ESOFAGITE EOSINOFÍLICA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

Transcrição

1 DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA PEDIÁTRICA ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO - UNIFESP ESOFAGITE EOSINOFÍLICA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO TATIANA TIZZO HATAKEYAMA Residente de 3º 3 ano

2 DEFINIÇÃO- A esofagite eosinofílica é uma doença do esôfago que tem se tornado cada vez mais reconhecida em crianças e adultos na última década. Uma série de nomes e siglas têm sido aplicadas a esta doença, incluindo: esofagite eosinofílica (EE e EoE), esofagite eosinofílica primária (PEE), esofagite eosinofílica alérgica (AEE), e esofagite eosinofílica idiopática (IEE). O primeiro caso de esofagite eosinofílica foi descrito em 1977 por Dobbins e cols. Até meados dos anos 1990, acreditava-se que a existência do infiltrado eosinofílico era um sinal patognomônico da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE). A partir de 1993 foram publicadas as primeiras descrições detalhadas da EE como uma entidade distinta. Os sintomas da EE são semelhantes aos da DRGE, porém apesar destas doenças poderem coexistir, as caracteristicas patológicas e os sintomas da EE não respondem ao tratamento de supressão ácida.

3 EE é uma condição clinico patológica caracterizada por sintomas gastrointestinais, principalmente esofágicos, densa eosinofilia ( ( 15 eosinófilos intraepiteliais/ campo de grande aumento, em uma ou mais amostras s de biópsia esofágica), associada a hiperplasia do epitélio escamoso; na ausência de DRGE, descartada através s da phmetria ou pela falta de resposta clínica após s tratamento prolongado com inibidor de bomba de prótons. Cur Opin Gastroenterol 2009,25:

4 A eosinofilia esofágica não é característica exclusiva da EE, como pode ser observado na tabela a seguir.

5 Uma equipe formada por 31 médicos, participaram do Primeiro Simpósio Internacional de Pesquisa em Eosinofilia Gastrointestinal (FIGERS) e elaboraram um trabalho de revisão sistemática da literatura médica (80 estudos publicados de 1977 a setembro de 2006). Os estudos incluíam um total de 323 adultos (22 89 anos), e 754 crianças (4 meses 20 anos). Os pesquisadores foram divididos em subgrupos, de acordo com sua área de experiência (clínica, endoscopia, histopatologia, alergia e tratamento). E os dados relevantes foram discutidas entre os membros da comissão até se chegar a um consenso. Graus de recomendação utilizados: Grau A: baseado em ensaios clínicos randomizados ou de coorte, controlados. Grau B: evidências de pelo menos um ensaio clínico, com ou sem randomização, de coorte ou estudo de caso-controle. Grau C: de acordo com a experiência clínica (opinião especialistas) ou estudos descritivos.

6 EPIDEMIOLOGIA- A doença afeta mais o sexo mascullino (3:1 a 4:1). 76% dos 323 adultos e 66% das 754 crianças. Não está claro se a EE está associada a uma predileção étnica ou racial. Em estudo de Noel e cols, foi identificado um aumento de 4 vezes na prevalência da doença no centro-oeste dos EUA, entre os anos de 2000 e E uma incidência de 1: crianças por ano, que se manteve constante no decorrer dos 4 anos. Dada a falta de mortalidade associada a EE, a prevalência ao longo do tempo tende a aumentar, mesmo que a incidência continue a mesma.

