RETROPECTO DOS MARCOS LEGAIS ADOTADOS PELA ANVISA PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES

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1 RETROPECTO DOS MARCOS LEGAIS ADOTADOS PELA ANVISA PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES Marcos Antonio Florentino de Oliveira Leite 1 Izabela Nunes Chinchilla 2 1 Químico. Aluno de Pós-Graduação de Vigilância Sanitária, pela Universidade Católica do Goiás/IFAR. 2 Farmacêutica. Especialista em Análise de Registro de Medicamentos pela Universidade Franciscana - UNIIFRA/RS. Resumo: A regulação de medicamentos no Brasil tem se revelado como uma das grandes preocupações das políticas de governo nas últimas décadas. Visando uma melhoria do acesso aos medicamentos de qualidade por parte da população menos favorecida, instituiu-se a Política Nacional de Medicamentos que culminou com a criação da ANVISA e a regulamentação dos medicamentos genéricos.os esforços do governo na implantação da nova política apresentaram resultados significativos em relação ao aumento do consumo de medicamentos genéricos no Brasil comparado ao consumo em outros países onde a política do genérico fora implantada a mais tempo, apesar da resistência de alguns setores da sociedade que se sentiram prejudicados diante do estabelecimento da política dos genéricos. A implantação dos medicamentos genéricos trouxe novas regras e inovou nos procedimentos de registro atual de medicamentos no país. Requisitos como testes de equivalência farmacêutica e de bioequivalência passaram a ser exigidos para comprovar a segurança e eficácia de determinados medicamentos. Contudo, devido a estes fatores, já era esperado que os medicamentos similares também tivessem que passar por esses testes para se adequarem as novas exigências do mercado farmacêutico, pois já existiam antes da implementação das novas regras, fato que ocorreu com a publicação da RDC 134/03. Diante da importância que a regulação de medicamentos assume dentro do contexto sanitário brasileiro, o presente estudo leva em consideração estes fatores fazendo um retrospecto dos marcos legais que regulamentam a nova política para o registro de medicamentos genéricos e similares. Palavras-chave: medicamento genérico, medicamento similar, regulação de medicamentos, equivalência farmacêutica, bioequivalência, biodisponibilidade. Abstract: The regulation of medicines in Brazil has proved to be a major concern of government policies in recent decades. Aiming at improving access to quality medicines by the less favored population, instituted the National Drug Policy which culminated in the creation of ANVISA and the regulation of generic.the government efforts in the implementation of the new policy had significant results in relation to the increased consumption of generic drugs in Brazil compared to consumption in other countries where the policy was implemented to generic longer, despite resistance from some sectors of society who felt wronged before the establishment of the policy of generics. The implementation of generics brought innovated new rules and procedures current registration of medicines in the country. Requirements as pharmaceutical equivalence and bioequivalence now be required to prove the safety and efficacy of certain drugs. However, due to these factors, it was expected that similar drugs have to undergo adaptations to suit the changing demands of the pharmaceutical market as it existed prior to the implementation of the new rules, a fact that occurred with the publication of RDC 134/03. Given the importance of the drug regulation assumes within the Brazilian health context, this study takes into account these factors retrospect legal frameworks governing the new policy for the registration of generic medicines and the like. Keywords: generic, similar drug, drug regulation, pharmaceutical equivalence, bioequivalence, bioavailability.

2 1 INTRODUÇÃO A partir de 1999, a regulação de medicamentos no país começou a sofrer transformações significativas. Por meio da Lei 9.782/99, foi criado o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária (SNVS) e, no interior deste, foi configurada a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), que incorporou as competências da antiga Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde e assumiu a coordenação de diferentes órgãos e programas (KORNIS et al.,2008). Diferentes setores da cadeia de produção da indústria farmacêutica passaram a ser regulados. Novas classificações regulatórias de medicamentos foram surgindo e muitos tópicos não abrangidos pela regulação de forma ampla e restrita, tais como: a propaganda de medicamentos, os estudos de equivalência entre medicamentos, rotulagem, bula, terceirização das etapas de produção passaram a ter um controle mais rígido das autoridades sanitárias do país. A ANVISA assumiu, ainda, o monitoramento de preços de medicamentos e de produtos para a saúde; as atribuições relativas à regulamentação, controle e fiscalização da produção de fumígenos; o suporte técnico na concessão de patentes pelo Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) e o controle da propaganda de produtos sujeitos ao regime de vigilância sanitária (KORNIS et al., 2008 p. 93). Tais atribuições foram regulamentadas pelo Decreto 3.029/99. Segundo KORNIS et al.(2008), a ANVISA permitiu avanços importantes no processo de regulamentação sanitária dos medicamentos e demais insumos terapêuticos através de dispositivos infralegais, que vêm sendo editados continuamente para fins de melhor regulação sanitária dos medicamentos e, consequentemente, sua segurança e eficácia. A ANVISA vem estabelecendo suas atividades através de Resoluções da Diretoria Colegiada (RDCs). Dentre as mais importantes, podemos citar: a RDC 17/2010 que regulamenta as Boas Práticas de Fabricação e Controle; RDC 25/2007 que fala sobre a terceirização das etapas de produção; RDC 71/2009 que aborda sobre a rotulagem; RDC 4/2009 que abrange a farmacovigilância; RDC 47/2009 que estabelece parâmetros para bula; RDC 134/2003 que estabelece uma adequação para medicamentos similares já registrados; RDC 55/2005 que aborda o recolhimento de medicamentos; RDC 96/2008 que regula sobre propaganda de medicamentos.

