Cortex Supra-Renal: Anatomia, Embriologia e Fisiologia

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1 Cortex Supra-Renal: Anatomia, Embriologia e Fisiologia Rui Tiago Cardoso 1, Isabel Mangas Palma 2 1 Aluno do 5º ano Curso de Medicina, Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar 2 Assistente Hospitalar de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo, Serviço de Endocrinologia do Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto Correspondência: Isabel Mangas Palma isabel.m.mangas@gmail.com RESUMO As glândulas supra-renais têm um papel central nos mecanismos adaptativos do ser humano ao meio ambiente, bem como na regulação de diferentes processos fisiológicos, estando em estreita inter-relação com os demais órgãos endócrinos e com o sistema nervoso autónomo. No presente artigo abordamos, a título de revisão, a anatomia e embriologia das glândulas supra-renais e a fisiologia das hormonas produzidas e secretadas na região cortical. PALAVRAS-CHAVE Supra-renal; Cortisol; Aldosterona; Dehidroepiandrosterona. SUMMARY The adrenal glands play a very important role in the adaptive mechanisms of humans to the environment and in regulation of different physiologic processes. They are already in near interrelation with the other endocrine organs and the autonomous nervous system. In this article we focus the anatomy, embryology of the adrenal glands and the physiology of the hormones produced and secreted in the cortex. KEY WORDS Adrenal; Cortisol; Aldosterone; Dehydroepiandrosterona. ANATOMIA DAS GLÂNDULAS SUPRA RENAIS As glândulas supra-renais localizam-se entre a face supero-medial dos rins e o diafragma. São envolvidas pela fáscia renal, através da qual se fixam ao diafragma, estando separadas dos rins pelo tecido fibroso da cápsula que as envolve 1. A glândula supra-renal direita tem forma triangular, situa-se anterior ao diafragma, contacta com a veia cava inferior antero medialmente e com o fígado antero - lateralmente 1. A glândula supra-renal esquerda tem forma semi-lunar e tem relações anatómicas com o baço, estômago, pâncreas e com o pilar esquerdo do diafragma 1. Cada glândula apresenta um cortex e uma medula, anatómica e funcionalmente distintos. Pesam cerca de quatro a seis gramas, 71

2 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO ocupando o cortex 80 a 90% do seu volume 2. O cortex tem uma origem embrionária semelhante à das gónadas. É constituído por três zonas histológicas, denominadas de acordo com a disposição das células secretoras: zona glomerulosa, zona fasciculada e zona reticular 2. A zona glomerulosa, zona externa do cortex supra-renal corresponde a aproximadamente 15% do mesmo e as suas células, agrupadas em ninhos, são pequenas, apresentando núcleos também pequenos relativamente às outras zonas. É responsável pela secreção de hormonas mineralocorticóides (aldosterona e desoxicorticosterona), principalmente a aldosterona. A aldosterona é secretada pela zona glomerulosa sob o controlo de três principais secretagogos, angiotensina II, potássio e em menor extensão ACTH. A produção desta hormona é exclusiva da zona glomerulosa uma vez que apenas aí se encontra a sintetase da aldosterona. A corticosterona e desoxicorticosterona, sintetizadas na zona fasciculada e glomerulosa, actuam também como mineralocorticoides. A actividade da aldosterona é controlada pelo sistema renina-angiotensina, por sua vez regulado pela mácula densa do túbulo contornado distal. As baixas concentrações plasmáticas de sódio e elevadas de potássio também podem estimular directamente a secreção de aldosterona a partir das células da zona glomerulosa 3. A aldosterona liga-se a receptores intracelulares específicos, encontrados em poucos tecidos alvo (rim e epitélios de transporte do cólon e da bexiga), provocando a transcrição de DNA que codifica proteínas - canais de sódio e permite a reabsorção deste catião. É de realçar que a aldosterona apresenta um mecanismo distinto de acção, independente da transcrição de genes, que ocorre por estimulação do trocador iónico sódio-hidrogenião, através dos receptores da aldosterona da membrana. O primeiro mecanismo designa-se lento e o segundo rápido 3. A zona fasciculada é a zona média e mais larga das três zonas do cortex suprarenal e compreende aproximadamente 75% do cortex, variando em espessura sob diferentes condições fisiológicas 2. As suas células são grandes e formam cordões radiais entre a rede fibrovascular. É responsável pela secreção de hormonas glicocorticóides, em especial o cortisol e também de esteróides sexuais apesar de em menor quantidade 2. A síntese e secreção de cortisol são reguladas, de acordo com as necessidades, pela produção de ACTH, secretada pela adenohipófise 3. A secreção de ACTH por sua vez é regulada pelo CRF (secretado no hipotálamo), pelo nível de glicocorticóides no plasma e pela ADH (que atinge a hipófise pelos vasos portais neurohipofisários curtos) 3. A libertação de CRF é inibida pelos níveis sanguíneos elevados de glicocorticóides, por impulsos oriundos do SNC, por péptidos opióides, factores psicológicos e do meio ambiente 3. Após penetrarem nas células, os glicocorticóides ligam-se a receptores citosólicos específicos (GRα e GRβ) encontrados em praticamente todos os tecidos. Após a ligação, estes receptores sofrem uma alteração conformacional e migram para o núcleo, ligando-se ao DNA inibindo ou induzindo a transcrição de genes específicos 3. A zona reticulada é a região de menor espessura e mais interna do cortex supra renal, apresentando células irregulares com pequeno conteúdo lipídico. A sua espessura varia de acordo com diferentes condições fisiológicas 2. É responsável pela secreção de pequenas quantidades de androgénios e glicocorticóides. O suprimento sanguíneo das glândulas supra-renais é da responsabilidade das artérias supra-renais superior (origem na artéria frénica inferior), média (origem na artéria 72

3 mesentérica superior) e inferior (origem na artéria renal), que formam um plexo imediatamente abaixo da cápsula da glândula 1,2. Quanto à drenagem venosa, as sinusóides da zona fasciculada convergem para um plexo profundo na zona reticulada, antes de drenarem para as pequenas vénulas que terminam na veia central da medula. A veia supra-renal direita converge na veia cava inferior e a esquerda na veia renal esquerda 1,2. As glândulas supra-renais possuem um suprimento nervoso rico, proveniente do plexo celíaco e dos nervos esplâncnicos torácicos. Os nervos são principalmente fibras simpáticas pré-gânglionares mielinizadas que derivam dos cornos lateral da medula espinal e que são distribuídas para as células cromafins da medula supra-renal 1. EMBRIOLOGIA DAS GLÂNDULAS SUPRA-RENAIS O cortex supra - renal deriva do mesotélio celómico situado entre o mesentério dorsal e o esboço gonádico. A primeira proliferação e migração ocorre à quinta semana de desenvolvimento embrionário, dando origem ao cortex fetal ou primitivo. A segunda proliferação e migração surge pelo terceiro mês de vida embrionária, formando-se o cortex permanente ou definitivo. O cortex fetal involui no período compreendido entre o nascimento e o segundo ano de vida, desenvolvendo-se então o cortex permanente 5. Durante a gestação, formam-se no cortex supra-renal, derivados androgénicos sulfatados que são transformados na placenta em hormonas androgénicas e estrogénicas activas. Estas hormonas entram na circulação materna, tendo papel activo na regulação do equilíbrio endócrino durante a gravidez 5. IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA DAS HORMONAS DO CORTEX SUPRA- RENAL 1. GLICOCORTICÓIDES O cortisol e a corticosterona são os principais representantes deste grupo e designam-se glicocorticóides dado que aumentam a produção hepática de glicose, estimulando o catabolismo lipídico e proteico, de forma a obter substratos para a gliconeogénese e reduzem a captação periférica da glicose. 6 Os glicocorticóides actuam virtualmente em todos os tecidos humanos 6. Na pele e tecido conjuntivo, os glicocorticóides inibem a divisão das células epidérmicas e síntese de DNA, reduzindo também a síntese e produção de colagénio. No músculo, os glicocorticóides causam atrofia (mas não necrose), e diminuição da síntese de proteínas musculares. Os glicocorticóides inibem a função dos osteoblastos, o que contribui para a osteopenia e osteoporose que caracteriza o seu excesso. A observação de doentes com excesso e deficiência de glicocorticóides revela que o cérebro é um importante órgão alvo para estes, com depressão, euforia, psicose, apatia, letargia, como manifestações importantes. Os glicocorticóides têm actividade antiinflamatória por inibição da produção de prostaglandinas e leucotrienos. Têm actividade imunossupressora por inibição da função linfocitária. Quando em altas quantidades deprimem funções biológicas não vitais como o crescimento e a função reprodutora (inibem a pulsatilidade de GnRH e libertação de LH e FSH). Além do seu papel no metabolismo energético, os glicocorticóides potenciam a acção vasoconstritora em resposta às catecolaminas, têm um efeito protector relativamente aos efeitos nocivos do stress, inibem a resposta inflamatória e a resposta imune específica. Tanto o cortisol como a corticosterona 73

