Novos horizontes terapêuticos da Toxina Botulínica

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1 Ne u r o t r e n d s Novos horizontes terapêuticos da Toxina Botulínica Dr. Paulo Diniz da Gama CRM Mestre e Doutor em Neurologia pela Faculdade de Medicina da USP, Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina da PUC-SP, Campus Sorocaba A história da toxina botulínica (TxB) tem origem quando, em 1817, foi publicada a primeira descrição do botulismo (ou seja, envenenamento pela TxB). O autor, Justinus Kerner, associou mortes resultantes de intoxicação com um veneno encontrado em salsichas defumadas (do latim botulus, que significa salsicha). Ele concluiu que tal veneno interferia na excitabilidade do sistema nervoso motor e autonômico. Kerner propôs uma variedade de potenciais usos da TxB na Medicina, principalmente em desordens de origem no sistema nervoso central que, atualmente, através de novas pesquisas, vêm sendo comprovadas. A TxB, uma das mais potentes toxinas bacterianas conhecidas, é o produto da fermentação do Clostridium botulinum. Oito sorotipos imunologicamente distintos têm sido identificados. Destes, sete sorotipos: A, B, C1, D, E, F e G são neurotoxinas. O sorotipo mais amplamente estudado para o propósito terapêutico é o A, entretanto, os estudos sobre os efeitos dos demais sorotipos estão em fase de aprofundamento. Somente dois sorotipos são comercialmente disponíveis. Aplicações clínicas A TxB é segura, efetiva e regulamentada no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no tratamento do estrabismo, blefaroespasmo essencial, espasmo hemifacial, distonias cervicais, espasticidade, hiperhidrose palmar e das axilas e para suavização de linhas faciais hipercinéticas (rugas de expressão). Em maio de 2009, a ANVISA regulamentou o uso da TxB para a bexiga neurogênica hiperativa. Todas as outras indicações são usadas ainda sem regulamentação definitiva. Novos horizontes Em anos recentes, a TxB começou a ser experimentada, com resultados seguros, em novas indicações. Algumas delas já estão regulamentadas em alguns países, outras em fase de aprovação e outras ainda são experimentações em nível de pesquisa científica. As indicações do tratamento com TxB dividem-se em três grandes grupos, de acordo com o órgão alvo de ação do produto, a saber: Musculoesquelético - terapêutico e estético; Sistema nervoso autônomo músculos lisos e glândulas; Sensorial dor O emprego da TxB tem se ampliado para diversas especialidades médicas, com indicações muito precisas para determinada patologia e, por isso, discutiremos essas novas indicações de acordo com as especialidades médicas envolvidas. 43

2 Neurologia Discinesia tardia e mioclonias A discinesia tardia caracteriza-se por movimentos involuntários e repetidos que, tipicamente, envolvem a musculatura orofacial, membros e tronco. Afeta 30% dos pacientes que fazem uso de agentes bloqueadores da dopamina. Medicamentos orais, como miorrelaxantes e benzodiazepínicos, são utilizados nesses casos, porém seus efeitos não são sustentados, além de induzirem a efeitos adversos importantes. Nesses casos, a injeção de TxB pode ser muito complexa devido à quantidade de músculos envolvidos, mas, apesar disso, séries isoladas de pacientes tratados mostram que a toxina pode ser útil. Um importante fenômeno observado nos pacientes tratados é a redução dos sintomas em músculos distais não injetados. Esse fato pode ser devido à supressão dos estímulos proprioceptivos sobre esses músculos. Em relação à mioclonia têm havido relatos de sucesso no tratamento com a TxB, especialmente nas formas dolorosas de mioclonia de membros e na mioclonia focal em crianças. Tremor essencial, tremor hereditário de queixo, cerebelar e outros O tremor caracteriza-se por contrações periódicas