3 Atualmente, um dos temas mais importantes abordados pela ANVISA refere-se ao registro de medicamentos. Um marco representativo foi a criação dos medicamentos genéricos pela Lei 9.787/99. segundo RUMEL; CHINCHILLA e NEVES (2006): (...) representou um redirecionamento político do Ministério da Saúde e da ANVISA que teve como objetivo criar um novo padrão para a qualidade dos medicamentos cópia, mais conhecidos como similares (os únicos existentes até então). (...) Um outro fator fundamental a ser observado, segundo RUMEL; CHINCHILLA e NEVES (2006), foi que para entrar no mercado, os medicamentos genéricos precisam comprovar sua equivalência com o medicamento eleito como de referência em termos de eficácia e segurança, tanto com testes in vitro laboratoriais de equivalência farmacêutica, como de ensaios clínicos in vivo de bioequivalência. Além disso, as empresas devem possuir o Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle para as linhas de produção ao requererem os registros. Porém, após a publicação da Lei dos genéricos, de acordo com RUMEL; CHINCHILLA e NEVES (2006): (...)continuaram a conviver no mercado brasileiro medicamentos similares (que não realizaram teste de equivalência farmacêutica ou de bioequivalência) e os medicamentos genéricos (que realizaram todos os testes para entrar no mercado). Segundo RUMEL; CHINCHILLA E NEVES(2006), para regularizar tal situação, a ANVISA aprovou a RDC 134/03, visando estabelecer um cronograma para que os medicamentos similares já registrados se adequassem às novas medidas já estabelecidas pela Lei dos genéricos. Esse cronograma foi gradualmente discutido com a sociedade, levando em consideração o princípio constitucional da razoabilidade e da saúde como direito de todos e dever do Estado. Este cronograma será melhor detalhado posteriormente. Diante dos aspectos mencionados, o presente artigo procurará realizar um retrospecto das principais medidas regulatórias tomadas pela ANVISA para normatizar o registro de medicamentos genéricos e similares visando garantir os preceitos de qualidade, segurança e eficácia.

4 2 METODOLOGIA Trata-se de um estudo de caráter documental e retrospectivo de pesquisa bibliográfica, utilizando como base de dados artigos pesquisados em sites como Scielo, Bireme, além de livros de áreas como farmacologia e regulamentos relacionados à área de vigilância sanitária. 3 DISCUSSÃO 3.1 Definição de medicamento genérico Segundo BUENO (2005), a denominação genérica diz respeito ao nome químico do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo. Que pode ser encontrada de duas formas: Quando aprovada pela ANVISA, é designada pela Denominação Comum Brasileira (DCB), quando recomendada pela Organização Mundial da Saúde, é designada pela Denominação Comum Internacional (DCI). Portanto, definimos medicamento genérico de acordo com a Lei 9.787/99 e a RDC 16/07 como: medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI. Cabe destacar que medicamento de referência ou inovador é aquele cuja eficácia, segurança e qualidade tenham sido comprovadas junto a ANVISA através de registro e comercializado no mercado nacional composto de um fármaco ativo ou mais, sendo este fármaco objeto de patente ou patente já extinta, por parte da empresa responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do país de origem, ou sendo o primeiro medicamento a descrever um novo mecanismo de ação (RDC 16/07). 3.2 Intercambialidade A intercambialidade diz respeito à escolha de um medicamento entre dois ou mais fármacos para os mesmos fins terapêuticos. Atualmente, os fármacos de uso oral e sob

5 prescrição médica necessitam comprovar sua equivalência terapêutica através de demonstração de bioequivalência por testes in vivo de biodisponibilidade relativa perante a ANVISA. Já para aqueles de uso não oral e oral de venda sem prescrição, a equivalência terapêutica é demonstrada apenas por testes in vitro de equivalência farmacêutica. Após esta aprovação, os produtos são considerados genéricos intercambiáveis no balcão da farmácia, contudo, pode esta intercambialidade ser restringida expressamente pelo prescritor se o mesmo requisitar a não substituição (RUMEL et al., 2006). Em países que já possuem a política do genérico há bastante tempo, existe uma garantia de que o genérico é intercambiável com o medicamento inovador por apresentar: qualidade comprovada (Boas Práticas de Fabricação BPF) e equivalência terapêutica ao inovador. Visto que o medicamento inovador, no período de seu desenvolvimento, passa por testes que avaliam a sua biodisponibilidade e a relação entre essa propriedade e a eficácia e a segurança do produto (STORPIRTIS et al., 2008). 3.3 Equivalência Farmacêutica, Bioequivalência e a Biodisponibilidade Relativa Os produtos farmacológicos são considerados equivalentes farmacêuticos se tiverem os mesmos ingredientes ativos e forem idênticos em potência ou concentração, apresentação e via de administração. E dois fármacos equivalentes são considerados bioequivalentes quando as taxas e amplitude da biodisponibilidade do ingrediente ativo em dois produtos não forem significativamente diferentes sob condições experimentais adequadas (GOODMAN E GILMAN, 2010). Já a biodisponibilidade relativa refere-se ao quociente da quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um preparado e a quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um produto de referência que contenha o mesmo princípio ativo (RDC 17/07). Esse parâmetro é avaliado, tecnicamente, por meio de curvas de concentração do fármaco relacionadas ao tempo e obtidas em tecidos ou líquidos orgânicos. Geralmente, os estudos de biodisponibilidade são realizados com fármacos nas formas sólidas administradas por via oral, contudo, podem ser estendidos a outras formas farmacêuticas e vias de administração (FUCHS; WANNMACHER E FERREIRA, 2006). Existem inúmeros aspectos que influenciam a biodisponibilidade de um mesmo princípio ativo. Estes podem englobar diversos fatores: como os ingredientes

