OSTEODISTROFIA RENAL: A IMPORTÂNCIA DE CONHECER PRINCIPAIS PARÂMETROS FISIOLÓGICOS QUE INDICAM O DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA

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1 1 OSTEODISTROFIA RENAL: A IMPORTÂNCIA DE CONHECER PRINCIPAIS PARÂMETROS FISIOLÓGICOS QUE INDICAM O DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA Amanda Caetano 1, Isabella Diniz 2, Paulo Roberto Cabral Passos 3, Samara dos Santos Ribeiro 4, Elizângela Araujo Pestana 5 RESUMO A Insuficiência Renal Crônica é precursora de outras patologias bastante comuns, dentre elas a Osteodistrofia Renal, uma doença que acomete 99% dos pacientes em hemodiálise e atinge o tecido ósseo. É uma doença óssea decorrente da incapacidade dos rins de manter níveis adequados de cálcio e do fósforo na circulação sanguínea. A doença é diagnosticada, principalmente, pela dosagem, no plasma sanguíneo, dos níveis de cálcio, fósforo, paratormônio (PTH) e calcitriol. O diagnóstico conclusivo geralmente é obtido por meio de uma biópsia tecidual. Esta revisão literária reuniu informações com o intuito de analisar os parâmetros destacando as principais discussões mundiais a respeito da osteodistrofia renal. O uso do estudo das citocinas e a definição padrões de exclusão em casos de doença correlatas tornam-se importante para o estabelecimento de uma melhor terapêutica nos casos específicos onde os parâmetros patofisiológicos contradizem o esperado. Palavras-chaves: Osteodistrofia Renal; Parâmetros; Marcadores. ABSTRACT The chronic kidney disease is the precursor of other very commons pathologies, like in the case o Renal Osteodistrophy, a disease that accounts 99% of the patients under hemodialisis and targets the bone tissue. It is a bone disease resulting from the inability of the kidney tomaintain adequate levels of calcium and phosphorus in the bloodstream. The disease is diagnosed primarily by the dose, blood plasma, the levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone (PTH) and calcitriol. The conclusive diagnosis is usually obtained through a biopsy tissue. This review gather information with the objective o assess parameters, detaching the meanly world discussions about renal osteodystrophy. The use of cytocine s studies and definitions of excluding parameters in cases of other pathologies associated it s important to establish the best therapeutics in specific cases whereas the phatophysiologic parameters don t match the expectable. Keywords: Renal Osteodistrophy; Parameters; Markers. 1. INTRODUÇÃO A Doença Renal Crônica é atualmente um problema de Saúde Pública, com indicadores em progressão e desfechos adversos como a perda da função renal, doença cardiovascular e morte prematura sendo que, crescem as evidências da associação do distúrbio metabólico ósseo estar ligado a o aumento do risco cardiovascular, principalmente devido a calcificação extraesqueleto. No entanto, a Osteodistrofia Renal, caracteriza-se por ser uma alteração na morfologia óssea em pacientes que desenvolvem doença renal crônica que é de importante interesse na saúde pública, bem como aumentar publicações de trabalhos relacionados a esse tema. Trata-se de um estudo bibliográfico com análise descritiva não restringindo data de busca, principalmente brasileira, utilizando como descritores: osteodistrofia renal e hiperparatireoidismo secundário, presentes na base de dados BVS (Biblioteca Virtual em Saúde), SCIELO e LILACS e em livros relacionados à temática. 2. REVISÃO DE LITERATURA A Osteodistrofia Renal é uma alteração na morfologia óssea em pacientes com Doença Renal Crônica, esta constitui uma das medidas do