7 FISIOPATOLOGIA- A patogênese da EE está diretamente relacionada com atopia. A maioria dos pacientes apresenta evidências de hipersensibilidade a certos alimentos e alérgenos aéreos, bem como, uma história concomitante de alergias respiratórias ( asma do esôfago ). Pacientes portadores de rinite alérgica apresentam elevações sazonais dos eosinófilos esofágicos (os alérgenos aéreos são responsáveis por provocar uma resposta eosinofílica no esôfago). Pacientes portadores de EE também apresentam variações sazonais de seus sintomas. Gastroenterology 2009;137:

8 Os alérgenos induzem as células Th2 a produzirem IL-13, o que pode causar hiperplasia do epitélio esofágico e superexpressão de eotaxina-3 e fibroblastos. Isto leva a quimio-atração de células Th2 que, quando ativadas, produzem IL-5. Estas regulam o número de eosinófilos e sua resposta à eotaxina-3. Gastroenterology 2009;137:

9 GENÉTICA- Há evidências de que a EE tem forte associação familiar. Aproximadamente 10% dos pais de pacientes com EE têm história de estenose esofágica e aproximadamente 8% têm a doença comprovada por biópsia. Em estudo com 798 pacientes pediátricos, 27 tinham pelo menos um irmão ou pais com EE. O PAPEL DOS EOSINÓFILOS- Os eosinófilos são células capazes de iniciar respostas imunológicas adaptativas, além de manter e propagar reações inflamatórias. Estudos in vitro têm demonstrado que os grânulos constituintes dos eosinófilos são tóxicos para vários tecidos, incluindo o epitélio intestinal. Os grânulos eosinófilos contêm um núcleo cristalóide composto por uma base protéica major (MBP) e uma matriz composta por uma proteína catiônica eosinofílica (ECP), uma neurotoxina derivada do eosinófilo (EDN) e uma peroxidase derivada do eosinófilo (EPO). Gastroenterology 2009;137:

10 MBP, EPO e ECP possuem efeitos citotóxicos sobre o epitélio esofágico. A MBP age diretamente sobre o músculo liso aumentando sua reatividade, além de induzir a degranulação de mastócitos e basófilos. O envolvimento dos receptores de citocina, imunoglobulinas e complemento leva os eosinófilos a produzirem uma extensa gama de citocinas próinflamatórias: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13, fator estimulador de colônias, TGFalfa, TGF-beta e TNF. A inflamação eosinofílica desenfreada leva à fibrose e angiogênese, com consequente perda da elasticidade da parede do esôfago e estreitamento luminal. Cur Opin Gastroenterol 2009,25:

11 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS-

12 DIAGNÓSTICO- ENDOSCOPIA As anormalidades encontradas na mucosa esofágica à endoscopia são: estrias longitudinais, friabilidade, edema, placas ou exsudatos esbranquiçados, traqueização do esôfago (anéis), mucosa em papel crepom e estreitamento. Todas as alterações listadas acima, exceto as estrias longitudinais e a mucosa em "papel crepom, podem ser encontradas em outras doenças do esôfago. Embora nenhuma das características sejam patognomônicas da EE, a presença de mais de um destes achados é fortemente sugestiva de EE. Em contraste, alguns estudos têm relatado mucosa normal.

13 Arch Pathol Lab Med. 2010;134:

14 Cur Opin Gastroenterol 2009,25:

15

16 Arch Pathol Lab Med. 2010;134:

17 PhMETRIA E MANOMETRIA ESOFÁGICA Estes exames tiveram resultados normais em 90% e 100% das crianças estudas, respectivamente; e portanto, não têm valor diagnóstico na EE. RADIOLOGIA As alterações radiológicas, como estreitamento da luz esofágica, podem ou não ser observados na EDA e vice- versa. Um estudo contrastado pode ser benéfico em crianças com vômitos, para se excluir etiologias anatômicas, como má rotação (Grau C). O exame radiológico contrastado pode ser útil para uma endoscopia subseqüente, pois pode alertar o endoscopista a usar um endoscópio de menor calibre, proceder com maior cautela ou alertá-lo para a necessidade de dilatação.

18 BIÓPSIA Vários estudos mostram que alterações histopatológicas são frequentemente encontradas em amostras de biópsia obtidas de mucosa esofágica com aparência macroscópica normal. Portanto, as biópsias devem ser obtidas das porções proximal, média e distal do esôfago. Gonçalves e cols realizaram um estudo retrospectivo e analisaram 341 amostras de biópsia de 66 adultos com EE. Os resultados mostraram que, com um limite de 15 eos/cga, a obtenção de um espécime de biópsia tinha sensibilidade de 55%, em contraste com sensibilidade de 100% com 5 espécimes de biópsia.