de músculos agonistas de modo sincrônico. O tremor essencial é o mais frequentemente observado, sendo uma doença autossômica dominante que afeta normalmente as mãos, mas pode afetar a cabeça, o pescoço e a laringe. Os tremores são tratados com medicamentos betabloqueadores e com benzodiazepínicos. Os tratamentos cirúrgicos, talamotomia e estimulação profunda do tálamo são eficazes, porém levam ao risco de danos cerebrais permanentes. O tratamento com TxB tem sido indicado para esses casos e observa-se que existe uma melhora na amplitude dos tremores, mas não na frequência destes. Os trabalhos mostram uma eficácia variando entre 40 e 67% e uma duração máxima de efeitos entre três e quatro meses. O pior efeito colateral notado foi a fraqueza muscular interferindo na função de braços e pernas nos casos em que o tremor também afetava os membros. Espasticidade da paralisia supranuclear progressiva e da atrofia multissistêmica Nesses casos, apesar de serem na maioria graves e da doença apresentar caráter progressivo, a TxB tem sido utilizada seguindo-se os padrões já discutidos para o tratamento da espasticidade. Rigidez extrapiramidal e discinesias da Doença de Parkinson As discinesias na Doença de Parkinson afetam mais de 1/3 dos pacientes. A TxB tem sido utilizada nesses casos, especialmente se os sintomas são focais (discinesia do pé), com sucesso. A bradicinesia, que cursa com a marcha congelada, o uso da toxina botulínica na panturrilha tem mostrado também resultados muito interessantes. Hipercinesia extrapiramidal: tiques, Síndrome de Tourette (somática e vocal): A etiologia da Síndrome de Tourette é desconhecida. Muitos pacientes experimentam sensações premonitórias ou desconfortos localizados que precedem o tique. Os medicamentos orais utilizados nem sempre são úteis para todos os pacientes, sendo particularmente ineficientes para os tiques desencadeados por 44

3 estímulos luminosos. A TxB pode ser útil por interromper os componentes voluntários de retroalimentação sensorial ou ainda por atuar diretamente sobre esses componentes sensoriais. Muitos casos de Síndrome de Tourette são também acompanhados de coprolalia e a injeção de TxB sobre as cordas vocais melhora, não somente o tique, mas também atua sobre os sintomas premonitórios. Estudos mostram que os casos de tiques tratados com TxB melhoram em frequência, duração e intensidade. Oftalmologia Nistagmo adquirido, oscilopsia e fasciculação ocular benigna: Além do uso da TxB no estrabismo e blefaroespasmo, que já está regulamentado, existem investigações em relação ao tratamento do nistagmo adquirido, da oscilopsia e da fasciculação ocular benigna. Apesar de efetivo, o tratamento com TxB para essas condições patológicas requer novas injeções a cada três ou quatro meses; considerando-se os riscos do procedimento, entre os quais estão: hemorragia retrobulbar, perfuração do globo ocular e trauma do nervo óptico, a indicação deve ser cuidadosamente estudada considerando-se a relação custo/benefício para o paciente. Otorrinolaringologia Disfonia espasmódica: A disfonia espasmódica é uma distonia focal e é dividida em dois grupos: as adutoras e as abdutoras, dependendo se o espasmo causa abertura ou fechamento da glote. Essa é uma afecção em que o uso da TxB é endossado pela Academia Americana de Otorrinolaringologia e Cirurgia da Cabeça e Pescoço, como sendo o tratamento de escolha. Isso acontece porque, entre 90 e 100% dos pacientes portadores de disfonia adutora tratados, apresentam normalização da fala após o tratamento. Já para a disfonia abdutora, os índices de melhora variam entre 55 e 67%. Outras distonias focais Distonia lingual, oromandibular, labial, orofaríngea (espasmos mioclônicos do palato e espasmos cricofaríngeos), estão sendo indicadas, além da já indicada