6 farmacocinéticos empregados, processos industriais usados na manufatura, controle de qualidade, procedimentos de embalagem e estocagem, entre outros (FUCHS; WANNMACHER E FERREIRA, 2006). Antigamente, as apresentações do mesmo fármaco fornecido por diferentes fabricantes e até mesmo, lotes diferentes de um mesmo fabricante diferiam quanto à biodisponibilidade. Essas discrepâncias eram observadas principalmente entre as preparações orais dos fármacos pouco solúveis e lentamente absorvidos. Algumas preparações genéricas não conseguiam reproduzir processos para microdimensionar os fármacos para a absorção inicial: isto ocorria pelas diferenças na conformação dos cristais, no diâmetro das partículas ou em outras características físicas dos fármacos, que não eram controladas com rigor na formulação e produção, afetando a desintegração da preparação e a dissolução dos fármacos, alterando a taxa e a amplitude de absorção do princípio ativo (GOODMAN E GILMAN, 2010). Outro aspecto a se considerar é que a biodisponibilidade torna-se decrescente conforme os preparados se apresentem em forma de solução, emulsão, suspensão, capsula, comprimido e drágea 1 (FUCHS; WANNMACHER E FERREIRA, 2006). 3.4 Pequeno histórico do processo de implementação da Política de Genéricos no Brasil Segundo STORPIRTIS et al.(2008), a implementação dos genéricos no país passou por marcos importantes: Desde 1980 existia a obrigatoriedade de utilização da denominação genérica do fármaco nas embalagens dos medicamentos de acordo com a DCB além do nome fantasia ou da marca registrada; Em 1993, começaram as discussões técnicas sobre os conceitos envolvidos na política de genéricos com o decreto nº 793/93, que estabelecia obrigatoriedade do uso da DCB na embalagem dos medicamentos utilizando letras com o tamanho 3 vezes superior às usadas para o nome comercial. Contudo, ainda não se exigia a comprovação de equivalência terapêutica para que o produto fosse considerado intercambiável; Em 14 de maio de 1996, criou-se um ambiente favorável para o desenvolvimento de uma política de regulação baseada em critérios técnicos e científicos reconhecidos 1 Forma farmacêutica cujo princípio ativo fica envolvido por um revestimento de açúcar e corante.

7 internacionalmente para medicamentos genéricos através da Lei nº 9.279/96, que trouxe a regulação de direitos e obrigações relativos à propriedade industrial no país; Já em 1998, foram estabelecidas as diretrizes e prioridades pela Política Nacional de Medicamentos, incluindo entre elas a adoção dos genéricos no Brasil; Com a Lei de 10 fevereiro de 1999, alterou-se a lei 6.360/76 e foi instituído o medicamento genérico, estabelecendo um prazo de 90 dias para que a ANVISA regulamentasse os critérios técnicos para o seu registro. Então, a agência criou um corpo técnico de especialistas brasileiros nas áreas de Farmacotécnica, Controle de Qualidade e Farmacologia, com o objetivo de elaborar a regulamentação técnica para o registro de medicamentos genéricos. 3.5 A Política Nacional de Medicamentos A partir da Constituição Federal de 1988, a saúde passou a ser um direito do cidadão e um dever do Estado, devendo este garantir à população, através de políticas sociais e econômicas, o acesso universal e equitativo das ações e serviços de saúde. Outro fato de relevância foi a criação da Lei Orgânica da Saúde 8.080/90, que lança as bases do SUS estabelecendo as ações e os serviços de saúde quanto à direção e gestão, contribuições e atribuições de cada esfera de governo, assegurando a assistência terapêutica integral, dentre elas, a Assistência Farmacêutica. A partir desse momento viu-se a necessidade de uma Assistência Farmacêutica que enfatizasse a saúde pública, baseada nos princípios e diretrizes do SUS (PORTELA et al.,2010). Diante desse contexto, surge a Política Nacional de Medicamentos (PNM), aprovada pela Comissão Intergestores do Conselho Nacional de Saúde e instituída pela Portaria 3.916/98. A PNM é considerada segundo OLIVEIRA et al.(2006) como: (...) o primeiro posicionamento formal e abrangente do governo brasileiro sobre a questão dos medicamentos no contexto da reforma sanitária. Formulada com base nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde, a PNM expressa as principais diretrizes para o setor com o propósito de garantir a necessária segurança, eficácia e qualidade desses produtos, a promoção do uso racional e o acesso da população àqueles considerados essenciais (...). A PNM se propôs a priorizar o acesso universal aos medicamentos considerados essenciais, principalmente àqueles orientados para o atendimento de agravos à saúde da