19 RECOMENDAÇÕES (Grau C)- Deve-se biopsiar as áreas de aparência anormal, bem como amostras do esôfago médio e proximal (mesmo se a mucosa estiver com aparência normal). Biópsias do estômago e duodeno também devem ser obtidas para descartar outras patologias que cursam com eosinofilia em todo o trato digestivo, como a gastroenteropatia eosinofílica e as doenças inflamatórias intestinais.

20 HISTOLOGIA De 1982 a 1995, o número de eosinófilos esncontrados no esôfago era subvalorizado, e sua presença era atribuída à DRGE. Todos os estudos usaram um número limite de eos/cga para o diagnóstico da EE, mas o número e o método utilizado para gerar este número não era uniforme. A contagem de pico (maior número de eosinófilos dentro de 1 CGA), foi o método mais comumente utilizado. Em alguns estudos foi calculada a média do número de eos/cga, com base na contagem do número de eosinófilos em vários CGAs representativos, ou em todos os CGA. A maioria dos trabalhos não relatou a ampliação e/ou as dimensões do CGA em que os eosinófilos foram contados.

21 O número de eosinófilos por CGA usado para estabelecer o diagnóstico de EE variou entre os estudos: > 15 eos/ CGA, > 20 eos/ CGA, > 24 eos/ CGA e > 30 eos/ CGA.

22 J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49:63-70

23 MORFOLOGIA DOS EOSINÓFILOS E CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS ASSOCIADAS A EE DEGRANULAÇÃO Major basic protein (MBP) tem sido usada como marcador da degranulação eosinofílica. Porém a interpretação da degranulação deve ser cuidadosa, pois a obtenção e o processamento da biópsia pode causar degranulação de eosinófilos. MICROABSCESSOS Microabscessos eosinofílicos, definidos como agregados de 4 ou mais eosinófilos, foram encontrados exclusivamente em pacientes com EE.

24

25 CAMADAS SUPERFICIAIS O infiltrado inflamatório eosinofílico se distribui preferencialmente na camada superficial (terço superior até terço médio do epitélio escamoso). HIPERPLASIA DA CAMADA BASAL É definida quando a camada basal ocupa mais de 20% do epitélio. Alongamento de papila foi relatado em 50% a 100% dos casos de EE. Hiperplasia da camada basal e alongamento das papilas requerem seções bem orientadas e, portanto, pode ser difícil de ser avaliada.

26 RECOMENDAÇÕES (Grau B) Definir um número fixo de eosinófilos como único critério para distinguir a EE da DRGE é controverso. Com base nesta revisão da literatura e na experiência clínica coletiva, pode-se concluir que a contagem máxima de 15 eos/cga é um número mínimo para estabelecer o diagnóstico da EE, dentro de um contexto clínico adequado.

27 A Esofagite eosinofílica C Refluxo Gastroesofágico Arch Pathol Lab Med. 2010;134:

28 Arch Pathol Lab Med. 2010;134:

29 ALERGIA/ATOPIA A maioria dos pacientes com EE (50% -80%) é atópica, baseada na coexistência de rinite alérgica, e/ou asma, dermatite atópica ou na presença de sensibilização alérgica da pele. Doenças alérgicas em outros órgãos podem afetar o esôfago. Um potencial mecanismo seria a ingestão de pólen, o qual interage com o tecido esofágico e causa reação alérgica local e eosinofilia. É interessante observar que pacientes com EE, por vezes, relatam variações sazonais dos seus sintomas. J Clin Gastroenterol 2007;41: J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48:30-36