2 2 componente esquelético de um distúrbio denominado CKD-MBD (Doença Renal Crônica Distúrbio Mineral e Ósseo) (MOE, et al, 2006). Alguns autores, entretanto tendem a utilizá-la como sinônimo da CKD-MBD devido ao seu caráter secundário (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). No Brasil, segundo o censo 2008 da Sociedade Brasileira de Nefrologia, existiam pacientes em Terapia Renal Substitutiva. Destes 33% apresentavam hiperfosfatemia e 25%, níveis de PTH acima de 300 pg/ml. Os indicadores oriundos de estudos realizados indicam que o problema é pouco estudado no Brasil tendo como base a taxa crescente do número de casos de indivíduos, com quadro compatível com a Osteodistrofia Renal (Ministério da Saúde, 2010). Trata-se de uma doença que pode ser classificada de acordo com o paciente em dois tipos principais baseados na taxa de reabsorção e modelamento ósseo ou turnover: alto remanejamento ou baixo remanejamento. Para cada uma das categorias incidem distúrbios característicos. No alto remanejamento têm-se a osteíte fibrosa e o hiperparatireoidismo secundário e no baixo remanejamento, a osteomalácia e doença adinâmica. Há ainda um terceiro estágio caracterizado por uma taxa turnover intermediário denominado doença mista (VIEIRA et al, 2001). Deste modo a osteodistrofia relaciona-se diretamente com a morbidade e mortalidade em pacientes com comprometimento renal, principalmente pelo aumento do risco cardiovascular. Níveis de cálcio sérico, fósforo e fosfatase alcalina têm sido usados como base para o desenvolvimento de possíveis tratamentos enquanto a grande variação níveis plasmáticos de hormônio paratireoidiano tem sido considerado principal indicador da osteodistrofia. Diversos estudos foram realizados acerca do problema e já esteve em pauta em importantes conferências como a realizada pela Kidney Disease: Improving Global Outcomes, no objetivo de firmarem-se parâmetros de aspectos fisiológicos que permitissem indicar o curso da patogenia e estabelecer um sistema classificativo facilitador da prática clínica. Independente da etiologia, do tempo de doença renal, da modalidade dialítica, os pacientes com DRC sempre apresentam algum grau de alteração óssea (LEVEY et al, 2008). A Osteodistrofia Renal ocorre no contexto de insuficiência renal crônica em pacientes, principalmente, mantidos em diálise crônica. A fisiopatologia envolve hiperparatireodismo secundário associado à reabsorção óssea osteoclástica de osso. Por fim, a redução da filtração glomerular, a deficiência de vitamina D ativa e a redução da absorção intestinal de cálcio, em parte, acarretam hiperfosfatemia e hipocalcemia (HANSEL; DINTZIS, 2007). Esses dados serão detalhados a seguir. 2.1 Alterações Fisiológicas dos Elementos Minerais e Hormonais Dentre os principais parâmetros fisiológicos observados como indicativo da Osteodistrofia Renal, a alteração dos elementos como o fósforo, o cálcio, o hormônio paratireioidiano, calcitriol e o alumínio, além da Vitamina D, tornam-se de suma importância na investigação dessa doença. Cálcio & Fósforo O cálcio é a base mineral para a formação de ossos. É melhor absorvido no duodeno e jejuno onde o ph é acido. A vitamina D auxilia no metabolismo do cálcio abrindo os canais celulares e potencializando enzimas

3 3 (PEDROSA; CASTRO, 2006). Na Insuficiência Renal Crônica (IRC) pode ser observado hipocalcemia no desenvolver da doença com a diminuição da depuração da creatinina pelos rins ponto em comum entre a hemodiálise e a diálise peritoneal ambulatorial crônica (SANTANA et al, 2002 & ROMÃO JUNIOR, et al, 2004). Como há maior oferta de fósforo o pouco cálcio restante é todo consumido na ligação cálcio-fósforo encontrada em elevados níveis séricos. O quadro de acidose metabólica na IRC é bastante comum. O cálcio pode nesta situação ser retirado dos ossos, desmineralização óssea, e transferido para o sangue na tentativa do organismo controlar o excesso de H+(1). Alumínio A intoxicação por alumínio ocorre pela água utilizada no banho de diálise e pode atingir o sistema nervoso bem como induzir o desenvolvimento da osteomalácia. O alumínio sérico liga-se ao cálcio desencadeando situação similar a hiperfosfatemia resultando em osteoditrofia renal (CRUZ; LUGON, 1996). Vitamina D A vitamina D é sintetizada na pele através da ação dos raios ultravioletas ou pode ser ingerida nos alimentos. Participa na mineralização óssea e é fundamental para a manutenção da saúde do tecido esquelético (PEDROSA; CASTRO, 2005). O metabolismo da vitamina D produz o derivado 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)²D 3 ) nos rins e pela corrente sanguínea atinge os órgãos alvos como os ossos e as paratireóides (ROMÃO JUNIOR, 2004). Na insuficiência renal os níveis de 1,25(OH)²D 3 caem acarretando uma queda na absorção de cálcio e disfunção