disfonia espasmódica. São entidades raras, porém o seu tratamento com TxB já foi descrito. Nesses casos, o efeito colateral mais observado no tratamento é a insuficiência velofaringeal, induzida pela paralisia muscular. Gagueira e tremor essencial de voz O tratamento com TxB nesses casos pode beneficiar mais da metade dos pacientes tratados. Apesar de o tremor normalmente não ser eliminado, a amplitude e, consequentemente, o distúrbio na fala melhoram. Normalmente, o tremor não é somente consequência de um fenômeno glótico, mas também do envolvimento da musculatura extralaríngea e músculos extrínsecos da laringe. Essa avaliação e diferenciação dos músculos a serem injetados relaciona-se com o sucesso nesses tratamentos. Bruxismo e distúrbios temporomandibulares (espasmos e derivações) O termo bruxismo descreve a hiperatividade distônica dos músculos mandibulares. Nos casos leves, os sintomas só aparecem sob estresse, porém, nos casos graves, o sintoma pode ser constante, influenciando nas 45

4 condições dos dentes e comprometendo as articulações mandibulares, o que acarreta dor e disfunção. O uso da TxB tem por objetivo cortar o círculo vicioso da contração muscular. Os resultados são em geral muito bons, com alívio da dor e melhora funcional, além da prevenção da deterioração funcional e dos dentes. Cirurgia Estabilização pré-cirúrgica Plástica de escaras, cirurgia da tireoide, da coluna vertebral e outros procedimentos cirúrgicos em pacientes que apresentam movimentos involuntários ou atitudes distônicas. A capacidade da TxB em paralisar parcial e temporariamente os músculos pode ser de extrema utilidade no pré-operatório de várias condições patológicas. Controle da dor por espasmos no pós-operatório Do mesmo modo, no pós-operatório, especialmente em pacientes neurológicos submetidos a correções ortopédicas, aparecem espasmos musculares dolorosos que podem comprometer os resultados cirúrgicos. Nesses casos, o emprego da TxB pode se útil não só aliviando a dor através do mecanismo de relaxamento muscular, como também através de mecanismos próprios da dor, que serão discutidos. Ginecologia Vaginismo e vulvodínea O termo vulvodínea refere-se à dor localizada na vulva. Estima-se que 14 milhões de mulheres nos EUA tenham experimentado essa sintomatologia em algum período de suas vidas. O mecanismo da dor, nesses casos, envolve a ativação de nociceptores decorrente de uma sensibilização periférica, com aumento do número desses nociceptores na mucosa vestibular. Não foram registrados efeitos colaterais. Mamilo irritável A síndrome do mamilo irritável caracteriza-se por uma contração dolorosa e persistente do mamilo, independente das situações de diminuição da temperatura ou de excitação sexual. Essa é uma ocorrência muito perturbadora que, além da dor, pode acarretar em desconforto e constrangimento social. Recentes relatos mostram que em pacientes tratadas com TxB em torno do mamilo evoluíram com remissão total dos sintomas e sem efeitos adversos. Proctologia Fissura anal, hemorroidas, distúrbios do esfíncter externo, espasmos do assoalho pélvico, anismo e constipação A TxB vem sendo proposta para uma série de condições em que existe a falha nos mecanismos de controle dos músculos envolvidos no peristaltismo e na defecação. Os primeiros trabalhos referem-se aos problemas envolvendo espasmos retais com consequente obstipação crônica e fissuras anais. Os investigadores postulam que as hemorroidas e as fissuras anais não cicatrizam enquanto o tônus retal se mantiver alto pelo dano à circulação regional. Tanto o esfíncter interno (musculatura lisa), como o esfíncter externo (musculatura estriada), vem sendo tratados através de injeções guiadas por ultrassom. As aplicações nas regiões anterior e posterior dos esfíncteres, têm-se mostrado segura e eficaz com ótimos resultados, sem incidência de complicações importantes decorrentes do procedi- 46