8 população. Essa política fundamentou-se na descentralização da gestão e também na excelência do gerenciamento da assistência farmacêutica e avançou na definição dos recursos financeiros e na proposição de infraestrutura nas três esferas de governo (KORNIS et al.,2008). Dentre as suas diretrizes podemos destacar segundo PORTELA et al.(2010): Adoção da Relação Nacional de Medicamentos (RENAME) meio fundamental para orientar a padronização, quer da prescrição, quer do abastecimento de medicamentos, principalmente no Âmbito do SUS, constituindo assim, um mecanismo para a redução dos custos dos produtos; Regulamentação sanitária de medicamentos: enfatiza, especialmente pelo gestor federal, as questões relativas ao registro de medicamentos e à autorização para funcionamento das empresas e estabelecimentos, bem como as restrições e eliminações de produtos que venham a revelarem-se inadequados ao uso, na conformidade das informações decorrentes da farmacovigilância; Promoção da Produção de medicamentos: esforços são concentrados no sentido de que seja estabelecida uma efetiva articulação das atividades de produção de medicamentos da RENAME, a cargo dos diferentes segmentos industriais (oficial privado nacional e transnacional); Garantia da segurança, eficácia e qualidade de medicamentos: fundamentando-se no cumprimento da regulamentação sanitária, destacando-se as atividades de inspeção e fiscalização, com as quais é feita a verificação regular e sistemática. A criação da ANVISA,em 1999, se caracteriza como um dos marcos mais importantes estabelecidos por estas ações da PNM. No que diz respeito à diretriz da regulamentação sanitária de medicamentos, a ANVISA tornou-se o ente responsável pela fiscalização do controle de qualidade na fabricação dos mesmos (OLIVEIRA et al.,2006). Outro fator derivado da PNM, não menos importante, foi a regulamentação da Lei dos Genéricos, seguindo a diretriz da garantia do acesso da população aos medicamentos essenciais por um preço reduzido e ao mesmo tempo com suas necessárias segurança e eficácia, aliado ao princípio da intercambialidade com o medicamento de referência.

9 3.6 Implantação da política dos genéricos no Brasil Segundo ARAÚJO et al.(2010), as denominações genéricas tiveram um papel importante como um dos mecanismos de regulação de preços de medicamentos no Brasil. No início da década de 90, o uso destas denominações levou a adoção dos medicamentos genéricos como política econômica e de saúde do governo. O uso da DCB tornou-se obrigatório para todos os medicamentos e no caso de produtos e insumos farmacêuticos importados, também tornou-se obrigatório o uso da Nomenclatura Comum do Mercosul (NCM). Contudo, esta política ganhou efetividade somente em 1999 com a lei dos genéricos. A partir do final da década de 90, de acordo com KORNIS et al.(2008), foi instituída a Política Nacional de Medicamentos (PNM) através da Portaria 3.916/9, que tinha como propósito garantir a necessidade de segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, a promoção do seu uso racional e o acesso da população àqueles considerados essenciais. Outro aspecto importante a destacar, de acordo com ARAÚJO (et al. 2010), é que esta política surge dentro de um contexto histórico de falsificação de medicamentos no mercado nacional, no período de 1998 e Portanto, nesse momento, existia um apelo muito forte pela segurança e qualidade de produtos relacionados à saúde por parte da sociedade. Em sua grande maioria, os genéricos são mais baratos que os medicamentos inovadores pelo fato de não possuírem custos com o desenvolvimento de moléculas novas e estudos clínicos necessários (DIAS, 2006). Devido a este fator, a implantação dos genéricos enfrentou resistência em três níveis bem definidos do mercado farmacêutico: tanto por parte das indústrias, dos prescritores como também do comércio nas farmácias. Durante a implantação dos genéricos, segundo DIAS (2006), a indústria farmacêutica incentivava os médicos a não substituírem medicamentos de marca por genéricos. Diante deste fato, a ANVISA editou a Resolução 391/99, que exigia do médico que escrevesse a próprio punho qualquer restrição de substituição do medicamento prescrito. Essa resistência não foi observada apenas na indústria, mas também entre os prescritores. Pois de acordo com DIAS (2006), em uma pequena pesquisa realizada pela ANVISA na época da implantação dos genéricos, verificou-se que 80% das receitas avaliadas eram de medicamentos de marca, apesar de 78% dos médicos apresentarem uma avaliação positiva em relação à qualidade dos genéricos. O resultado revela a importância de ações de incentivo à prescrição dos genéricos na formação dos futuros médicos, tendo em vista que em