nas glândulas paratireóides. Há controvérsias na literatura no tocante aos níveis séricos de vitamina D. São encontrados níveis normais de vitamina D em pacientes com IRC submetidos à diálise peritoneal ambulatorial contínua, por isso sua relação com a Osteodistrofia Renal deve ser estudada distinguindo-se os casos (SANTANA, et al, 2002). Hormônio Paratireioidiano O hormônio da paratireóide e os derivados da vitamina D regulam a quantidade e a ação do cálcio na formação óssea (CAMPOS, et al, 2003). Na IRC uma das consequencias é a hipertrofia e hiperplasia da glândula paratireóide e o aumento da secreção de hormônio paratireoidiano, hiperparatireoidismo secundário (filtração entre ml/min) (VIEIRA, et al, 2005 & MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). A característica do fósforo relacionada à Osteodistrofia Renal é a regulação do cálcio. Estes dois minerais têm caráter inversamente proporcional. Com a falha renal, a quantidade de fósforo aumenta no sangue diminuindo a oferta de cálcio, acionando a glândula paratireóide que secreta o PTH em excesso. A produção excessiva de PTH proporciona uma hipertrofia e hiperplasia da glândula, situação irreversível mesmo com controle da IRC (ROMÃO JUNIOR, et al, 2004). 2.2 Parâmetros e Marcadores Apesar das hipóteses levantadas como sendo responsáveis pelo desenvolvimento da Osteodistrofia Renal, devido à complexidade das alterações patofisiológicas, não é possível determinar um padrão no

4 4 desenvolvimento da patologia. Isso se dá devido a uma série de controvérsias encontradas. Para um entendimento melhor, torna-se importante o conhecimento a cerca de outros componentes como citocinas e proteínas, assim como se faz necessário distinguir quando os sintomas evidenciados não estão correlacionados com a doença crônica renal e sim a outra patologia associada (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010 & VIEIRA et AL, 2001). Devido a sua patofisiologia o método de diagnóstico de maior confiabilidade é a biópsia óssea, entretanto, devido à necessidade de um processamento complexo e a baixa disponibilidade do procedimento, sua utilização como ferramenta padrão é inviável. Assim sendo, utiliza-se como padrão, a avaliação de parâmetros acerca dos níveis de PTH (hormônio paratireoidiano), fósforo, fosfatase alcalina e cálcio como já comentado anteriormente (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). Quanto às hipóteses cogitadas como desencadeadoras do problema, duas vigoram como principais: a deficiência na produção do calcitriol e a hiperfosfatemia, ambas devido a diminuição da capacidade renal na doença crônica renal (DRAIBE & CRUZ et al, 1996). As variações evidenciadas podem ser muito discretas, por isso padrões de exclusão devem ser definidos. Segundo Moe et al (2006), adultos como taxas de filtração glomerular acima de 60 ml/min/1.73 m² devem ser excluídos do diagnóstico de Osteodistrofia Renal devido a nestes níveis não haver possibilidade de detecção de anormalidades no cálcio, fósforo, PTH e vitamina D, deste modo variações suspeitas podem indicar coexistência de outra patologia. Em pacientes pediátricos, porém, os níveis de filtração glomerular sob os quais as variações características da Patologia podem ser detectadas são maiores (<89 ml/min/1,73m²) (MOE et al, 2006). Quanto aos níveis de fosfato é importante que se entenda os complexos mecanismos envolvendo seu metabolismo. Os fosfatos são substâncias presentes em grande quantidade na alimentação diária. Parte deste fosfato ingerido, torna-se parte do pool (quantidade da substância encontrada em todo o corpo) de fósforo. Deste pool 70%, 29% e <1% são as porcentagens para o fósforo intracelular, frente de mineralização esqueletal e sangue respectivamente. Na vida adulta a saída de fósforo do reservatório esquelético e a entrada de fósforo para esse reservatório possuem praticamente o mesmo valor, normalmente não é pensado no esqueleto como grande contribuinte para perca da homeostase do fósforo, entretanto, grande parte das doenças de remodelação óssea presentes na Doença Renal Crônica estão associadas a excessos na reabsorção óssea. Desta forma, quando o equilíbrio de fósforo é quebrado e altos níveis de fósforo passam a