e morfológicos. No entanto, a ausência de factores de risco não exclui a possibilidade do desenvolvimento da neoplasia. Sabemos que as alterações nos genes BRCA1 e BRCA2 são consideradas responsáveis por aproximadamente 10% dos carcinomas da mama, mas pouco se sabe sobre a interacção das alterações genéticas com os factores de risco ambientais. A microbiópsia tem substituído progressivamente a citologia aspirativa no diagnóstico morfológico das lesões mamárias detectadas imagiologicamente. Tanto a microbiópsia como a biópsia assistida por vácuo permitem classificar lesões benignas sem risco ou com baixo risco, lesões de potencial maligno incerto e avaliar lesões morfológicas precursoras (pré-neoplásicas; de alto risco) de carcinoma invasivo (Quality assurance guidelines for pathology, 2005). Este facto implica um conhecimento total da nomenclatura anátomo-patológica das lesões de risco e do risco relativo dessas lesões pela equipa multidisciplinar envolvida no seguimento das doentes, nomeadamente no seguimento das doentes com risco familiar de carcinoma da mama. O diagnóstico anátomo-patológico tem portanto implicações no planeamento da atitude em relação às doentes com risco familiar. Lesões precursoras são definidas pela OMS como lesões biológica e clinicamente heterogéneas com potencial para a progressão directa para carcinoma invasivo. São portanto lesões de alto risco e incluem a atipia de células colunares, a hiperplasia ductal atípica, o carcinoma ductal in situ e a neoplasia lobular. 39

41 Outras lesões, classificadas lesões proliferativas benignas, e que incluem a hiperplasia ductal de tipo comum, a adenose esclerosante, as lesões esclerosantes complexas e os papilomas, mantêm alguma controvérsia no que diz respeito ao risco relativo de desenvolver carcinoma invasivo. Por outro lado, é importante avaliar se mulheres de alto risco, definidas pela presença de história familiar / predisposição genética têm ou não maior prevalência de lesões morfológicas de risco. Vários estudos têm efectuado a pesquisa de lesões de alto risco em mastectomias profiláticas em doentes com predisposição genética para carcinoma da mama com diferentes resultados. Alguns autores explicam uma baixa prevalência de lesões de alto risco por haver nestas doentes padrões de tumorigénese mais rápidos. A contribuição da Anatomia Patológica neste 1º Curso de Risco Familiar de Cancro, relativamente à Patologia Mamária, tem como objectivo principal a análise das Lesões Morfológicas de Risco de Carcinoma da Mama. São também revistos e apresentados os achados histológicos em mastectomias profiláticas efectuadas no Instituto Português de Oncologia, quer bilaterais, que unilaterais em doentes com carcinoma diagnosticado na mama contraleral. 40

42 Prevenção Cirúrgica Carlos Santos Costa Unidade de Mama do IPOLFG, EPE A abordagem de doentes com história pessoal e familiar de alto risco para o aparecimento de neoplasias da mama e ovário, passou obrigatoriamente pela realização de estudos genéticos para definição das populações BRCA1/2 e, tendo sempre em consideração a decisão do doente, a Cirurgia Profilática tem sido a abordagem sistematicamente proposta para redução do risco de desenvolver cancro. O nosso objectivo é apresentar a casuística e a estratégia adoptada ao longo dos últimos cinco anos para reduzir a incidência destas doenças na população definitiva como de alto risco, utilizando a Cirurgia Profilática como abordagem de eleição destes doentes. Desde Janeiro de 2004 a Agosto de 2009, realizámos cirurgias profiláticas em 18 doentes, num total de 29 procedimentos: 14 Mastectomias com reconstrução de mama imediata; 1 Mastectomia sem reconstrução; 14 Ooforectomias por via laparoscópica, em 15 doentes BRCA2 e 13 BRCA1 respectivamente. As doentes eram todas do sexo feminino, a média de idade foi de 44 anos e o follow-up foi de 25 meses. Temos de registar 1 caso de morbilidade de 3, 4% (rejeição de prótese mamária) e nenhum caso de mortalidade. A utilização de uma política de reconstrução imediata da mama operada ou com antecedentes de cirurgia e a abordagem laparoscópica para a realização de ooforectomias, foram um factor decisivo na aceitação e obtenção do consentimento informado dos nossos doentes, tendo-se a registar apenas um único caso, que por impossibilidade técnica a reconstrução não foi concretizada. 41

43 Ginecologia: Prevenção Cirurgica e Terapêutica Hormonal de Substituição Henrique Nabais Serviço de Ginecologia do IPOLFG, EPE O cancro associado a uma mutação genética hereditária conhecida é uma forma de doença oncológica cada vez mais estudada e valorizada. Os estudos actuais mostram eficácia relativa da cirurgia profilática, na redução do risco de vários cancros. Sugerem, no entanto, que esta redução depende do tipo de mutação e da cirurgia profilática. A Terapêutica Hormonal de Substituição, em determinadas condições, poderá ser uma terapêutica eficaz e segura. Pode Inclusivamente, facilitar a decisão sobre uma eventual cirurgia profilática. Por esta razão, a THS deverá fazer parte dos cuidados de saúde oferecidos a estas mulheres. 42

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