4 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO são sintetizados a partir do colesterol, por uma cadeia de reacções químicas, catalizadas por enzimas na sua maioria pertencentes à família do Citocromo P 450. São secretados na forma livre, mas circulam no plasma ligados a proteínas. A principal proteína transportadora dos glicocorticóides é a transcortina ou CBG, contudo também podem circular ligados à albumina. A ligação às proteínas tem como função realizar o transporte e entrega das moléculas aos órgãos alvo, atrasar a sua clearance metabólica e impedir grandes oscilações na sua concentração. A CBG é uma α2-globulina sintetizada no fígado, que aumenta a sua produção durante a gravidez, contracepção hormonal, hipertiroidismo, diabetes mellitus, entre outros. O seu aumento origina uma diminuição temporária dos níveis séricos de cortisol, que condiciona um aumento da secreção de ACTH e consequentemente dos níveis de cortisol. A produção de CBG está diminuída nas situações de síndrome nefrótico, cirrose hepática, hipotiroidismo, entre outros 6. Cerca de 96% do cortisol circulante encontra-se ligado à CBG, enquanto cerca de 4% circula livre no plasma, sendo a fracção de hormona ligada inactiva e a livre fisiologicamente activa 6. A concentração matinal normal de cortisol é de 5-20 μg/dl. Como o cortisol se liga mais às proteínas transportadoras, que a corticosterona, é de esperar que a sua semivida em circulação seja superior à desta: 60 a 90 minutos versus 50 minutos 6. Os glicocorticóides são metabolizados no fígado por conjugação com o ácido glicurónico ou pela adição de grupos sulfato, tornando-se hidrossolúveis e posteriormente excretados na urina e nas fezes 6. A secreção de glicocorticóides ocorre em resposta à libertação de ACTH pela adenohipófise. A ACTH é um péptido com 39 aminoácidos e com uma semi-vida de aproximadamente 10 minutos, libertado em resposta ao CRF secretado pelo hipotálamo 6. O controlo da secreção de ACTH e CRF ocorre por três mecanismos: secreção episódica e ritmo diurno de ACTH, em resposta ao stress e por retroacção negativa dos níveis de cortisol 6. A secreção circadiana de ACTH faz-se de forma pulsátil, com maior intensidade de manhã e menor durante a noite. O nível sérico de cortisol é máximo entre as 6 e as 8 horas da manhã, ainda durante o sono antes de despertar 6. O ritmo diurno de secreção de ACTH mantém-se nos indivíduos com insuficiência supra-renal que se encontram sob terapêutica de substituição, não se verificando contudo, nos indivíduos com síndrome de Cushing e sendo exagerado nos pós-adrenalectomia 6. O ritmo diurno de secreção de ACTH pode variar com os seguintes factores: padrão de sono, padrão de exposição à luz/escuro, alimentação, stress, trauma, fome, ansiedade, depressão, doenças neurológicas, doenças hepáticas, insuficiência renal crónica, alcoolismo, fármacos antiserotoninérgicos, entre outros 6. Através de um mecanismo de retroacção negativa, níveis elevados de cortisol, condicionam uma diminuição de ACTH e também de CRF, conduzindo a uma diminuição da secreção de cortisol pelas glândulas supra-renais 6. Tratamentos prolongados com corticoesteróides também inibem a secreção de ACTH, sendo esta inibição proporcional à potência do fármaco utilizado. Quando o tratamento termina, a glândula supra-renal encontra-se atrófica e a hipófise pode demorar meses a secretar níveis adequados de ACTH. Caso não seja feita uma redução gradual do fármaco, o paciente fica em risco de uma insuficiência supra-renal aguda MINERALOCORTICÓIDES A principal função dos mineralocorticóides é regular a excreção de sódio de forma a manter um volume vascular adequado 6. 74

5 Esta tarefa é realizada conjuntamente com outros sistemas reguladores, que controlam a filtração e reabsorção tubular renal e que regulam a osmolaridade plasmática 6. A aldosterona é o principal mineralocorticóide secretado pela glândula supra-renal. A desoxicorticosterona e a corticosterona também têm actividade mineralocorticóide 6. A aldosterona tem um padrão de secreção fisiológico típico; diminuindo ao início da noite e aumentando numa fase mais avançada da noite, provavelmente devido a uma variação na actividade da renina plasmática. A aldosterona liga-se às proteínas plasmáticas (albumina e CBG) em menor extensão que os glicocorticóides. Por dia libertamse cerca de 15 mg de aldosterona, sendo a sua concentração plasmática total de 0,006 μg/dl e a fracção livre de 30 40%. 6 A semivida da aldosterona é de minutos, sendo metabolizada no fígado e excretada na urina, aproximadamente 1% na forma livre 6. A sua secreção é regulada pelo sistema renina-angiotensina, pela concentração sérica de sódio e potássio (aumento de potássio e/ou diminuição de sódio) e em menor grau pela ACTH 6. Os estímulos fisiológicos para que o sistema renina-angiotensina aumente a secreção de aldosterona são: diminuição da perfusão renal, diminuição do volume extracelular, restrição dietética de sódio e diminuição da pressão vascular arterial (hemorragia e hipotensão ortostática) 6. A secreção de aldosterona também pode aumentar em situações patológicas designadas por hiperaldosteronismo secundário, tais como: insuficiência cardíaca congestiva, síndrome nefrótico e cirrose hepática 6. O mecanismo de acção da aldosterona é complexo e não é completamente conhecido. A aldosterona liga-se ao receptor citosólico dos mineralocorticóides, que migra para o núcleo, permitindo a transcrição de determinadas sequências de DNA que são expressas em proteínas de membrana, cuja função é promover a reabsorção de sódio e a excreção de potássio 6. Os tecidos que expressam receptores mineralocorticóides são: rins, cólon, glândulas salivares e fígado (em alguma extensão) ANDROGÉNIOS Os androgénios adrenais representam mais de 50% dos androgénios circulantes em mulheres pré menopausicas. Em homens esta contribuição é menor devido à produção testicular de androgénios. Os principais androgénios secretados pelo cortex supra-renal são a androstenediona, a dehidroepiandrosterona (DHEA), o sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) e a testosterona 6. Por dia são produzidos em média, no cortex supra-renal, 4 a 14 mg de DHEA e 20 a 25 mg de DHEAS 7. Existe no organismo humano uma contínua interconversão entre DHEA e DHEAS, mediada pela enzima DHEA sulfotransferase 7. Os níveis séricos de DHEA e de DHEAS estão inversamente relacionados com a idade. O nível máximo verifica-se pelos trinta anos de vida, que desce para valores próximos dos 20% pelos setenta anos de idade 7. Em geral a secreção dos androgénios acompanha a secreção de cortisol, sendo a ACTH o principal factor regulador da sua produção. São libertados na forma livre e circulam ligados, através de ligações fracas, predominantemente à albumina 6. Existem, contudo factores, desconhecidos, que alteram a semi-vida e a variação destas hormonas em situações de doença 7. São metabolizados quer por degradação, quer por conversão periférica em androgénios mais potentes como a testosterona e a dehidrotestosterona 6. No homem são responsáveis por 30 a 50% dos androgénios circulantes, verificando-se valor relativo mais elevado na mulher 7. A DHEA tem efeitos masculinizantes e anabólicos, contudo a sua potência é cerca de um quinto da potência dos esteróides tes- 75