10 71% dos casos examinados, os consumidores seguiram a orientação prescrita pelo profissional. Já no comércio farmacêutico, os genéricos enfrentaram resistência pelo fato de não gerarem uma margem de lucro expressiva em relação aos medicamentos de marca. Para recompor esse lucro, as grandes redes de farmácias poderiam compensar com a venda paralela de produtos de beleza e de higiene. Contudo, pequenas drogarias não teriam condições para investir em outros produtos. Além disso, havia especulações de que as farmácias e os fabricantes não estavam preparados para atender a demanda inicial da população por medicamentos genéricos, como posteriormente veio a se verificar (DIAS, 2006). Diante dessa resistência por parte das farmácias e drogarias, e tentando regular a oferta de genéricos, o governo publicou a Resolução 45, em 15 de maio de 2000, que tornava obrigatória a fixação de uma lista medicamentos genéricos registrados na ANVISA em farmácias e drogarias. A resolução estipulava um prazo de 30 dias para que os estabelecimentos cumprissem a medida. Esta resolução foi revogada expressamente pela Resolução 99, de 22 de novembro de 2000, que obrigava os estabelecimentos a manter uma lista atualizada, disponibilizada mensalmente pela ANVISA no décimo quinto dia útil do mês, ou no primeiro dia útil subsequente (DIAS, 2006). Contudo, esta medida não apresentou o efeito esperado e verificou-se a necessidade de acompanhar o que era produzido, importado e comercializado para conhecer o problema de forma mais precisa e tomar medidas mais efetivas. Desta forma, as importadoras e produtoras de genéricos passaram a ser obrigadas a entregarem os seus balanços mensais de vendas segundo a Resolução n. 78, de 21 de agosto de 2000 publicada pela ANVISA. Após avaliação da Agência, constatou-se que havia um descompasso entre a produção e a demanda por genéricos (DIAS, 2006). Diante do fato, como forma de abastecer o mercado, o governo lançou uma sequência de decretos que flexibilizavam as regras de registro em relação aos testes de equivalência farmacêutica e de bioequivalência para genéricos importados que já fossem registrados no Canadá, Europa e nos EUA. O primeiro a ser lançado foi o Decreto 3.675/00, que gerou protestos por parte da indústria nacional que se sentiu prejudicada, visto que a nova medida permitia que os testes poderiam ser apresentados em até um ano após a concessão do registro para os laboratórios estrangeiros, na medida que o processo era mais rígido para os laboratórios nacionais (DIAS, 2006). Posteriormente, mais decretos foram editados com o propósito de corrigir as distorções geradas anteriormente, de forma que a medida apresentasse resultados mais expressivos

11 chegando ao Decreto 3.841/01, que definia o estudo de biequivalência de produtos importados com o mesmo tratamento daqueles que entrassem por meio do regime normal (DIAS 2006). Mais decretos de registro especial 2 foram editados, sendo o último, o Decreto de 24 de abril de 2002 que restringia a concessão somente para genéricos inéditos. Fazendo uma análise geral, o registro especial de medicamentos genéricos contribuiu para o aumento da oferta de genéricos no país, dado que os registros aumentaram de forma significativa entre 2001 e Apesar da política de governo apresentar falhas iniciais, o incremento do registro especial serviu como um ajuste para a estabilidade da política de genéricos no Brasil (DIAS, 2006). 3.7 Regulamentos técnicos editados Um marco fundamental na implantação dos genéricos no País foi a lei 9.787/99 que estabeleceu as bases legais dos medicamentos genéricos visando garantir os princípios da segurança, eficácia, qualidade e a intercambialidade. Portanto, a partir desse momento, passaram a ser adotados regulamentos técnicos na forma de resoluções que representaram um importante passo na regulamentação dos medicamentos genéricos no Brasil (ARAÚJO et al.,2010). O primeiro regulamento técnico adotado para medicamentos genéricos pela ANVISA foi a RDC 391/99 que apresentava critérios, condições para registro e controle de qualidade desses medicamentos, provas de biodisponibilidades de medicamentos em geral, provas de bioequivalência de medicamentos genéricos, entre outros critérios. A RDC 391 foi revogada pela RDC 10/01. Ela manteve o mesmo formato da RDC 391, mas suprimiu o conceito de alternativa farmacêutica e inseriu o de equivalência terapêutica. Também foram adicionados diversos itens como: critérios para registro e controle de qualidade dos genéricos; registro de importados; autorização para redução de lotes para medicamentos de alto valor agregado, entre outros. A RDC 10 foi revogada pela RDC 84 de 19 de março de 2002, que determinou medidas de pré e pós-registro e os critérios para prescrição e dispensação medicamentos genéricos (ARAÚJO et al.,2010). A RDC 84 foi revogada pela RDC 135 de 29 maio de 2003, que seguiu o mesmo formato da RDC anterior contendo mais detalhes tais como: a apresentação da estabilidade 2 Nome dado à medida mais facilitada para registro de genéricos importados.