30 Houve uma significante variação sazonal com o aumento do número de novos pacientes com EE. Poucos pacientes foram diagnosticados em época de baixa exposição ao alérgeno ao ar livre, ou seja, no inverno, em comparação às estações de alta exposição (primavera, verão e outono). CONTAGEM DE EOSINÓFILOS PERIFÉRICOS 10% a 50% dos adultos e 20% a 100% das crianças apresentaram ligeiro aumento dos eosinófilos periféricos (2 vezes o normal). É provável que a presença de outras afecções alérgicas, em conjunto com a EE, tenha levado à contagem elevada dos eosinófilos nesses pacientes. J Clin Gastroenterol 2007;41:

31 CITOCINAS PERIFÉRICAS IL-13 esteve aumentada em 50% dos pacientes adultos com EE. Em um outro estudo, envolvendo 47 crianças, a eotaxina-3 mostrou-se elevada na EE, e se correlacionou com os níveis de eosinófilos no esôfago. A expressão da eotaxina-3 e sua variação genética são promissores marcadores na distinção da EE de outras causas de esofagite (Grau B). EXPRESSÃO GÊNICA Pacientes com EE têm demonstrado uma desregulação de aproximadamente 1% do genoma humano.

32 PRICK TESTE Estudo com 786 pacientes pediátricos mostrou que aproximadamente dois terços dos pacientes têm testes cutâneos positivos a pelo menos um alérgeno alimentar, enquanto que um terceiro não tem qualquer teste cutâneo positivo. O número de alimentos testados não foram sempre relatados, mas variou de 13 a 42 alimentos. Os alimentos mais comumente relacionados foram: amendoim, ovo, soja, leite de vaca e trigo; além de feijão, centeio e carne. RECOMENDAÇÕES (Grau C)- Teste cutâneo para alérgenos alimentares e ambientais devem ser considerados a fim de que potenciais alérgenos e o estado atópico dos pacientes com EE sejam identificados.

33 PATCH TESTE Spergel e cols estudaram 146 crianças com diagnóstico de EE por biópsia, que tiveram eliminação de alguns alimentos da dieta, baseado no resultado de prick e patch testes. Os autores descobriram que 77% dos pacientes tiveram resolução da alterações de biópsia, com base nesses resultados. RECOMENDAÇÕES (Grau B) A combinação do prick e do patch teste mostrou-se bem sucedida em alguns trabalhos, porém outros estudos devem ser conduzidos, a fim de se estabelecer claramente o seu valor diagnóstico.

34 TRATAMENTO Não se sabe até o momento qual o impacto do tratamento a longo prazo e o ponto final da doença (alívio dos sintomas e/ou melhora dos aspectos endoscópicos e histológicos). SUPRESSÃO ÁCIDA Inibidores de bomba de prótons (IBP) são úteis para o diagnósico da EE (falta de resposta a este tratamento). Porém, sabe-se que pacientes com diagnóstico de EE podem desenvolver sintomas intermitentes de refluxo. A acidez irrita ainda mais o esôfago já inflamado, e nestes casos podem responder aos IBPs, como terapia adjuvante. A exposição ao ácido também faz com que o epitélio esofágico libere citocinas, as quais atraem mais eosinófilos. Cur Opin Gastroenterol 2009,25:

35 DILATAÇÃO ESOFÁGICA Estenose esofágica é uma complicação da EE, porém sua incidência não está bem estabelecida. A dilatação esofágica está indicada para os pacientes com sintomas secundários à estenose. Devido aos riscos do procedimento, como perfuração e laceração, deve-se avaliar a possibilidade de outras modalidades de tratamento antes da dilatação, bem como exames que auxiliem o endoscopista na avaliação do calibre da estenose, escolha do aparelho, tamanho da vela de dilatação, etc (Grau C). Em estudos com adultos, a maioria dos pacientes obtiveram alívio após a dilatação esofágica. Não ocorreu perfuração, apesar de alguns relatos de laceração da mucosa (mucosal tearing) com a introdução do aparelho. Outro estudo, com 84 pacientes adultos, relatou perfuração esofágica em 5% dos pacientes e 7% evoluiram com dor torácica. Gastrointestinal endoscopy 2010; 71