6 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO ticulares. Em condições fisilógicas normais, o seu efeito é escasso. Na mulher, os esteróides de origem supra-renal (e ovárico) têm efeito na líbido e na actividade sexual 6. A produção excessiva de androgénios tem efeito reduzido em homens adultos, sendo causa de hirsutismo em mulheres. Pode originar puberdade precoce em crianças do sexo masculino e masculinização de crianças do sexo feminino pré-púberes 6. As glândulas supra-renais desempenham um papel fulcral na adaptação do ser humano ao stress, na regulação do metabolismo energético na manutenção do equilíbrio hidro-electrolítico, na função sexual, entre outros. A correlação anátomo-clínica das diferentes situações semiológicas e imagiológicas é possível graças ao conhecimento da sua estrutura. O estabelecimento de relações com outros órgãos de locais e funções distintas só existe tendo em conta a sua embriologia, isto é, baseia-se numa origem embrionária comum. Para finalizar, o conhecimento dos processos subjacentes à produção, secreção, transporte e mecanismo de acção das diferentes hormonas reveste-se de importância fundamental na estruturação do raciocínio clínico. BIBLIOGRAFIA 1. Moore et al, ANATOMIA orientada para a clínica, GUANABARA KOGAN, 4ª Edição, Young et al, HISTOLOGIA Funcional, GUANA- BARA KOOGAN, 4ª Edição, Range et al, FARMACOLOGIA, CHURCHILL LIVINGSTONE, Tradução da 5ª Edição, Vander et al, HUMAN PHYSIOLOGY, McGRAW- HILL, 9ª Edition, Monteiro, Apontamentos de Embriologia Humana, ICBAS, McPhee et al, Pathophysiology of Disease, LANGE, 5ª Edition, Lovas et al, Replacement therapy for Addison s disease: recent developments, Expert Opin Invest Drug, SIGLAS ACTH Adrenocorticotrophic Hormone CRF Corticotropin Releasing Factor ADH Antidiuretic Hormone SNC Sistema Nervoso Central DNA Desoxyrribonucleic Acid CBG Corticosteroid-binding globulin DHEA Dehidroepiandrostenediona DHEAS Sulfato de Dehidroepiandrostenediona 76

7 Insuficiência do Cortex Supra-Renal: Fisiopatologia, diagnóstico e tratamento Rui Tiago Cardoso 1, Isabel Mangas Palma 2 1 Aluno do 5º ano Curso de Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar 2 Assistente Hospitalar de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo, Serviço de Endocrinologia do Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto Correspondência: Isabel Mangas Palma tlm isabel.m.mangas@gmail.com RESUMO A insuficiência cortical supra-renal caracteriza-se por um défice de hormonas esteróides supra-renais e sua consequência na homeostasia do meio interno. No presente artigo, abordamos as principais causas e apresentações da insuficiência cortical supra-renal, bem como as considerações sobre o seu diagnóstico e tratamento, em diferentes contextos clínicos. PALAVRAS-CHAVE Insuficiência Supra-renal. Doença de Addison. Cortisol. Aldosterona. Dehidroepiandrosterona SUMMARY The adrenal cortex failure is marked by a deficit in adrenal steroid hormones, and its consequence in the internal environment homeostasis. In this article we focus the main causes and presentations of the adrenal cortex insufficiency, its diagnosis and treatment in different clinical settings. KEY WORDS Adrenal insufficiency. Addison s disease. Cortisol. Aldosterone. Dehydroepiandrosterona. INTRODUÇÃO A insuficiência cortical supra-renal é uma entidade clínica com múltiplas etiologias, cujas repercussões decorrem de uma produção ou secreção insuficiente de hormonas do cortex supra-renal: glicocorticóides, androgénios e mineralocorticóides (na insuficiência de etiologia primária). Pode ser causada por uma doença primária das glândulas supra-renais ou, de forma secundária, por uma diminuição da estimulação das glândulas por défice de ACTH 1. Podemos classificar a insuficiência cortical supra-renal em insuficiência primária aguda (crise supra renal), insuficiência primária crónica (doença de Addison) e insuficiência secundária 1. A deficiência de mineralocorticóides acompanha, invariavelmente, a insuficiência supra-renal primária. Na insuficiência secundária, que ocorre por deficiência de produção ou secreção de ACTH, a secreção de mineralocorticóides é preservada devido à acção do sistema renina-angiotensina- -aldosterona. De seguida, vamos caracterizar as diferentes formas de insuficiência cortical supra-renal, focando a sua fisiopatologia, o seu diagnóstico e o seu tratamento. 77

8 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA AGUDA DO CORTEX SUPRA-RENAL CRISE SUPRA-RENAL A crise supra-renal é uma entidade clínica que pode ocorrer em diversas situações, das quais se destacam: Pacientes com insuficiência supra-renal crónica, sob qualquer forma de stress, em que haja necessidades acrescidas de cortisol que a glândula não é capaz de compensar. Pacientes submetidos a tratamento prolongado com glicocorticóides exógenos, perante uma súbita retirada desse medicamento ou manutenção da dose em caso de stress agudo. A precipitação de uma crise pode ser devida à incapacidade da hipófise secretar ACTH em quantidade suficiente, ou das glândulas supra-renais compensarem a quantidade adicional de cortisol necessária, por se encontrarem atróficas. Aquando de uma hemorragia suprarenal maciça que destrua uma grande quantidade de cortex, poderá ocorrer insuficiência supra-renal, tal como nos recém nascidos com partos prolongados e traumáticos, nos doentes hipocoagulados e na coagulação intravascular disseminada. Surge também como complicação de uma infecção bacteriana, o Síndrome de Waterhouse- Friederichsen, uma entidade rara, que pode ocorrer em qualquer idade, especialmente durante a infância. Esta entidade clínica ocorre no contexto de uma infecção bacteriana grave, geralmente associada a sepsis, por Neisseria meningitidis, Pseudomonas spp, Streptococus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Staphylococcus spp. Caracteriza-se por uma hipotensão rápida e progressiva e um quadro de coagulação intravascular disseminada e púrpura. Neste caso, a insuficiência supra-renal surge como consequência da hemorragia secundária à coagulação intravascular, da vasculite induzida pela endotoxina de bactérias Gram negativas ou de alguma forma de vasculite causada por hipersensibilidade, sendo, em qualquer uma das situações, iniciada a hemorragia na medula de onde progride em direcção ao cortex. O quadro clínico e laboratorial da crise adrenal pode incluir diferentes aspectos: desidratação, hipotensão ou choque, náuseas, vómitos, perda de peso, anorexia, dor abdominal aguda, hipoglicemia inexplicável, febre inexplicável, hiponatrémia, hipercaliémia, azotémia, hipercalcémia, hiperpigmentação ou vitíligo, eosinofilia, sendo também associado a outras endocrinopatias. INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA CRÓ- NICA DO CORTEX SUPRA-RENAL DOENÇA DE ADDISON A Doença de Addison, descrita pela primeira vez em 1855 por Thomas Addison, foi por ele classificada como uma constelação de sintomas que incluía: fraqueza e debilidade gerais, uma debilidade acentuada da função cardíaca e uma alteração peculiar da coloração da pele associada a uma doença das cápsulas supra-renais 1. Esta doença, incluída na lista de doenças raras, resulta da destruição progressiva do cortex supra-renal, apresentando uma incidência a nível mundial de 0.8 casos por 100,000 e prevalência de 4 a 11 casos por 100,000 habitantes sem predominância de sexo ou faixa etária 1,2,3. As suas manifestações são resultado de uma diminuição ou ausência de produção de cortisol, aldosterona e androgénios 7. A adrenalite auto-imune, a tuberculose, os carcinomas metastáticos e a SIDA surgem como causa de aproximadamente 90% dos casos de doença de Addison (Tab. 1) 1 : 78