12 das formulações de maior e menor concentração de ativos (apresentação das estabilidades dos extremos), estudos de estabilidade de longa duração para medicamentos cujo o prazo de validade excede 24 meses, entre outros. A RDC 16 de 2 de março de 2007 revogou a RDC 135, e uma das suas novidades foi a permissão para que contraceptivos orais e hormônios endógenos de uso oral fossem registrados como genéricos. Além de mudanças na documentação para o registro de medicamentos genéricos segundo ARAÚJO et al.(2010). 3.8 Resultados da implantação da política genéricos no Brasil A política de regulamentação dos genéricos no Brasil trouxe grandes avanços para a área de registro de medicamentos. Algumas exigências que até então eram desconsideradas, foram incorporadas no processo de registro como a validação da metodologia analítica não farmacopeica. Além disso, foram inseridos conceitos novos como o de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade. E ainda, a política dos genéricos, bem como sua regulamentação, levaram a revisão dos procedimentos para o registro das demais categorias regulatórias de medicamentos (DIAS, 2006). Outro aspecto importante foi que a política dos genéricos alterou o perfil de consumo de medicamentos no Brasil. Segundo o IMS Health (empresa dedicada ao acompanhamento do mercado farmacêutico global), entre dezembro de 2000 e novembro de 2002, ocorreu uma grande evolução na participação dos genéricos no mercado brasileiro, reduzindo o consumo de medicamentos de referência e diminuindo consideravelmente a venda de medicamentos similares (DIAS, 2006). As sucessivas correções nas medidas tomadas pelo governo contribuíram fundamentalmente para a implantação dos genéricos no Brasil: em poucos anos após a criação da lei dos genéricos, o patamar de vendas de genéricos atingiu níveis que em outros países demoraram décadas para alcançar. Enquanto o genérico cobria 9,9% das vendas no mercado do Brasil, em países como a França (2%), Itália (1%), Espanha (1%), Portugal (1%), esses níveis se apresentavam bem menores, países onde os genéricos foram implantados há muitos anos (DIAS, 2006).

13 3.9 Similares: aspectos gerais Durante o processo de regulamentação de medicamentos no Brasil, os similares assumem uma característica particular de passarem por um processo de adequação próprio para essa categoria de medicamento. Essa denominação surgiu pela primeira vez no país com a Lei nº 6.360/76 que assegurava o registro de similaridade a outros medicamentos já registrados, atendendo as normas estabelecidas na mesma lei. Contudo, a definição de medicamento similar surgiu pela primeira vez com a Resolução Normativa nº 4, de 20 de setembro de 1978, da Câmara Técnica de Medicamentos do Conselho Nacional de Saúde, como sendo aquele que contenha a mesma substância terapeuticamente ativa como base de sua fórmula e que possua indicações e posologia semelhantes a medicamento anteriormente registrado no país (STORPIRTIS et al., 2008). Com a criação da Lei 9.787/99, que dispõe sobre o medicamento genérico, algumas definições da Lei 6.360/76 foram alteradas, inclusive a de medicamento similar. Com a implantação do medicamento genérico no Brasil, a regras para o registro de medicamentos similares passaram a ser questionadas. Pois, não poderiam conviver mais no mercado medicamentos (genéricos) que passavam por testes de segurança e qualidade como de equivalência farmacêutica e de bioequivalência com medicamentos similares que não realizavam nenhum destes testes citados (RUMEL; CHINCHILLA E NEVES, 2006). Com o objetivo de adequar os similares às novas diretrizes do mercado de medicamentos no país, foram lançadas resoluções pela ANVISA que estabeleciam os novos critérios para o registro de medicamentos similares Processo de regulamentação técnica de medicamentos similares A publicação de uma regulamentação técnica para os genéricos impulsionou a criação de um regulamento que também exigisse a comprovação de equivalência farmacêutica com o medicamento de referência indicado pela ANVISA para medicamentos similares, tanto para aqueles com novas solicitações de registro como para aqueles já registrados (STORPIRTIS et al., 2008). A regulamentação técnica para registro e adequação dos medicamentos similares foram discutidas amplamente com a sociedade através de audiências públicas envolvendo os

14 diversos setores e entidades de classes. Durante o processo, foram realizadas duas consultas públicas que culminaram na RDC 133/03, que definia o regulamento técnico para medicamentos similares. Segundo STORPIRTIS et al. (2008), os principais aspectos abordados nesta resolução foram entre outros: Indicação do medicamento referência pela ANVISA; Obrigatoriedade da notificação da produção do lote piloto; Estudo de estabilidade acelerada e de longa duração; Equivalência farmacêutica para todos os medicamentos similares e biodisponibilidade relativa para medicamentos de prescrição médica; Relatórios completos de produção e controle de qualidade; Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle pela ANVISA; Obrigatoriedade de realização de Controle de Qualidade no Brasil pelo importador (medicamentos importados). similar como: Na atualidade, a RDC 133/03 foi revogada pela RDC 17/07 que define medicamento aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. A RDC 17/07 apresentou algumas alterações em relação à RDC 133/03, acrescentando mais dois itens à composição do regulamento relativos: à Renovação de registro de medicamento similar e aos Medicamentos que não serão aceitos como similares. Também acrescentou as condições para registro de contraceptivos, hormônios endógenos e imunossupressores nas formas farmacêuticas não isentas de estudo de Biodisponibilidade Relativa, além de outros aspectos. Para regularizar a situação dos medicamentos similares que já estavam no mercado, a ANVISA aprovou a RDC 134/03. Esta resolução estabeleceu um cronograma com prazos para que os similares comprovassem sua equivalência in vitro (equivalência farmacêutica) e in vivo (bioequivalência) se adequando às novas regras exigidas para a entrada de medicamentos no mercado farmacêutico brasileiro.