5 mento. Alguma flatulência incontinente pode ser observada, que se resolve espontaneamente em algumas semanas. Sistema nervoso autônomo (músculos lisos e glândulas) Gastroenterologia Acalasia, espasmos, sincinesias gástricas e obstrução alta do piloro Uma das causas da acalasia é o resultado da incapacidade de relaxamento do esfíncter inferior do esôfago durante a deglutição. Essa afecção vem sendo tratada com sucesso com TxB, tanto em adultos como em crianças. O procedimento é realizado por injeção direta na musculatura por via endoscópica. Do mesmo modo, a TxB tem sido utilizada em outras afecções mais difusas como os espasmos esofágicos sintomáticos e nas desordens da motilidade esofagiana. A TxB também permite o tratamento não cirúrgico do espasmo do esfíncter superior do esôfago. A obstrução biliar causada por espasmos do esfíncter de Oddi, também tem sido tratada com TxB, através de endoscopia com técnicas de escleroterapia. Obesidade Os estudos experimentais referentes ao tratamento da obesidade com TxB baseiam-se na hipótese da indução de uma lentificação na propulsão do alimento a partir da região distal do estômago em direção ao intestino delgado. Urologia Bexiga neurogênica hiperatividade e discinergia do músculo detrusor A discinergia do músculo detrusor caracteriza-se pela inapropriada contração do esfíncter durante a contração do detrusor levando a dificuldades no esvaziamento da bexiga. Injeções de TxB transparietais ou transuretrais sobre o esfíncter externo da bexiga têm sido realizadas para o tratamento dessa doença. As doses utilizadas são altas e os resultados têm sido animadores com diminuição do resíduo urinário, redução da pressão do esfíncter e melhora da capacidade funcional do músculo detrusor, com uma baixíssima incidência de efeitos adversos. Prostatite e hipertrofia benigna da próstata A prostatite crônica não bacteriana pode estar associada à dor e a espasmos do assoalho pélvico. Nesses casos, o tratamento com TxB estaria associado aos benefícios da diminuição da dor por redução da hipertonia e ou da hiper-reflexia da atividade esfincteriana ou diretamente afetando os reflexos da dor. O procedimento tem sido realizado via transuretral ou transperineal. Os pacientes tratados têm apresentado significativa melhora em relação aos parâmetros urodinâmicos, diminuindo a incidência de incontinência urinária. Resultados promissores também têm sido obtidos com a injeção intralobar de TxB em pacientes portadores de hipertrofia benigna da próstata. Dermatologia Hiper-hidrose craniofacial: A hiper-hidrose facial acomete áreas da fronte, têmporas, região malar, lábio superior, nariz, couro cabeludo e nuca. Sua incidência real não é conhecida, porém estima-se que 20% dos pacientes com queixa de hiperhidrose também apresentem manifestações craniofaciais. Especialmente a forma frontal pode ser muito incomodativa pelo fato do suor escorrer para os olhos, provocando irritação. Hiper-hidrose inguinal, gênito-retal e de nádegas É considerada uma hiper-hidrose primária, podendo ocorrer de modo isolado ou associado a outros tipos de hiper-hidrose focal. Manifesta-se em adultos jovens entre 20 e 30 anos e é agravada pelo estresse e exercícios físicos. Hiper-hidrose de coto de amputação As alterações sensoriais e autônomas são muito frequentes em pacientes amputados. A hiper-hidrose do 47