9 TABELA 1. Causas de insuficiência crónica do cortex supra-renal Auto-imune Esporádica Síndrome poliglandular auto-imune tipo I Síndrome poliglandular auto-imune tipo II Infecções Tuberculose Fungos Vírus (CMV/HIV) Metástases tumorais Doenças infiltrativas Hemorragia intra supra-renal Adrenoleucodistrofia Hipoplasia adrenal congénita Síndrome de resistência ao ACTH Adrenalectomia Bilateral Adaptado de Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDOCRINOLOGY, 11 th Edition, Saunders, A insuficiência auto-imune, responsável por 60 a 70% dos casos de insuficiência cortical supra-renal nos países desenvolvidos, decorre da destruição auto-imune das células produtoras de hormonas esteróides. Verificou-se a existência de vários tipos de auto-anticorpos contra enzimas esteroidogénicas, 21-Hidroxilase e 17-Hidroxilase, em 75% destes pacientes 1 sendo também possível afirmar que 50% dos casos de doença de Addison auto-imune, ocorrem no contexto das síndromes poliglandulares autoimunes tipos I e II 17. A síndrome poliglandular auto-imune do tipo I (doença de Addison, hipoparatiroidismo, candidíase mucocutânea crónica, hipoplasia dentária, alopécia, hipogonadismo primário) é uma doença rara, autossómica recessiva, causada por mutação no gene regulador AIRE localizado em 21q22 1,11. A síndrome poliglandular auto-imune tipo II (doença de Addison, hipotiroidismo primário, hipogonadismo primário, diabetes mellitus tipo I, anemia perniciosa e vitíligo), afecta predominantemente indivíduos jovens. É uma entidade poligénica e alguns estudos sugerem uma associação a polimorfismos do HLA 1,11, cujas moléculas demonstraram estar envolvidas com a susceptibilidade e com a protecção genética à doença. Desde o primeiro trabalho publicado sobre este assunto em 1975, onde se destacava a associação do antigénio HLA-B8 com a susceptibilidade à doença de Addison, foram realizados diferentes estudos que evidenciam a associação da doença ao antigénio HLA-DR3 e ao haplótipo DR3/DQ2 11. Estudos mais recentes comprovam que a existência de linkage desiquilibrium, ao nível da região promotora do CYPB27B1, também está associada à doença de Addison auto-imune 7. Ainda relativamente à genética da doença de Addison auto imune, foi possível demonstrar o valor da enzima 21- Hidroxilase na monitorização do processo auto-imune que, apesar de não estar directamente envolvida na destruição da glândula, constitui o principal auto-antigénio na insuficiência supra-renal primária 9. A incidência da insuficiência suprarenal de causa tuberculosa tem vindo a diminuir nos países desenvolvidos devido à disponibilidade de fármacos anti-tuberculosos. Todavia, o aumento da incidência desta enfermidade nos países em vias de desenvolvimento, associado aos grandes fluxos migratórios e à emergência de estirpes multirresistentes, leva a que esta continue a tomar um papel relevante no diagnóstico diferencial. De um modo geral, esta doença ocasiona, no momento inicial, infecções activas em outros órgãos como os pulmões e o aparelho genito-urinário, sendo, posteriormente e por disseminação hematogénea, atingidas as glândulas supra-renais que se tornam volumosas devido aos extensos granulomas e caseo que então se formam e afectam tanto o cortex como a medula. Em 50% dos casos, verifica-se que este processo evolui para a fibrose e calcificação 1. Os carcinomas metastáticos do pulmão e da mama constituem outra causa frequente de atingimento das glândulas supra-renais podendo, em alguns casos, levar a uma insuficiência cortical supra-renal crónica 1. O atingimento destas glândulas por infecções oportunistas (Citomegalovirus, Mycobacterium avium, entre outros) ou por 79

10 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO complicações não infecciosas (sarcoma de Kaposi), torna superior o risco de desenvolver insuficiência supra-renal nos pacientes com SIDA 1. Os fungos com papel mais relevante no desenvolvimento de doença de Addison são o Histoplasma capsulatum e o Coccidioides immitis, os quais substituem a arquitectura da glândula por uma reacção inflamatória granulomatosa 1. A adrenoleucodistrofia, outra forma de insuficiência cortical supra-renal crónica, é uma doença genética ligada ao cromossoma X e tem uma prevalência de 1: Afecta o funcionamento dos peroxissomas, resultando numa deficiente oxidação dos ácidos gordos de cadeia muito longa que se acumulam no cortex das glândulas suprarenais 13. Doenças infiltrativas como a amiloidose, a sarcoidose e a hemocromatose também são potenciais causadoras de insuficiência cortical supra-renal. A doença de Addison cursa com o seguinte quadro clínico: início insidioso, manifestando-se apenas quando cerca de 90% do cortex das duas glândulas estiver destruído e os níveis circulantes de glicocorticóides e mineralocorticóides se encontrarem significativamente reduzidos 1. As suas manifestações iniciais incluem fraqueza progressiva, cansaço, perda de peso e distúrbios gastrointestinais (anorexia, náuseas, vómitos e diarreia). Nos pacientes com doença supra-renal primária, elevados níveis circulantes de ACTH estimulam os melanócitos, causando hiperpigmentação da pele, especialmente nas áreas expostas ao sol e nas zonas de pressão como o pescoço, joelhos, cotovelos e articulações das mãos, o que não se verifica em pacientes com insuficiência supra-renal de causa hipotalâmica ou hipofisária. A diminuição da actividade mineralocorticóide origina hiponatrémia, hipercaliémia, acidose metabólica, diminuição do volume circulante e hipotensão. Pode também ocorrer hipoglicemia por deficiente actividade glicocorticóide (Tab. 2) 1. TABELA 2. Frequência dos sinais e sintomas de Insuficiência do Cortex Supra-renal Sintomas /Sinais/Alterações laboratoriais Frequência (%) Sintomas Fraqueza, cansaço, fadiga 100 Anorexia 100 Sintomas gastrointestinais 92 Náusea 86 Vómitos 75 Obstipação 33 Dor abdominal 31 Diarreia 16 Avidez por sal 16 Tonturas posturais 12 Dor muscular ou articular 6-13 Sinais Perda de peso 100 Hiperpigmentação 94 Hipotensão(PA sistolica < 110 mmhg) Vitíligo Calcificação auricular 5 Alterações laboratoriais Distúrbios electrolíticos 92 Hiponatrémia 88 Hipercaliémia 64 Hipercalcémia 6 Azotémia 55 Anemia 40 Eosinofilia 17 Adaptado de Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDOCRINOLOGY, 11 th Edition, Saunders, Particular atenção merecem as situações de stress como infecções, trauma ou cirurgias que podem desencadear uma crise suprarenal aguda com vómitos incontroláveis, dor abdominal, hipotensão, coma e colapso vascular. A morte pode ocorrer se não forem estabelecidas medidas de suporte adequadas e instituído o tratamento com corticoesteróides 1. Relativamente ao prognóstico da doença de Addison, é possível afirmar que constitui uma condição potencialmente letal: verifica-se um acréscimo de mortalidade em casos de insuficiência supra-renal aguda e situações de stress (como as infecções), tal como o apontam os estudos mais recentes 22. Por outro lado, observa-se também maior incidência de morte súbita em pacientes com diagnóstico realizado em idade jovem 9. 80