15 Estabeleceu-se um prazo de um ano e meio após a publicação da norma (1º de dezembro de 2004) para que os detentores de registro de medicamentos similares de margem terapêutica estreita 3 apresentassem os testes de biodisponibilidade relativa (RUMEL; CHINCHILLA E NEVES, 2006). Isto está expresso no artigo 9º da RDC 134: Art. 9 No prazo de até 1 (um) ano e meio após a publicação desta Resolução, os detentores de registro de medicamentos similares contendo os princípios ativos listados abaixo, isolados ou em associações e ainda nas formas de todos os seus sais e isômeros, devem apresentar os resultados de estudos de biodisponibilidade relativa no formato proposto (...) Cabe ressaltar que o termo biodisponibilidade relativa no registro de similares está sendo utilizado como sinônimo de bioequivalência, contudo, de forma legal, os medicamentos similares não são intercambiáveis com seus respectivos medicamentos de referência. Outro aspecto significativo foi que a partir de dezembro de 2004 até dezembro de 2009, todos os medicamentos similares deveriam apresentar os testes de equivalência farmacêutica na primeira renovação após a publicação da RDC 134/03. Já os medicamentos considerados como antibióticos, antineoplásicos e antirretrovirais também deveriam comprovar a biodisponibilidade relativa além da equivalência farmacêutica na primeira renovação após a publicação da RDC 134/03. Essa exigência se justifica pelo sério risco sanitário que esses medicamentos podem representar caso não tenham a segurança e a eficácia esperada. E a partir de dezembro de 2009 até 2014, as demais classes terapêuticas de medicamentos similares (na segunda renovação após a publicação da RDC134/03) devem comprovar a sua equivalência in vivo, considerando que estão dispensados de apresentarem esses tipos de provas os medicamentos em solução, injetáveis, tópicos e os de venda isentos de prescrição (RUMEL; CHINCHILLA E NEVES, 2006). Posteriormente, apresentamos uma tabela descrevendo esses períodos de forma mais detalhada. Portanto, ao final de dez anos, contados a partir de 2004 até 2014, a adequação dos medicamentos similares estará completa. E a única diferença entre um medicamento genérico de um medicamento similar será a presença de um nome comercial para os similares, observando que os genéricos só poderão utilizar a denominação comum brasileira (DCB) ou na ausência desta, a DCI (Denominação Comum Internacional) como identificação. Outro aspecto importante seria o respaldo legal dado pela legislação brasileira aos genéricos em relação à intercambialidade. Uma vez que apenas os medicamentos genéricos podem ser intercambiados pelo agente de dispensação do medicamento nas drogarias ou farmácias, 3 Aqueles cujo efeito tóxico e o terapêutico em uma dose são muito próximos.

16 podendo o prescritor restringir a intercambialidade de forma expressa na receita não autorizando a prática (RUMEL; CHINCHILLA E NEVES, 2006). A tabela 1 apresenta, de forma mais detalhada, o cronograma de adequação dos medicamentos similares segundo a RDC 134/03. Período Medida estipulada pelo período Junho/2003- Publicação da RDC 134/ ano e meio após (1º dez de 2004): Biodisponibilidade relativa comprovada por similares de margem estreita. Dezembro de 2004 Dezembro de 2009 (5 anos) Todos os similares: Equivalência farmacêutica; Antibióticos, Anti-retrovirais e Antineoplásicos: Equivalência farmacêutica e bioequivalência. Dezembro de 2009 Dezembro de 2014 (5 anos) Todos os similares: Equivalência farmacêutica e Bioequivalência. Fonte: Rumel; Chinchilla e Neves, 2006.

17 3.11 Diferenças entre genéricos e similares Em relação à sua criação, os genéricos e similares possuem diferenças quanto à suas origens. Os genéricos surgiram com uma definição legal mais estruturada, apresentando um regulamento técnico desde a sua criação, o que a primeira vista, demonstra uma maior credibilidade perante a sociedade. Sem contar que para ganharem o mercado nacional, precisam passar por testes de qualidade, eficácia e segurança exigidos pela legislação desde a sua origem. Já os similares apresentam um processo de regulamentação um pouco mais complexo, pois já existiam antes das novas regras serem editadas para registro de medicamentos. Adquirem um nome fantasia e uma marca além da DCB. Até 2014, os similares devem apresentar tanto os testes de equivalência farmacêutica quanto os testes de biodisponibilidade relativa. Contudo, os genéricos deviam apresentar estes testes desde a sua criação, ressaltando que a biodisponibilidade constitui-se como um requisito da bioequivalência e que são considerados sinônimos pela legislação brasileira para efeitos de adaptação. Depois desta data, genéricos e similares se diferenciarão apenas pela intercambialidade e pelo nome fantasia utilizado pelos similares.