36 Apesar da maioria dos pacientes ter apresentado alívio dos sintomas, as taxas destas complicações são substancialmente maiores do que aquelas citadas em dilatações por outras causas de estenose. Nurko e cols descreveram 7 pacientes pediátricos que foram submetidos à dilatação esofágica. Cinco deles apresentaram alívio completo dos sintomas enquanto 2 tiveram resposta parcial. Apesar do sucesso obtido com este procedimento, 7% a 50% dos pacientes apresentaram recorrência dos sintomas após 2 a 24 meses, necessitando de novas dilatações. Gastrointestinal endoscopy 2010; 71

37 CORTICOSTERÓIDE SISTÊMICO Em 1998, Liacouras e cols demonstraram que o uso de corticosteróides sistêmicos levaram a significativo alívio dos sintomas, bem como das alterações histológicas, em 20 de 21 crianças estudadas. A experiência clínica mostra que os corticosteróides sistêmicos são úteis quando se necessita de rápido alívio dos sintomas (pacientes com disfagia grave, desidratação devido à dificuldade de deglutição, perda de peso, ou estenose esofágica). Dose de prednisona: 1 a 2 mg/kg/dia, máximo de 60 mg. CORTICOSTERÓIDE TÓPICO O primeiro estudo com corticóide tópico foi realizado por Faubion e cols (1998), que descreveram o uso de Fluticasona ou Beclometasona em 4 pacientes com EE, os quais obtiveram melhora dos sintomas.

38 Em estudos com 47 adultos, que receberam µg de fluticasona 2x/ dia, por 4 a 6 semanas, apenas 1 paciente não apresentou melhora. Houve completa remissão dos sintomas em 75% dos pacientes. Os efeitos adversos relatados foram: candidiase esofágica (3 pacientes) e boca seca (1 paciente). Houve recorrência dos sintomas em 17 pacientes, num período de 3 a 18 meses após a interrupção do tratamento. Em estudo envolvendo 33 pacientes pediátricos foram administrados µg de fluticasona 2x/ dia, por 6 a 12 semanas. Melhora clínica e histológica foram observadas em 31 dos 33 pacientes. Seis pacientes apresentaram candidiase esofágica. Não foram relatados casos de recorrência após descontinuação do tratamento.

39 Detalhes sobre o método exato de administração nem sempre são apresentados, mas a experiência clínica e os protocolos documentados recomendam que os pacientes deglutam a medicação (sem espaçador). RECOMENDAÇÕES (Grau B) Doses de acordo com a idade do paciente e a frequência de administração dos corticosteróides tópicos não foram estabelecidas (estas formulações não foram desenvolvidas para administração no esôfago). Com base na opinião de especialistas e na literatura atual, sugerem-se doses iniciais de µg por dia para crianças e de µg por dia, para adolescentes e adultos. Sabe-se que a dose de fluticasona inalada não deve ultrapassar 750 µg/ dia, devido ao risco de perda óssea. Porém este risco não é tão grande quando o corticóide tópico é deglutido, pois ele é rapidamente metabolizado.

40 Pacientes devem ser instruídos quanto à administração. Os grânulos devem ser deglutidos. E o paciente não deve comer ou beber por pelo menos 30 minutos. ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE LEUCOTRIENO Atwood e cols estudaram 8 pacientes com EE que receberam antagonista de receptor de leucotrieno e 7 pacientes apresentaram melhora completa dos sintomas (1 paciente teve melhora parcial). Esta medicação induz alívio dos sintomas, porém seu uso não mostrou efeito benéfico na eosinofilia.

41 TRATAMENTO DIETÉTICO Tem sido demonstrado alívio dos sintomas e das alterações histopatológicas com a remoção de antígenos alimentares, na maioria dos pacientes com EE. A eliminação de alimentos específicos pode ser baseada nos testes alérgicos e história clínica. ELIMINAÇÃO DE ALIMENTOS ESPECÍFICOS Apesar de não se saber o real valor diagnóstico do prick e do patch testes, estudo conduzido por Spergel e cols, demonstrou que houve alívio clínico e histopatológico em 77% dos casos com dieta de eliminação dos alimentos específicos por 6 semanas.