11 INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA CRÓ- NICA DO CORTEX SUPRA-RENAL DOENÇA DE ADDISON NA GRAVIDEZ 25 Com o advento da corticoterapia, um maior número de mulheres atinge a idade reprodutiva e tem uma condição clínica compatível com a gravidez, ultrapassando- -se a diminuição da fertilidade. A doença de Addison afecta uma em cada doze mil gravidezes, sendo o seu diagnóstico difícil dado que, até ao terceiro trimestre de gravidez, os níveis de cortisol se mantêm elevados e os de ACTH estáveis. Alguns sinais que poderão alertar para o diagnóstico são: hipoglicemias, coma, albuminúria persistente, hiperemese gravídica, sem outra causa aparente. Nas gestantes com diagnóstico prévio de doença de Addison, deve ser feito o ajuste terapêutico de acordo com o estado clínico. O seguimento destas grávidas deve obedecer a monitorização clínica e laboratorial apertada, bem como a corticoterapia durante toda a gravidez. Ao longo do trabalho de parto, a dose de corticóide deve ser aumentada e mantida até ao sexto dia pós- -parto, altura em que os níveis de cortisol retornam ao nível pré-gravídico. INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA CRÓ- NICA DO CORTEX SUPRA-RENAL DOENÇA DE ADDISON NA INFÂNCIA 23, 24 A insuficiência cortical supra-renal é rara durante a infância. Pode apresentar-se de forma insidiosa ou aguda, sendo a sintomatologia sobreponível à observada no adulto. A história familiar, consanguinidade, doenças de base e factores desencadeantes devem ser valorizados para um correcto diagnóstico diferencial. Estão descritos casos em que a apresentação clínica inicial ocorre sob a forma de um coma hiponatrémico. O tratamento substitutivo com glicocorticóides e, se necessário, com mineralocorticóides deve ser instituído de forma precoce, utilizando-se a menor dose que controle os sintomas e que, simultaneamente, permita um crescimento e desenvolvimento adequados. INSUFICIÊNCIA SECUNDÁRIA DO CORTEX SUPRA-RENAL A insuficiência secundária do cortex supra-renal ocorre na sequência de alterações patológicas do hipotálamo e/ou da hipófise que se traduzam numa diminuição da produção ou da secreção de ACTH. De entre as várias alterações destacam-se a doença metastática, a infecção, o enfarte e a irradiação 1. A administração exógena de glicocorticóides durante longos períodos também suprime a secreção de ACTH e a função do cortex supra-renal 1. (Tab. 3) TABELA 3. Causas secundárias de Insuficiência Cortical Supra-renal Terapêutica prolongada com glicocorticóides Hipopituitarismo Remoção selectiva de adenoma hipofisário secretor de ACTH Tumores hipofisários e cirurgia de tumores hipofisários, craniofaringiomas Apoplexia hipofisária Doença granulomatosa (tuberculose, sarcoidose, granuloma eosinófilo) Tumores secundários (mama, brônquios) Síndrome de Sheehan Irradiação hipofisária Deficiência isolada de ACTH Adaptado de Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDOCRINOLOGY, 11 th Edition, Saunders, INSUFICIÊNCIA DO CORTEX SUPRA-RENAL DIAGNÓSTICO Os achados clínicos na insuficiência cortical supra-renal são inespecíficos, exigindo um elevado nível de suspeita para se 81

12 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO proceder ao diagnóstico. Dado que é uma entidade potencialmente fatal, mas com tratamento, impõe-se sempre o seu diagnóstico diferencial quando houver clínica compatível 18. Deve suspeitar-se de insuficiência cortical supra-renal em pacientes que apresentam hipotensão, perda de peso, hiponatrémia, hipercaliémia, ou quando há desenvolvimento destes sintomas após situações de stress como doença, lesão ou cirurgia 18. Nas fases precoces de destruição das glândulas, as alterações laboratoriais são inaparentes ou escassas: a secreção hormonal pode ser normal, contudo, em situações de stress, a resposta é subnormal, podendo ser útil uma prova de estimulação com ACTH 2. Em estadios mais avançados, observa-se uma diminuição das concentrações séricas de sódio, cloretos e bicarbonato, elevação da concentração de potássio e acidose metabólica. Em 6% dos pacientes ocorre hipercalcemia. No perfil analítico, verificam-se também alterações nas transaminases hepáticas e nos valores de TSH, que se apresentam moderadamente elevados, sem doença tiroideia concomitante 22. Pode existir uma anemia microcítica, linfocitose relativa e eosinofilia moderada 2. O status mineralocorticóide pode ser avaliado pela determinação da actividade da renina plasmática, elevada, e pelo doseamento da aldosterona, geralmente diminuída ou no limite inferior do normal 5. A suspeita clínica deve ser confirmada com testes de diagnóstico. O nível plasmático basal matinal do cortisol e o cortisol livre urinário estão frequentemente no limite inferior do normal e não podem ser usados para excluir este diagnóstico. Contudo, um cortisol basal superior a 400 nmol/l (14.5 μg/dl) indica que o eixo hipotalamo, hipófise adrenal está intacto. O doseamento do cortisol apresenta várias limitações, das quais se destacam a secreção segundo um padrão pulsátil e circadiano, a existência de um grande intervalo de referência e também o facto de esta constituir uma hormona de stress 18. O doseamento da ACTH, por sua vez, tem como desvantagens o facto de esta hormona apresentar uma semi-vida curta e ser lábil in-vitro 18. Na prática clínica, todos os doentes com suspeita de insuficiência supra-renal devem ser submetidos a testes de estimulação com ACTH, contudo em doentes com suspeita de crise supra-renal, o tratamento deve ser iniciado imediatamente e os testes de confirmação efectuados mais tarde. Este teste consiste na administração intramuscular ou endovenosa, de 250 μg de cosyntropin e determinação do cortisol no tempo 0 e 30 minutos após injecção. Uma resposta normal é definida por um pico de cortisol maior que 550nmol/l (20 μg/dl). A resposta não é afectada pela hora do dia em que o teste é realizado, podendo ser efectuado em doentes que iniciaram terapêutica substitutiva com corticosteróides; no caso de esta ser hidrocortisona, deve ser alterada pois interfere no doseamento do cortisol. Se a resposta for anormal, pode proceder-se ao diagnóstico diferencial entre insuficiência supra-renal primária e secundária pela medição da concentração de aldosterona nas mesmas amostras sanguíneas. Na insuficiência secundária, o aumento normal na concentração de aldosterona corresponde a valores iguais ou superiores a 150 pmol/l. Na insuficiência primária os níveis de ACTH e péptidos associados encontram- -se elevados, enquanto na secundária se encontram baixos ou inapropriadamente normais 2. Estão também disponíveis radioimunoensaios para a detecção de anticorpos anti-21- hidroxilase e outros antigénios em doentes com insuficiência supra-renal primária 5. Na doença de Addison auto-imune, é importante avaliar a função de outros órgãos endócrinos para fazer o diagnóstico diferencial de síndromes poliglandulares auto-imunes 5. 82