6 coto de amputação é uma intercorrência extremamente incapacitante em alguns casos, por chegar a impedir o uso de próteses funcionais pela maceração do coto dentro do soquete, com risco de escaras e infecção. Síndrome de Frey A síndrome de Frey é a sequela traumática de uma lesão do nervo auriculotemporal, que parece ser resultado de um aberrante crescimento das fibras secretomotoras pós-ganglionares parassimpáticas do gânglio óptico, que normalmente inervam as parótidas, mas que após a transecção regeneram e encontram os receptores colinérgicos da pele, inervando as glândulas sudoríparas da pele da face e estimulando a salivação. Muitos pacientes operados no nível das glândulas parótidas desenvolvem essa síndrome. A TxB vem sendo utilizada nesses casos com sucesso, com resultados durando por até 24 meses. Sialorreia Existem duas formas de sialorreia: 1 Sialorreia reativa resultante de distúrbios na fase de deglutição da saliva, comum nas patologias neurológicas que cursam com a redução do reflexo de deglutição, e que apresentam paralisia da musculatura da língua, faringe e laringe. 2 Sialorreia absoluta resultante de uma alteração neurogênica na inervação da glândula salivar. A sialorreia ocorre em 70% dos casos de pacientes com esclerose lateral amiotrófica, 60% com doença de Parkinson, e em até 40% das crianças com paralisia cerebral. As glândulas salivares são controladas pelo sistema nervoso autônomo, decorrentes de atividade parassimpática, regulada por estímulos acetilcolinérgicos sobre as glândulas salivares. Assim, a secreção de saliva pode ser influenciada pela TxB e isso é evidenciado pelo efeito adverso de boca seca referido por alguns pacientes. Os resultados da literatura são, em geral, bons; porém, ainda existem variáveis não completamente exploradas, relacionadas à técnica de injeção, glândula injetada, precisão do método e reprodutibilidade entre os pacientes. Alguns autores injetam somente as parótidas, outros as parótidas e as submandibulares. A duração do efeito varia entre dois e seis meses e durações maiores de efeito estão relacionadas a doses também maiores, porém, nesses casos, pode-se ter reações adversas de boca seca e disfagia. Dor Comprovadamente, a TxB pode enfraquecer seletivamente a musculatura dolorosa e interromper o ciclo espasmo-dor, permitindo o alívio sustentado da dor, possibilitando ao paciente a realização de exercícios físicos, os quais são vitais para a recuperação a longo prazo. Como já salientado, a TxB foi inicialmente usada para tratamento de condições motoras como as distonias, sendo que investigações posteriores notaram significantes benefícios na dor, o que com frequência excedia os resultados da melhora da contração muscular e não correspondia estritamente à região dos efeitos neuromusculares. Isso sugeria que essa substância poderia ter efeitos diretos sobre os mecanismos da dor. Estudos são ainda necessários para elucidar os mecanismos envolvidos nessa ação inibitória da TxB sobre os nociceptores, mas acredita-se atualmente que a TxB tenha quatro possíveis modos de atuar na interrupção dos sinais dolorosos: Normalização da hiperatividade muscular; Normalização da excessiva atividade do fuso muscular; Fluxo neuronal retrógrado para o sistema nervoso central; Inibição da liberação dos neuropeptídeos pelo nociceptor, tanto nos tecidos como no sistema nervoso central. Síndrome dolorosa miofascial Tratamentos convencionais da síndrome dolorosa miofascial são frequentemente insatisfatórios. Já com a TxB, em uma simples injeção pode se obter benefícios por um a três meses quando acompanhada de adequada fisioterapia. Em estudo comparativo entre agulhamento seco, anestésico local (lidocaína) em injeção local e 48