18 4 CONCLUSÕES A criação da ANVISA e o estabelecimento de uma lei que institui o medicamento genérico representaram um novo marco para a política sanitária do País, seguindo as diretrizes da Política Nacional de Medicamentos. O processo de implantação dos medicamentos genéricos trouxe grandes avanços do ponto de vista sanitário, apesar das dificuldades inicias enfrentadas pelo governo brasileiro para efetivar esta política frente a setores fortes como o da indústria farmacêutica e das drogarias. Além disso, o genérico também enfrentou resistência para sua utilização por parte dos prescritores. A resistência quanto à prescrição do genérico vai além de sua aceitação no mercado e implica na mudança cultural do nosso País. Cabe ressaltar que os genéricos possuem uma maior credibilidade, por parte da sociedade, no que diga respeito aos testes demonstrados no ato do registro quanto a sua segurança e eficácia quando comparado aos similares. Os esforços do governo apresentaram resultados significativos em relação ao aumento do consumo de genéricos, alcançando níveis de países onde o genérico foi implantado há mais tempo. A adequação dos similares já registrados quanto a apresentação de estudos in vitro e in vivo era uma consequência esperada e de fato ocorreu com a publicação da RDC 134/03 que passou a exigir testes de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade como requisitos para a renovação do registro de medicamentos similares. Concomitantemente a isto, os requisitos de registro também foram redesenhados e as comprovações da equivalência farmacêutica e da bioequivalência passaram a partir de 2003 a serem exigidas no ato do registro de um similar. A regulação de medicamentos assume, portanto, um papel de destaque dentro contexto sanitário brasileiro e das políticas atuais de saúde pública. Sendo uma das prioridades de ação da ANVISA, contínuas normas referentes ao setor vêm sendo editadas, sejam para estabelecer novos regulamentos técnicos ou para equalizar as demandas que surgem dentro da sociedade visando a melhoria da qualidade da saúde da população.

19 5 REFERÊNCIAS ARAÚJO, Loren U. [et al.]. Medicamentos genéricos no Brasil: um panorama histórico e legislação. Rev Panam Salud Publica 2010; v. 28 n 6 p Encontrado em: < Acessado em 27 de dezembro de BRASIL. Decreto nº 3.029/1999 Aprova o Regulamento da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Disponível em: < Acessado em 2 de outubro de Brasil. Lei 9.782/1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências. Disponível em: < Acessado em 20 de novembro de Brasil. Lei 9.787/1999. Altera a Lei n o 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências. Disponível em: < Acessado em 18 de dezembro de Brasil. Resolução 134/2003. Disponível em: < Acessado em 13 de fevereiro de Brasil. Resolução 16/2007. Disponível em: < tro/2007/rdc% pdf>. Acessado em 17 de dezembro de Brasil. Resolução 17/2007. Disponível em: < tro/2007/rdc% pdf>. Acessado em 9 de novembro de 2012.

20 BUENO, Marcia Martini. Implantação, evolução, aspectos técnicos e perspectivas da regulamentação técnica de biodisponibilidade relativa e bioquivalência de medicamentos genéricos e similares no Brasil Dissertação (Mestrado em Produção e Controle Farmacêuticos) - Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, Disponível em: < />. Acessado em 9 de novembro de DIAS, Cláudia R. C.; ROMANO-LIEBER, Nicolina S. Processo da implantação da política de medicamentos genéricos no Brasil. Cad. Saúde Pública 2006; v. 22 n 8 p Disponível em: < Acessado em 10 de janeiro de Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional/ Editores: FUCHS, Flávio Danni; WANNMACHER, Lenita; FERREIRA, Maria Beatriz C.- 3ªed.- Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p.46. GOODMAN E GILMAN: As bases farmacológicas da terapêutica/editor: LAURENCE L. Bruton, JOHN S.Lazo, KEITH L. Parker; Tradução: Carlos Henrique de Araújo Cosendey...[et al.] 11ª ed., Porto Alegre: AMGH, 2010, p 6. KORNIS, George E. M.; BRAGA, Maria H.; ZAIRE, Carla E. F. Os Marcos Legais das Políticas de Medicamentos no Brasil Contemporâneo ( ). Rev. APS, v.11, n. 1, p , jan/mar OLIVEIRA, E. Andrade de; LABRA, Maria E.; BERMUDEZ, Jorge. A produção pública de medicamentos no Brasil: uma visão geral. Cad. Saúde Pública 2006, v.22 n11 p Encontrado em: < Acessado em 4 de janeiro de PORTELA, A.S.; LEAL, A.A.F.; WERNER, R.P.B.; SIMÕES, M.O.S.; MEDEIROS, A.C.D. Políticas públicas de medicamentos: trajetória e desafios. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada 2010, v. 31 n 1 p ISSN Disponível em: < Acessado em 4 de janeiro de 2013.

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