predominar, a função esquelética de reservatório passa a ser bloqueada e por meio de adaptações, outros reservatórios acabam por surgir, esses novos reservatórios são os tecidos moles que causam problemas como a calcificação vascular (HRUSKA, et al, 2008). Outro problema decorrente na Osteodistrofia Renal é a perda de parte da produção de calcitriol que diminui a absorção do cálcio e estimula a produção de PTH, este por sua vez reduz a filtração sobre o a carga de fosfato, mas mantém o nível de excreção do mesmo normal, mesmo com a diminuição da taxa de filtração glomerular. A diminuição nos níveis de calcitriol, também, constitui um sinal que diminui a produção de FGF23 (Fator de Crescimento de Fibroblastos, no entanto como sua degradação ocorre nos túbulos proximais e com o comprometimento renal os níveis tendem a aumentar com o passar do

5 5 tempo, esses eventos acabam por contribuir para aumento nos níveis de proteína e aumento na excreção de fósforo (HRUSKA, et al, 2008). Mais um evento importante durante o comprometimento renal é o aumento nos níveis de proteína pelo próprio aumento nos níveis de fosfato e que contribuem a uma excreção aumentada de fósforo. O aumento nos níveis de fósforo tendem a inibir a atividade de proteínas transportadoras de P i (fósforo iônico) no túbulo proximal. Entre essas proteínas de transporte, têm-se, por exemplo, a NaP i 2a, ela é responsável pelo transporte de aproximadamente 70% do fósforo no túbulo proximal, ela é regulada principalmente por um ciclo de vesícula endocítica dentro e fora da membrana apical das células epiteliais do túbulo proximal. Níveis baixos de P i tendem a diminuir o retorno dessas vesículas enquanto níveis altos aumenta a freqüência de retorno.com o tempo essas diferenças nos níveis normais de P i levam a uma leve mudança na transcrição da NaP i 2a que estimula a produção de proteínas associadas a NaP i 2a e o aumento nos níveis gerais de proteína ocorrendo tanto nas baixas concentrações de P i tanto quando há sua inibição (altas concentrações) (HRUSKA, et al, 2008). Vieira, et al (2001) comenta em seu trabalho que estudos realizados a cerca do metabolismo envolvido na patofisiologia da Osteodistrofia renal apontam também as citocinas como parte essencial no quadro. Como exemplo, nas doenças de alto remanejamento as IL-1b, TNF-a que junto ao PTH e o Calcitriol, agem no estroma sobre as células formadoras de colônia fibroblástica (CFU-F) diferenciandoas em osteoblastos, que por sua vez liberam IL-6 e IL-11 para atuarem sobre os preosteoclastos originados de unidades formadoras de colônia granulocítica/ macrocítica (CFU-GM). Também é evidenciado a ação do PTH sobre os osteoblastos estimulando a síntese de IGF-1 e TGF-b que atuam sobre a formação óssea. Esta atuação do PTH acaba por contradizer em caráter conceitual o evidenciado fisiologicamente em outros estudos. O balanço entre outras substâncias ainda não muito compreendidas também regem o remodelamento ósseo, é o caso do sistema OPG/rankl. Células estromais e osteoblastos possuem receptores (VDR, pk A e glicoproteína 130) que quando estimulados produzem a diferenciação dos osteoclastos por meio de um fator chamado rankl que se liga a membrana do osteoblasto e na presença de (M-CSF) provocam essa diferenciação dos osteoblastos e aumentam a atividade dos osteoclastos já existentes. A interação rankl/rank é regulada por uma citocina denomina de osteoprogerina, da família de TNFs. Esta possui caráter inibitório sobre essa interação tendo no coeficiente entre elas e os receptores rankl o controle sobre a remodelação óssea (VIEIRA, et al, 2001). 3. RESULTADOS O termo osteodistrofia tem sido reservado para descrição histológica das alterações ósseas secundárias às alterações metabólicas, sendo uma das possíveis manifestações da doença renal crônica. Embora na Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-10) ainda conste a expressão osteodistrofia renal, hoje existe uma portaria, a Portaria SAS/MS nº 69, de 11 de fevereiro de 2010, que aborda um protocolo clínico e diretrizes terapêuticas onde a osteodistrofia é empregada como sinônimo de doença do metabolismo ósseo associada à insuficiência renal crônica,