7 baixas doses de TxB no tratamento de pontos gatilho (trigger points) na síndrome dolorosa miofascial, observou-se aumento da amplitude de movimentos na musculatura cervical nos três grupos. Dor neuropática A nocicepção pode ser aumentada pela liberação de agentes pró-inflamatórios como citocinas, adenosina, bradicinina, serotonina e prostaglandinas, que podem alterar ou sensibilizar a transmissão neuronal e criar estado temporário de dor neuropática. Diferentemente, a dor neuropática crônica resulta da lesão do sistema nervoso periférico ou central e representa anormalidade na transmissão nervosa que se desenvolveu em decorrência da lesão. Estudos sobre a efetividade da TxB no tratamento de dor segmentar em queimação originada da medula espinhal, em pacientes com lesão medular em região cervical que desenvolveram alodínea, hiperestesia e hiperpatia em queimação com distribuição segmentar, foram tratados com injeções subcutâneas múltiplas de TxB, repetidas a cada dois a três meses por três anos. Concluiu-se que injeções subcutâneas de TxB podem reduzir os sintomas da dor neuropática por alterar os mecanismos periféricos da transmissão da dor, tendo como consequência a redução da sensibilização central. Em nosso meio, um estudo-piloto aberto, conduzido na Universidade Federal do Paraná, relata a melhora da sintomatologia dolorosa com o emprego da TxB, medidos por escore de escala analógica visual, área de superfície dolorosa e coeficiente terapêutico em 13 pacientes com neuralgia do trigêmio, encorajando o aprofundamento dos estudos. Casos clínicos esparsos de neuralgia pósherpética, controladas com TxB, têm sido descritos na literatura. Cefaleias A TxB é efetiva na profilaxia de vários tipos de cefaleias. Cefaleias com desordens musculares respondem bem ao tratamento com a TxB incluindo a cefaleia tensional, cervicogênica e a cefaleia crônica associada com lesão cervical tipo chicote (whiplash). Na enxaqueca, acredita-se, porém sem conclusão definitiva, que o mecanismo de ação da TxB seja pelo relaxamento da musculatura infiltrada pela TxB. Essa teoria se sustenta pelo fato de pacientes com enxaqueca apresentarem considerável hipertrofia do músculo corrugador da fronte e também em região das têmporas, comprimindo ramos trigeminais. Uma ação direta ou indireta e prolongada, não relacionada ao relaxamento da musculatura esquelética, tem sido atribuído à TxB na profilaxia da enxaqueca, modulando os impulsos dolorosos central ou periférico. Uma ação antinociceptiva periférica não foi comprovada em estudos controlados com o emprego da TxB em voluntários humanos normais. Evidências experimentais com a aplicação de TxB para indução analgésica em ratos tem sido sugerida, porém dose dependente e por somente duas semanas. A TxB normalmente não atravessa a barreira hematoencefálica, e os receptores nociceptivos meníngeos não parecem ser influenciados pela injeção no espalpe de TxB. A possibilidade do transporte antidrômico de TxB no sistema trigeminovascular deve ser considerado. O período adequado para se alcançar a profilaxia da enxaqueca; o potencial antigênico; o desencadeante doloroso in- 49

8 duzido pela TxB; a inabilidade da TxB agir significativamente nos processos neuronais centrais, incluindo na aura enxaquecosa; o possível efeito placebo das injeções e as avaliações puramente subjetivas dos estudos em dor são preocupações adicionais nas avaliações desta estratégia terapêutica. A utilidade clínica da TxB não foi ainda comparada com terapêuticas profiláticas consagradas. A eficácia da TxB na prevenção da dos ataques de enxaqueca permanece controverso. Conclusão A TxB é um recurso terapêutico eficaz, seguro e consistente, apresenta alto impacto no tratamento das mais diferentes doenças, favorecendo as pesquisas de novas indicações. Referências 1. A oki KR. Review of a proposed mechanism for the antinociceptive action of botulinum toxin type A. Neurotoxicology 2005;26: Broniarczyk-Loba A, Nowakowska O, Laudanska-Olszewska I, Omulecki W. Advancements in diagnosis and surgical treatment of strabismus in adolescents and adults. Klin Oczna 2003; 105(6): Cardoso Jr A, Savassi-Rocha PR, Coelho LGV, Sposito