13 A TAC pode revelar alterações estruturais das glândulas supra-renais 4. A radiografia de tórax, a prova tuberculínica e um exame cultural de urina para pesquisa de Mycobacterium tuberculosis são exames importantes quando se suspeita de etiologia tuberculosa 5. A adrenoleucodistrofia pode ser diagnosticada pela determinação da concentração sérica de ácidos gordos de cadeia muito longa 5. Finalmente, quando se suspeita de insuficiência supra-renal de causa secundária, impõe-se a realização de RMN da hipófise e a avaliação da secreção da adenohipófise 4. TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA DO CORTEX SUPRA-RENAL TRATAMENTO DA CRISE SUPRA- RENAL A crise supra-renal é uma situação clínica que exige tratamento de tal modo emergente, que não deve ser atrasado pela realização de provas para obtenção de diagnóstico definitivo. Ao colher sangue para determinação dos electrólitos e glicose, deve também proceder-se à colheita de amostras para doseamento de ACTH e cortisol, antes de iniciar a corticoterapia. Se o paciente não estiver em estado crítico, pode realizarse o teste de estimulação com ACTH 5. O tratamento da insuficiência suprarenal aguda inclui: Medidas de emergência 5 : Estabelecer um acesso endovenoso com agulha de grande calibre; Colher sangue para as análises previamente citadas, não esperando, como já foi referido, para intervir; Infundir 2 a 3 L de soro fisiológico (ou glicose 5% em soro fisiológico) o mais rapidamente possível. Avaliar os sinais de sobrecarga de volume pela medição da pressão venosa central ou periférica e pela auscultação pulmonar, diminuindo a velocidade de infusão se necessário; Injectar 100mg de hidrocortisona endovenosa (EV) de imediato e a cada 6 horas; se não for possível por esta via, administrar via intramuscular (IM). Providenciar outras medidas de suporte de acordo com a condição clínica do paciente. Medidas de suporte (após estabilizar o paciente) 5,18 : Continuar a infusão de soro fisiológico a menor velocidade por 24 a 48 horas; Pesquisar e tratar quaisquer causas que tenham precipitado a crise; Em pacientes sem diagnóstico prévio de insuficiência cortical supra-renal, proceder à prova de estimulação com ACTH e determinar o tipo e causa de insuficiência; Diminuir a dose de glicocorticóides geralmente após 24h, reduzir a hidrocortisona para 50 mg/im de 6/6 horas e, posteriormente, se o doente tolerar a via oral, passar a hidrocortisona 40mg de manhã e 20 mg às 18 horas. Logo que possível, passar para a dose de substituição padrão. Iniciar mineralocorticóide (fludrocortisona 0,1 mg via oral por dia), aquando da suspensão da fluidoterapia endovenosa na insuficiência primária; Avaliar a pressão arterial a cada 4 a 6 horas. Segundo Clutter 18, se o diagnóstico de insuficiência supra-renal ainda não estiver determinado na altura da crise adrenal, deve ser administrada uma dose única de 10 mg de dexametasona por via EV e iniciada uma infusão rápida de soro fisiológico acrescido de soro glicosado a 5%. De seguida, é aconselhado realizar-se a prova de 83

14 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO estimulação com o ACTH. Após o doseamento do cortisol, inicia-se a administração de hidrocortisona 100 mg a intervalos fixos de 8 em 8 horas até sabermos o resultado da prova. TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CRÓNICA DO CORTEX SUPRA- -RENAL O objectivo da terapêutica de substituição é repor as necessidades de esteróides supra- -renais, num padrão de administração que se assemelhe ao da libertação endógena 5. Recomenda-se a hidrocortisona como o glicocorticóide de escolha para a terapêutica substitutiva da insuficiência adrenal, portanto todos os pacientes com insuficiência cortical supra-renal devem repor o cortisol através da administração de hidrocortisona 2, 5. Alguns autores sugerem que a dose de glicocorticóide deve ser ajustada ao peso do paciente, mas não existem dados que comprovem a superioridade deste regime em adultos 2, 5, 22. A produção endógena de cortisol é de 8-15 mg/dia, como a biodisponibilidade da hidrocortisona administrada por via oral é de quase 100%, recomendam-se 15 a 25 mg/dia de hidrocortisona como dose de substituição, com uma dose moderadamente mais elevada para insuficiência primária versus secundária (20-25 mg vs mg) 2, 5. A dose de 30 mg ou mais de hidrocortisona, previamente usada como dose de substituição, deve ser considerada supra-fisiológica e com elevada probabilidade de efeitos indesejáveis 16. A dose diária de hidrocortisona deve ser repartida em duas ou três administrações: dois terços da dose ao acordar e o terço restante pelas 18 horas, ou metade a dois terços da dose ao acordar e doses subsequentes ao almoço e durante a tarde. O esquema de duas tomas, com administração da segunda dose às 18h, leva a baixa dose de glicocorticóides durante a tarde e consequente aumento do cansaço. Os glicocorticóides não devem ser dados ao deitar porque podem provocar distúrbios do sono 2, 5. Apesar do esquema terapêutico adoptado ter como objectivo mimetizar as concentrações fisiológicas de glicocorticóides e o ritmo circadiano fisiológico, tal não acontece uma vez que as preparações de hidrocortisona têm um perfil farmacocinético indesejável, com um aumento da concentração para valores supra fisiológicos 1 a 2 horas após a administração, seguido de um rápido declínio com valores indetectáveis nas 5-7 horas seguintes. As preparações existentes também não permitem simular o aumento fisiológico do cortisol matinal. Com o objectivo de reproduzir de forma mais fidedigna a variação circadiana do cortisol, foi realizado um estudo em sete pacientes com doença de Addison, durante um período de três meses e utilizando uma bomba infusora subcutânea de hidrocortisona. Os resultados sugerem que os pacientes seleccionados beneficiariam do restabelecimento do ritmo circadiano de cortisol 19. Recentemente, no sentido de se obterem concentrações séricas mais fisiológicas de glicocorticóides, foram desenvolvidos comprimidos de hidrocortisona de libertação prolongada (Chronocort e DuoCort ), que já foram testados em estudos de Fase I 22. A dose de glicocorticóides a administrar e a sua posologia devem ser decididas individualmente e tendo em conta a toma de outros fármacos, particularmente aqueles que aumentam ou diminuam a sua clearence. A rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e o mitotano aumentam a clearence dos glicocorticóides por indução do CYP3A4 no fígado, sendo, neste caso, necessário aumentar a dose de hidrocortisona. Já os contraceptivos orais, estrogénios conjugados, eritromicina, indometacina, cetoconazol e o naproxeno diminuem a clearence dos glicocorticóides com consequente aumento das concentrações plasmáticas e necessidade de diminuir a dose de hidrocortisona