6 6 caracterizando todo o espectro da doença e não somente o achado histológico. Observaram-se nas produções científicas nacionais poucos estudos. No Brasil, a partir dos dados dos Sistemas de Informações do SUS, estima-se que, em 2008 e 2009, respectivamente, e pacientes realizaram tratamento dialítico; destes, cerca de 90% submeteram-se a hemodiálise. Um estudo de corte com 101 pacientes em hemodiálise publicado na revista Kidney International por Levey (2005), diz que a maioria são assintomáticos submetidos à biopsia óssea e mostrou que somente 2 deles apresentavam tecido ósseo normal, demonstrando o grau de alteração óssea que ocorre em mais de 90% dos pacientes. Além disso, nesses pacientes houve o desenvolvimento de calcificações vasculares e do hiperparatireoidismo secundário, através do estímulo à produção de PTH e da redução da produção de calcitriol. A hiperfosfatemia é uma consequência importante e inevitável da IRC avançada, uma vez que o balanço de fósforo é permanentemente positivo nos pacientes em estágios. A presença dessa alteração está relacionada com maior mortalidade e risco elevado de doenças cardiovasculares tanto na população normal quanto nos pacientes com DRC como demonstrado em publicações. 4. CONCLUSÃO A osteodistrofia pode apresentar como uma complicação da doença renal crônica e pode desencadear uma série de outras patologias sendo assim um foco importante para a nefrologia e de grande relevância reconhecer todas as alterações decorrentes da Doença Renal Crônica, atrelado a mais estudos detalhados ocorridas logo no início dessas manifestações. É um assunto, ainda pouco estudado no Brasil, embora seja bastante discutido no âmbito internacional. Outros marcadores como as citocinas, podem ajudar numa melhor identificação no quadro da doença já que a mesma apresenta-se com características metabólicas variadas. Isso também leva a indicação da entrada de exames imunohistoquímicos nos protocolos que constam nas diretrizes, assim é possível uma maior fidelidade no diagnóstico, principalmente nos casos em que a biopsia óssea torna-se inviável. REFERÊNCIAS AFFONSO, Rosa Maria Moysés; et al. (2010). Fórum nacional de discussão das diretrizes do KDIGO para o distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC): uma análise crítica frente à realidade Brasileira. J. bras. nefrol; jul.-set. 32(3), pp CAMPOS, L.M.A; LIPHAUS, B.L; SILVA, C.A.A; PEREIRA, R.M.R. (2003). Osteoporose na infância e na adolescência. J Pediatr. 79(6): CRUZ, E.A.S; LUGON, J.R. (1996). Revisão/Atualização em Diálise: Prevenção e Tratamento da osteodistrofia renal. J Bras Nefrol. 18(3): HANSEL, D.E.; DINTZIS, R.Z. (2007). Fundamentos da Patologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 937p. HRUSKA, K.A; MATHEW, S.; LUND, R.; QIU, P; PRATT, R. (2008). Hyperphosphatemia of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 74(2): LEVEY, A. S.; et al. (2005). Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International, vol. 67, pp

7 7 MINISTÉRIO DA SAÚDE. (2010). Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Osteodistrofia Renal. Portaria SAS/MS nº 69, de 11 de fevereiro. Brasil. MOE, S.; DRÜEKE, T.; CUNNINGHAM, J.; GOODMAN, W.; MARTIN, K.; OLGAARD, K.; OTT, S.; SPRAGUE, S., LAMEIRE, N.; EKNOYAN, G. (2006). Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Internetional. 69, PEDROSA, M.A.C; CASTRO, M.L. (2005). Papel da Vitamina D na Função Neuro-Muscular. Arq Bras Endocrinol Metab. 49(4): ROMÃO JUNIOR, J.E.; HAIASHI, A.R; ELIAS, R.M; LUDERS, C; FERROBOLI, r; CASTRO, M.C.M; ABENSUR, H; MARCONDES, M.(2004). Alterações de Cálcio e Fósforo Séricos e Hiperparatireoidismo na Insuficiência Renal Crônica Incidente. J Bras Nefrol. 26(1): SANTANA, A.P.S; LOBÃO, R.R.S; DRAIBE, S.A; CARVALHO, A.B. (2002) Revisão: Osteodistrofia renal em pacientes submetidos à diálise peritoneal ambulatorial contínua. J Bras Nefrol. 24(2): VIEIRA, I.O; GRACIOLLI, F.G; REIS, L.M; MOYSES, R.M.A; JORGETTI, V. (2001). Atualização em Nefrologia Clínica: citocinas e osteodistrofia renal. J Bras Nefrol. 23 (4): VIEIRA, W.P; GOMES, K.W.P; FROTA, N.B; ANDRADE, J.E.C.B; VIEIRA, R.M.R.A; MOURA, F.E.A; VIEIRA, F.J.F. (2005). Manifestações Muscoloesqueléticas em pacientes submetidos à hemodiálise. Rev Bras Reumatol. 45(6):