MMM. Esvaziamento gástrico e curva ponderal em obesos classe III submetidos à injeção de toxina botulínica na região antropilórica [Dissertação de Mestrado em Medicina]. Belo Horizonte: Universidade Federal de Minas Gerais; Dressler D, Saberi FA, Barbosa ER. Botulinum toxin: mechanisms of action. Arq Neuropsiquiatr 2005;63: Göbel H, Heinze A, Heinze-Kuhn K, et al. Botulinun toxin A in the treatment of headache syndromes and pericranial pain syndromes.pain 2001;91: Gupta VK. Botulinum toxin-a treatment for migraine? A systematic review. Pain Med2006;7(5): Hannan S. Nguyen T. Treatment of severe progressive hereditary chorea with acquired dystonia. J Neurol 2004; 251 (Suppl 3): III/ Jabbari B, Maher N. Effectiveness of botulinum toxin A against the segmental burning pain of spinal cord origin. In: International Conference 2002: Basic and Therapeutic Aspects of Botulinum and Tetanus Toxins, Hannover, Germany, 8-12, 2002 Poster presentation. 9. Klein AW. The therapeutic potential of botulinum toxin. Dermatol Surg 2004;30: Lang A. History and uses of BOTOX (botulinum toxin type A). Lippincott s Case Manag 2004;9: Lim M, Mace A, Nouraei SA, Sandhu G. Botulinum toxin in the management of sialorrhoea: a systematic review. Clin Otolaryngol 2006;31(4): MacDonald R, Monga M, Fink HA, Wilt TJ. Neurotoxin treatments for urinary incontinence in subjects with spinal cord injury or multiple sclerosis: a systematic review of effectiveness and adverse effects. J Spinal Cord Med2008;31(2): Maria G, Brisinda G, Civello IM, et al. Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebocontrolled study. Urology 2003; 62: Muller J, Wenning GK, Wissel J, Seppi K, Poewe W. Botulinum toxin treatment in atypical parkinsonian disorders associated with disabling focal dystonia. J Neurol 2002; 249(3): Piovesan EJ, Teive HG, Kowacs PA, Della Coletta MV, Werneck LC, Silberstein SD. An open study of botulinum-a toxin treatment of trigeminal neuralgia. Neurology 2005;65(8): Presthus J. Botulinum toxin type A for the treatment of vulvodynia. Arch Pharmacol 2002; 365: R17. Ruiz Huete C, Bermejo PE. Botulinum toxin type A in the treatment of neuropathic pain in a case of postherpetic neuralgia. Neurologia 2008;23(4): Setler PE. Therapeutic use of botulinum toxins: background and history. Clin J Pain 2002;18(6 suppl):s Shao WJ, Li GC, Zhang ZK. Systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials comparing botulinum toxin injection with lateral internal sphincterotomy for chronic anal fissure. Int J Colorectal Dis 2009; 24(9): Sheeran G. Botulinum toxin for the treatment of musculoskeletal pain and spasm. Curr Pain Headache Rep 2002;6: Silberstein SD, Gobel H, Jensen R, et al. Botulinum toxin type A in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache: a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study. Cephalalgia 2006;26: Smuts JA, Schultz D, Barnard A. Mechanism of action of botulinum toxin type A in migraine prevention: a pilot study. Headache 2004;44: Sposito MMM. Toxina botulínica tipo A - propriedades farmacológicas e uso clínico Acta Fisiatr. 2004; Suplemento 01. Stone CA, O Leary N. Systematic review of the effectiveness of botulinum toxin or radiotherapy for sialorrhea in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Pain Symptom Manage;2009; 37(2): Unno EK, Sakato RK, Issy AM. Estudo comparativo entre toxina botulínica e bupivacaína para infiltração de pontos-gatilho em síndrome dolorosa miofascial crônica. Rev Bras Anestesiol 2005;55: Wang L. Li YM. Li L. Yu CH. A systematic review and metaanalysis of the Chinese literature for the treatment of achalasia. World J Gastroenterol 2008;14(38): Wohlfarth K, Kampe K, Bigalke H. Pharmacokinetic properties of different formulations of botulinum neurotoxin type A. Mov Disord 2004;19:s