15 Da mesma forma, o excesso de hormonas tiroideias causado por hipertiroidismo ou terapêutica com levotiroxina exógena aumenta o turnover cortisona/cortisol e pode requerer ajuste da dose. Pela mesma razão, o início do tratamento com glicocorticóides em doentes com hipopituitarismo deve preceder o início da substituição com levotiroxina, visto que o inverso pode precipitar uma crise adrenal. Glicocorticóides de acção prolongada também podem ser usados na terapêutica substitutiva. A equipotência das doses é a seguinte: 10mg de hidrocortisona equivale a 2 mg de prednisolona e a 0.25 mg dexametasona. A hidrocortisona também tem acção mineralocorticóide. Dos glicocorticóides sintéticos, a prednisolona tem reduzida acção e a dexametasona não tem acção mineralocorticóide, o que tem considerável importância no tratamento da insuficiência adrenal primária 16. A terapêutica de substituição com glicocorticóides de acção prolongada é menos desejável, principalmente devido à desfavorável actividade dos glicocorticóides durante a noite e à sua elevada semi-vida biológica. Não há marcadores eficazes da acção dos glicocorticóides, pelo que a monitorização da terapêutica substitutiva com os mesmos é baseada na avaliação clínica de sinais e sintomas sugestivos de sub ou sobre substituição: fadiga, náusea, mialgia, falta de energia e perda de peso ou aumento de peso, obesidade central, osteoporose, alterações da tolerância à glicose e hipertensão, respectivamente. Nos doentes tratados com adequada dose de glicocorticóides, não é necessária a monitorização da densidade mineral óssea. O cortisol sérico e o ACTH não devem ser utilizados como instrumento de monitorização da substituição dos glicocorticóides, na insuficiência adrenal primária ou secundária. Os pacientes com insuficiência primária devem ainda receber mineralocorticóides: fludrocortisona 0,1 mg por dia, via oral, associada à ingestão livre de cloreto de sódio. A dose pode variar entre os 0,05 e os 0,25 mg por dia toma única diária ou repartida por duas tomas, uma de manhã e outra ao início da tarde. Os objectivos da terapêutica com mineralocorticóides são a manutenção da pressão arterial adequada, em decúbito e em pé, bem como, a normocaliémia 18. A monitorização do sódio e potássio e da actividade ou concentração da renina plasmática deve ser efectuada em intervalos regulares, com objectivo de a renina plasmática estar no limite superior do normal, reduzindo-se assim o risco de hipocaliémia, edema e hipertensão 16, 22. A introdução da substituição com DHEA representa um avanço na terapêutica substitutiva da insuficiência supra-renal. A produção de DHEA pela supra-renal é a maior fonte de androgénios na mulher e a deficiência desta hormona origina significativa deficiência de androgénios nas mulheres afectadas. Nas mulheres com insuficiência do cortex supra-renal, primária ou secundária, os níveis de androgénios também se encontram baixos, pelo que alguns autores propõem acrescentar ao esquema terapêutico habitual 25 a 50 mg de DHEA, com o objectivo de melhorar a qualidade de vida das pacientes e a densidade mineral óssea. Esta prática foi recentemente fundamentada por um estudo randomizado em que o tratamento prolongado com DHEA evidenciou alguns efeitos benéficos em pacientes com doença de Addison. Contudo, a nível da fadiga e do desempenho cognitivo, a terapêutica com DHEA não evidenciou benefícios 22. A substituição deve ser monitorizada através dos níveis plasmáticos de DHEA e, em mulheres, recorrendo também aos níveis de androstenediona, testosterona e SHBG, 24 horas após ingestão da toma matinal. O tratamento deve obter níveis dentro dos valores de referência em adultos saudáveis. 85

16 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO Finalmente, os pacientes devem ser educados relativamente à sua situação clínica, sintomatologia e ter autonomia no ajuste terapêutico, sob aconselhamento médico prévio, nas intercorrências que potencialmente possam desencadear uma necessidade acrescida de esteróides (regras para os dias de doença). Devem também ser portadores de informação relativa à sua patologia que permita o seu reconhecimento por terceiros em situações agudas. TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CRÓNICA DO CORTEX SUPRA- RENAL SITUAÇÕES PARTICULARES 5 1. DOENÇAS FEBRIS MINOR OU SITUAÇÕES DE STRESS Os doentes sob terapêutica substitutiva com glicocorticóides devem ser educados para aumentar duas a três vezes a dose do glicocorticóide, sem alterar a dose do mineralocorticóide, perante uma doença febril minor ou uma situação de stress psicológico. Caso o quadro clínico se agrave, persista por mais de três dias ou curse com vómitos, deve proceder-se a avaliação médica. 2. TRAUMA OU SITUAÇÕES DE STRESS GRAVES Deve proceder-se à administração de 4 mg de dexametasona, via intramuscular, seguida de cuidados médicos adequados ao quadro clínico. 3. SITUAÇÕES DE DOENÇA COM INTERNAMENTO HOSPITALAR / CIRURGIA Em situação de doença moderada, deve administrar-se 50 mg de hidrocortisona de 12 em 12 horas, por via oral ou endovenosa, passando rapidamente à dose de manutenção à medida que o paciente recupera. Em caso de doença grave, deve administrar-se 100 mg de hidrocortisona, por via endovenosa de 8 em 8 horas. Diminuir até à dose de manutenção, 50% a cada dia, atendendo à evolução clínica. Em caso de procedimentos minor sob anestesia local, ou procedimentos radiológicos, geralmente não é necessária suplementação extra. Contudo para procedimentos como o enema baritado, endoscopia, arteriografia deve administrar-se 100 mg de hidrocortisona endovenosa, em dose única, antes de se iniciar o procedimento. Por fim, em casos de cirurgia major, administrar 100mg de hidrocortisona, antes da indução anestésica, repetindo de 8 em 8 horas nas primeiras 24 horas. Reduzindo rapidamente a dose, 50% por dia, até à dose de manutenção. Tendo em conta a informação recolhida para a elaboração deste trabalho, podemos afirmar que, apesar de já ser possível a substituição de todas as linhas afectadas (glicocorticóides, mineralocorticóides e DHEA), o tratamento da insuficiência supra-renal ainda não é fisiológico, pois não é conseguida a reconstituição do ritmo circadiano do cortisol. Novas formulações de hidrocortisona (libertação prolongada), que permitem uma libertação sustentada da hidrocortisona e infusões subcutâneas contínuas de hidrocortisona, libertadas por um dispositivo programável apontam para um futuro promissor, em que a reprodução do nível normal fisiológico e circadiano de cortisol em doentes com insuficiência supra-renal será uma realidade. BIBLIOGRAFIA 1. Kumar et al, Robbins & Cotran Patologia, Tradução da 7ª Edição, Saunders Elsevier, Fauci et al, HARRISON S PRINCIPLES OF Internal Medicine, McGraw Hill, 17th Edition,

17 3. Longmore et al, OXFORD HANDBOOK OF CLI- NICAL MEDICINE, 7th Edition, OXFORD UNI- VERSITY PRESS, Silva et al, Insuficiência adrenal primária no adulto: 150 anos depois de Addison, Arq Bras Endocrinol Metab, Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDO- CRINOLOGY, 11ª Edition, Sanders, Laboratory Endocrine Testing Guidelines Alberta, Update, Dorin et al, Diagnosis of adrenal insufficiency, Ann Intern Med, Jennings et al, A haplotype of the CYP27B1 promoter is associated with autoimmune Addison s disease but not with Graves disease in a UK population, Journ Mol End, Erichsen et al, Normal overall mortality rate in Addison s disease, but young patients are at risk of premature death, Europ Jour Endoc, Eystein et al, The substract Binding Domain of 21-Hidroxilase, the Main Auto Antigen in Autoimmune Addison s Disease, is an immunodominant T cell Epitope, Endocrinology, Alves et al, Associação do Sistema de Histocompatibilidade Humano (HLA) com Doenças Endócrinas Auto Imunes, Rev Bai Saú Publ, Silva et al, Doença de Addison em associação com tuberculose pulmonar a propósito de um caso clínico, Casos Clínicos - Medicina Interna, Mendes et al, Evolução Fenotipica na Adrenoleucodistrofia, ACTA MÉDICA PORTU- GUESA, Husebye et al, Immunology of Addison s Disease and Premature Ovarian Failure, Endocrinol Metab Clin N AM, Longui, Insuficiência Adrenal Primária na Infância, Cursos de Medicina, Reisch et al, Fine Tuning for Quality of Life: 21 st Century approach to treatment of Addison s Disease, Endocrinol Metab Clin N AM, Tait et al, The genetics of autoimmune endocrine disease, Clinical Endocrinology, Green et al, The Washington Manual de Terapêutica Clínica, GUANABARA KOOGAN, 31ª Edição, Gurnell et al, Long-Term DHEA Replacement in Primary Adrenal Insufficiency: A Randomized Controlled Trial, J Clin Endocrinol Metab, Lovas et al, Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion in Addison s Disease, Eur Jour Endo, Lovas et al, Replacement therapy for Addison s disease: recent developments, Expert Opin Invest Drug, Longui, Insuficiência Adrenal Primária na Infância, Cursos de Medicina, Esperon, Coma hiponatrémico como manifestação de Doença de Addison, Jornal de Pediatria, Mesquita et al, Doença de Addison e Gravidez, Arquivos de Medicina, SIGLAS ACTH Adrenocorticotrophic Hormone DHEA Dehidroepiandrostenediona DHEAS Sulfato de Dehidroepiandrostenediona SHBG- Sex hormone binding globulin HLA Human Leucocyte Antigen SIDA Síndrome de Imunodeficiência Adquirida TAC Tomografia Axial Computorizada RMN Ressonância Magnética Nuclear 87

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19 Síndrome de Cushing Subclínica Léone Duarte 1, José Silva Nunes 2, Ana Filipa Lopes 1, Fernando Malheiro 3 1 Interna do Internato Complementar de Endocrinologia do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Lisboa 2 Assistente Hospitalar do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Lisboa 3 Director do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Lisboa Correspondência Léone Duarte Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral Rua da Beneficiência, nº Lisboa Telefone: / Fax: leoneduarte@gmail.com RESUMO Os incidentalomas da supra-renal e a síndrome de Cushing subclínica têm sido objecto de estudo crescente nos últimos anos, dado que a descoberta casual de massas supra-renais e de alterações analíticas subtis se tornou muito frequente, pela ampla utilização de técnicas imagiológicas e laboratoriais de elevada sensibilidade. O objectivo deste artigo é fazer uma revisão sucinta da literatura publicada sobre este tema, nomeadamente em relação à sua definição, história natural, consequências clínicas, diagnóstico, abordagem terapêutica e seguimento. O adenoma cortical é o tipo mais frequente de incidentaloma da supra-renal. Em 5 a 20% dos casos, dependendo do protocolo do estudo e dos critérios de diagnóstico, verifica-se uma secreção autónoma de cortisol por estes adenomas. A secreção autonóma de glucocorticóides na ausência de sintomas e sinais específicos da síndrome de Cushing define a síndrome de Cushing subclínica. Com uma prevalência estimada de 79 casos por pessoas, a síndrome de Cushing subclínica é muito mais frequente que a síndrome de Cushing clássica (1 caso por pessoas). O diagnóstico, abordagem, impacto clínico e tratamento desta entidade são ainda muito controversos. No entanto, na síndrome de Cushing subclínica, temse verificado um aumento da incidência de consequências clínicas atribuíveis ao hipercortisolismo, tais como hipertensão arterial, obesidade, diminuição da tolerância à glicose, dislipidémia e síndrome metabólica, associadas a um aumento do risco cardiovascular. Deste modo, o hipercortisolismo subclínico pode ser nocivo, particularmente em indivíduos com outros factores de risco, geneticamente determinados ou adquiridos, podendo ter um papel importante na aceleração do processo aterosclerótico. A supra-renalectomia ou a vigilância regular e cuidada destes doentes, tendo como prioridades a prevenção cardiovascular e o tratamento das comorbilidades, são as opções terapêuticas actualmente válidas. Os doentes referenciados para cirurgia devem fazer terapêutica com corticosteróides no período perioperatório, dado o risco de insuficiência supra-renal pós-supra-renalectomia. PALAVRAS-CHAVE Síndrome Cushing subclínica; Incidentaloma supra-renal; Hipercortisolismo. ABSTRACT Adrenal incidentaloma and subclinical Cushing s syndrome have been increasingly a matter of study in the last years, since the serendipitous discovery of an adrenal mass and the finding of laboratory abnormalities have become very frequent owing to the routine use of sensitive radiologic and laboratory techniques. The aim of this article was to review the published literature about subclinical Cushing s syndrome, namely its definition, natural history, clinical consequences, diagnosis and management. 89

20 REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO Adrenocortical adenoma is the most frequent type of adrenal incidentaloma. In 5 to 20% of cases, depending on the study protocols and diagnostic criteria, there is an autonomous secretion of cortisol by these adenomas. Autonomous glucocorticoid production in the absence of specific signs and symptoms of Cushing s syndrome defines subclinical Cushing s syndrome. With an estimated prevalence of 79 cases per persons, subclinical Cushing s syndrome is much more frequent than classic Cushing s syndrome (1 case per ). The diagnosis, management, clinical impact and treatment of this entity are still very controversial. Nevertheless, an increased incidence of clinical consequences attributable to hypercortisolism, such as hypertension, obesity, impaired glucose tolerance, dislipidemia and metabolic syndrome, all associated with increased cardiovascular risk, have been detected in these patients. Subclinical hypercortisolism may be harmful, particularly to individuals with other risk factors, genetically determined or acquired, probably playing an important role in the progression of the atherosclerosis process. Adrenalectomy or regular and careful follow up, emphasizing cardiovascular prevention and comorbidity management, are the present valid treatment options. Patients undergoing adrenalectomy should receive glucocorticoid therapy perioperatively since the risk of adrenal insufficiency is of concern. KEYWORDS Subclinical Cushing s Syndrome; Adrenal incidentaloma; Hypercortisolism. INTRODUÇÃO E MÉTODOS A ampla utilização na prática clínica de técnicas imagiológicas cada vez mais sofisticadas e sensíveis, como a ecografia, a tomografia computorizada (TC) e a ressonância nuclear magnética (RNM), tem levado ao diagnóstico cada vez mais frequente de massas supra-renais. Estas massas suprarenais têm sido designadas de incidentalomas, pelo facto de serem descobertas através de exames radiológicos realizados para estudo de outras situações clínicas que não a avaliação de doença supra-renal 1. O adenoma cortical é o tipo mais frequente de incidentaloma da supra-renal. Em 5 a 20% dos casos, dependendo do protocolo do estudo e dos critérios de diagnóstico, verifica-se uma secreção autonóma de cortisol por estes adenomas, sem tradução clínica, dando origem à síndrome de Cushing subcliníca 2. O incidentaloma da supra-renal e a síndrome de Cushing subclínica têm despertado, nos últimos anos, crescente atenção por parte de clínicos e investigadores. Este facto deve-se à elevada prevalência destes tumores na população geral, principalmente em idades mais avançadas, mas também à importância que se tem vindo a reconhecer às chamadas doenças subclínicas. O diagnóstico precoce da síndrome de Cushing subclínica pode permitir o reconhecimento e tratamento de uma patologia e de entidades clínicas a ela associadas potencialmente perigosas 3. O objectivo deste artigo é fazer uma revisão sucinta da literatura publicada sobre a síndrome de Cushing subclínica, nomeadamente em relação à sua definição, história natural, consequências clínicas, diagnóstico, abordagem terapêutica e seguimento. Esta revisão é realizada com base nos artigos indexados na MEDLINE e PubMed, publicados entre Janeiro de 1990 e 90