42 REMOÇÃO DE DETERMINADOS ALIMENTOS Kagawalla e cols demonstraram sucesso no tratamento com a remoção dos 6 alimentos alergênicos mais comuns (lácteos, ovo, trigo, soja, amendoim e peixe/ frutos do mar), sem a realização de testes alérgicos prévios (74% dos pacientes tiveram melhora clínica e histopatológica). FÓRMULA DE AMINOÁCIDOS O uso de uma fórmula à base de aminoácidos é atualmente o padrão-ouro para determinar se os antígenos alimentares são responsáveis pela EE naqueles pacientes que não respondem à dieta de eliminação de antígenos específicos. O uso de fórmula de aminoácidos foi efetiva em 92% a 98% das crianças que receberam esta dieta de forma exclusiva. Os pacientes tiveram alívio dos sintomas após 7 a 10 dias do início da dieta e resolução histológica completa após 4 a 5 semanas. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2008;18:

43 Porém, é uma dieta de baixa palatabilidade, que muitas vezes necessita ser infundida por sonda nasogástrica, o que representa um fator limitante para sua utilização, além do seu alto custo. A reintrodução dos alimentos é feita progressivamente, do alimento menos alergênico para o mais alergênico, e normalmente são introduzidos um a cada semana. TRATAMENTO BIOLÓGICO Um futuro e potencial tratamento é o uso de anticorpos monoclonais. O anti IL-5 tem como alvo os receptores moleculares relacionados à produção, migração e ativação dos eosinófilos, e a consequente diminuição da inflamação do tecido esofágico. Este tipo de tratamento ainda requer maiores estudos e não pode ser recomendado para uso rotineiro. Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2008;18:

44 Há pacientes que apresentam melhora completa ou parcial dos sintomas, porém persistem com eosinofilia esofágica. O objetivo do tratamento da EE ainda continua incerto (melhora clínica x melhora histológica). Não há marcadores bem estabelecidos para predizer pacientes com maior risco, embora aqueles que já desenvolveram anormalidades morfológicas, como estenoses já são considerados de maior risco. As maiores complicações da EE são a remodelação e o estreitamento esofágico. RECOMENDAÇÕES (Grau C) Sugere-se que o tratamento seja dirigido inicialmente para o alívio dos sintomas. Nos pacientes com eosinofilia persistente, a decisão de continuar o tratamento deve ser baseada no grau dos sintomas, na idade do paciente, na presença de anormalidades morfológicas do esôfago, nos resultados de monitoramento, e de acordo com a opinião e preferências do paciente e sua família.

45 As estratégias para monitoramento da doença ainda não estão estabelecidas. Embora o acompanhamento dos pacientes até o momento ser curto, sabe-se que a EE não está associada ao desenvolvimento de malignidade. Alguns especialistas sugerem endoscopias periódicas, independentemente dos sintomas, enquanto outros sugerem endoscopias dirigidas principalmente se houver mudança dos sintomas. Se for necessário repetir a endoscopia com biópsia, esta deve ser realizada não antes de 4 semanas após a intervenção terapêutica anterior. Em pacientes assintomáticos com eosinofilia persistente, pode-se repetir a endoscopia após instituição do tratamento adicional. Para aqueles nos quais o tratamento adicional é adiado, sugere-se repetir a endoscopia em 2-3 anos, para avaliar a progressão da doença. Nos últimos anos, tem-se notado que há pelo menos três bons motivos para tratar a EE: 1) melhoria da qualidade de vida quando a disfagia é tratada, 2) redução do grave risco de ferimento do esôfago, evitando impactações alimentares de longa duração, e 3) prevenção de danos irreversíveis de órgãos por interromper a remodelação do tecido. Cur Opin Gastroenterol 2009,25: