O SISTEMA ENDOCANABINOIDE E O USO DA C

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1 Curso de Biomedicina Artigo de Revisão O SISTEMA ENDOCANABINOIDE E O USO DA Cannabis sativa NO COMBATE AS DORES CRÔNICAS THE ENDOCANABINOIDE SYSTEM AND THE USE OF Cannabis sativa IN FIGHTING CHRONIC PAIN Paulo Sérgio Aragão da Cruz¹, Jacqueline Coimbra Gonçalves² 1 Aluno do curso de Biomedicina 2 Biomédica Mestre em Ciências da Saúde. Resumo Introdução: A prevalência da dor crônica no mundo é bastante significativa devido a vários fatores como os hábitos de vida do homem moderno, sua menor tolerância ao sofrimento e ao prolongamento da vida alcançado atualmente. Os medicamentos já existentes causam dependência e muitos efeitos colaterais indesejáveis como náuseas, vômitos e enjoos, além de muitas vezes não atenderem o resultado esperado. Visando o bem estar dessa população que sofre com dores crônicas é notório a necessidade de encontrar um medicamento com uma eficácia maior e um menor efeito colateral. Objetivo: Revisar o sistema endocanabinóide (SEC) e as respectivas estratégias quanto ao uso de canabinóides no tratamento das dores crônicas comparando-os aos tratamentos convencionais. Materiais e Métodos: Foi realizada uma revisão de literatura na base de dados PubMed e na biblioteca virtual SciELO, de 2000 a Foram usando os termos Cannabis, dor crônica, CDB e THC para efetuar as pesquisas e análises de resumos para escolha dos artigos. Conclusão: O sistema endocanabinóide ajuda na homeostase do corpo na medida em que controla os outros neurotransmissores, porém na existência de patologia, como nas dores crônicas, pode ser que esse mecanismo seja prejudicado e não funcione adequadamente. Pesquisas comprovam que o uso de canabinóides exógenos, principalmente o do THC, ajuda no retorno da homeostase, combatendo as dores crônicas e que, quando usado em conjunto com CBD, não causa dependência como os opióides usados tradicionalmente, nos apontando assim, um novo tratamento eficaz no combate das dores crônicas. Palavras-Chave: Cannabis, Dor crônica, CDB e THC. Abstract Introduction: The prevalence of chronic pain in the world is quite significant due to various factors such as the habits of life of modern man, their lower tolerance to pain and the prolongation of life achieved currently. The existing medications cause addiction and many undesirable side effects such as nausea, vomiting and nausea, and often do not meet the expected result. Aiming at the well-being of this population who suffers from chronic pain is noted the need to find a medicine with a greater effectiveness and a minor side effect. Objective: Review the endocannabinoid system and the respective strategies concerning the use of cannabinoids in the treatment of chronic pain by comparing them to conventional treatments. Materials and Methods: A literature review was performed in PubMed database and virtual library SciELO, of 2000 to Have been using the terms Cannabis, chronic pain, CBD and THC to make the research and analysis of abstracts for choice of articles. Conclusion: the endocannabinoid system helps in homeostasis of the body to the extent that controls the other neurotransmitters, however the existence of Pathology, and in chronic pain, it may be that this mechanism is damaged and not work properly. Surveys show that the use of exogenous cannabinoids, primarily THC, help in the return of homeostasis, fighting the chronic pain and that, when used in conjunction with CBD, is not addictive as opioids used traditionally in pointing that way, a new treatment effective in fighting chronic pains. Keywords: Cannabis, Chronic Pain, Pain Management. Contato: aragaodacruz@gmail.com Introdução A Cannabis sativa (Cs), popularmente denominada maconha, já era utilizada com fins terapêuticos na Ásia, antes da era cristã. Em meados do século XIX ocorreu a introdução da Cs na medicina ocidental e na última década deste século, ela alcançou seu pico devido à disponibilidade e ao seu uso como extratos ou tinturas. No começo do século XX, a medicina ocidental diminuiu drasticamente o uso dessa planta para tratamentos de patologias, pois a variabilidade de compostos das amostras de Cs era tanta que impossibilitava uma dosagem correta para cada paciente (ZUARDI, 2006) 24. Quando o tetraidrocanabinol (THC) teve sua estrutura química elucidada em 1965, o mundo acadêmico sentiu-se novamente atraído para estudar e compreender melhor a maconha. A possibilidade de obtenção de seus constituintes puros contribuiu para o grande aumento do interesse pela Cs. Na década de 1990, cientistas conseguiram descrever os receptores canabinóides (RC) e identificaram o sistema endocanabinóide (SEC) no sistema nervoso central (SNC). O uso da maconha e seus derivados nos tratamentos tornou-se mais consistente, pois a eficácia e a segurança passaram a ser comprovadas cientificamente (ZUARDI, 2006) 24. Para Dellaroza, Pimenta e Matsuo (2007) 4, a dor é uma sensação desagradável que surge por 1

2 vários fatores como aspectos emocionais, ambientais e lesões teciduais. As lesões podem ser reais ou potenciais e a dor sentida é subjetiva, a sua interpretação depende das experiências vividas por cada indivíduo. A dor crônica é aquela que persiste mais do que o tempo necessário para a cura de uma lesão, interferindo na qualidade de vida das pessoas. Pacientes com essa patologia podem desenvolver outros sintomas como depressão, deficiências psicomotoras, incapacidade física e mental, sentimento de morte, sensação de perda, entre outros, estão associados com o quadro doloroso. Diante do complexo problema das dores crônicas, pesquisas se voltam para o uso de componentes da Cs para o tratamento de dores, retomando uma prática antiga. De acordo com Bonfá e colaboradores (2008) 1, ela tem um potencial analgésico muito bom e alivia sintomas de doenças relacionadas com o SNC. Torres, Trinidad e Calderón (2012) 22 explicam que em modelos experimentais, os canabinóides mostraram eficácia sobre a dor aguda e crônica. Assim, este trabalho tem o objetivo de fazer uma revisão bibliográfica sobre o mecanismo fisiopatológico da dor, mostrando o mecanismo de ação e a vantagem do uso de canabinóides como um tratamento eficaz no combate as dores crônicas. Metodologia As informações contidas no presente artigo de revisão, foram fundamentadas pela pesquisa e leitura de artigos científicos publicados em revistas indexadas e obtidos na base SciELO e PubMed, de 2000 a 2014, usando os termos Cannabis, dor crônica, CBD e THC. Os artigos foram selecionados através da análise de resumos e são compostos por estudos e revisão da literatura sobre o uso de canabinóides em tratamentos de dores, em especial das dores crônicas, dando ênfase para os que fazem abordagens sobre o THC, canabidiol (CBD) e endocanabinóides (EC). Foram incluídos artigos com pesquisa em humanos e animais. Mecanismo fisiopatológico da dor A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) conceitua a dor como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial dos tecidos, ou descrita em termos de tais lesões. Tem a função de sinal de alerta, avisando quando algum dano prejudica a homeostase do corpo. (DELLAROZA et al, 2008) 4. Fig. 1. Vias ascendente e descendente da dor (SOUZA, 2009) 21. A dor se origina no Sistema Nervoso Periférico (SNP) mais precisamente a partir da ativação das terminações nervosas livres, e segue através de fibras para ser percebida pelo SNC. O caminho percorrido pela dor envolve as duas vias: ascendente e descendente. Para um melhor entendimento do caminho percorrido pela dor, ele foi dividido em quatro níveis (figura 1). O nível um (1), representa as terminações livres, presentes no sistema periférico, que levam a informação da dor até o SNC (SOUSA, 2009) 21. As fibras responsáveis pela condução do estímulo doloroso são a Aδ, fibras mielinizadas que transmitem a informação dolorosa de forma rápida, e as fibras C, amielínicas que transmitem a dor de forma lenta. Os estímulos são conduzidos até o corno posterior da medula. (ROCHA et al, 2007) 17. O nível dois (2) começa com a chegada do estímulo ao corno posterior da medula espinhal. Existe uma teoria chamada teoria do portão da dor, onde se explica a existência de fibras nociceptiva (Aδ e C) e as não-nociceptiva (Aα e Aβ), se as fibras Aα e Aβ forem estimuladas podem modular as aferências das fibras Aδ e C consequentemente ira diminuir a intensidade da dor, ou seja, os estímulos nas fibras Aα e Aβ, ativam um interneurônio que inibe a transmissão do impulso nervoso das fibras Aδ e C assim a mensagem de dor é interrompida, não chegando ate o SNC. Essa teoria foi descrita por MELZACK e WALL em (figura 2). No nível três (3) a informação seguiu pela via ascendente até o Sistema Límbico e volta pela via descendente, chegando ao Sistema Descendente de Controle da Nocicepção (SDCN), onde o estímulo se encontra com estruturas responsáveis pelo controle e modulação da dor. (SOUSA, 2009) 21. O nível quatro (4) é o centro que controla todo esse sistema da dor, onde os estímulos podem ser modulados com inibição ou 2

3 potencialização do efeito inicial. As áreas envolvidas são límbico, os córtex primário e secundário. (SOUSA, 2009) 21. Fig. 2. Ilustração da teoria do Portão da dor (SOUZA, 2009). A via descendente da dor chamada de inibitória faz o caminho inverso da via ascendente. Logo após o envio da resposta ao estímulo doloroso, ainda no tronco-encefálico, a mensagem passa pelo Sistema Descendente de Controle da Nocicepção (SDCN) e neste sistema é encontrado um conjunto de estruturas responsáveis pelo controle da dor, como por exemplo, a substância cinzenta periaquedutal (SCP) e a medula rostroventromedial (RVM) do bulbo. (VANEGAS, 2013) 23. O mecanismo de ação do controle da dor nessa região funciona com a integração dos neurônios da SCP com a RVM, onde a SCP lança os axônios até a RVM, região que é composta pelos neurônios chamados células-on e célulasoff que, por sua vez, conectam seus axônios à medula espinhal. (VANEGAS, 2013) 23. Nesse sistema as células-on ampliam os impulsos dolorosos dos neurônios da medula espinhal até o SNC enquanto as células-off diminuem. Diferentes neurotransmissores e medicamentos, como opióides, encefalinas e antiinflamatórios não esteróides (AINEs), quando presentes nessa região, ativam células-off, resultando em analgesia. Contudo, se os receptores neuronais dos opióides ou dos canabinóides forem bloqueados, os analgésicos AINEs diminuem o seu efeito, provando que se beneficiam dos analgésicos endógenos. (VANEGAS, 2013) 23. A SCP possui receptores CB1, permitindo que os canabinóides endógenos e exógenos atuem sobre esse mecanismo. Os neurônios de saída da SCP, que ativam as células-off da RVM, induzindo a analgesia, são inibidos por neurônios GABAérgicos, para garantir a sensibilidade a dor. (VANEGAS, 2013) 23. Os opiáceos fazem com que a concentração de ácido araquidônico (AA) nos neurônios GABAérgicos aumente, porém, a enzima ciclooxigenas (COX) utiliza o AA para a produção de prostaglandinas, diminuindo a sua quantidade. Os AINEs atuam inibindo a Cox resultando em um acúmulo de AA e na sua transformação pela 12- lipoxigenase (12-lipox) em compostos que inibem a liberação de ácido gama-aminobutírico (GABA). O AA é usado pelos opióides e pelos AINEs nas SCP para produzir analgesia. (VANEGAS, 2013) 23. Os EC normalmente inibem a liberação de GABA, mas são metabolizados pela hidrolase de ácidos graxos amidados (FAAH). Os AINESs inibem a FAAH e como consequência há um acúmulo de EC na SCP. (VANEGAS, 2013) 23. Assim a FAAH e a COX tornam-se o denominador comum entre endocanabinóides e os AINEs. O mecanismo endógeno auxilia os medicamentos de venda livre que atuam na dor, com a vantagem de que o consumidor pode comprar sem restrição. (VANEGAS, 2013; MILLAN, 2002) 23,11. Dor crônica A dor crônica possui uma etiologia incerta. Não possui a função de manter a homeostase corporal como a dor aguda porque não é um sinal de alerta. Ela ocorre independente da patologia de base e não cessa com o emprego de terapias convencionais. Caracteriza-se por ser continua ou recorrente e de acordo com a IASP, tem duração mínima de seis meses, causando grandes prejuízos as atividades habituais dos indivíduos acometidos como a limitação das atividades profissionais, recreativas, sociais e familiares (DELLAROZA et al, 2008) 3. A prevalência da dor crônica no mundo é frequente e significativa, devido a vários fatores como os novos hábitos de vida menor tolerância ao sofrimento e o prolongamento da vida. Essa patologia ocorre tanto de forma isolada quanto em pacientes portadores de outras doenças. (DELLAROZA et al, 2008) 3. De acordo com o Instituto de Medicina dos Estados Unidos a dor crônica é considerada um sério problema de saúde pública, mas seus estudos epidemiológicos são escassos. Nos Estados Unidos, para cada habitantes, existe uma perda de dias de trabalho por ano decorrente de dor lombar. A cada ano aparecem na Holanda novos casos de pessoas com dor, incapacitadas para o trabalho. Na Europa, em pessoas de menos de 45 anos, esse é o maior motivo de limitações, chegando a ser a segunda causa mais freqüente de idas ao médico. Estudos realizados no Brasil indicam que 3

4 94,9% dos pacientes estão com a atividade profissional comprometida em decorrência de dores crônicas (KRELING, CRUZ, PIMENTA, 2006) 9. Enquanto a dor aguda se associa a lesões e desaparecem com a cicatrização dessas lesões, a dor crônica não está necessariamente associada a uma lesão no organismo. A cronificacão da dor pode ser por tratamento inadequado da dor aguda, porém o processo de transformação é de causa desconhecida, ou podem ser provocadas por síndromes dolorosas onde o agente nocivo não é demonstrável. (DELLAROZA et al, 2008) 3. Conhecer os mecanismos biológicos da dor não é suficiente para a compreensão das dores crônicas, sendo necessária a avaliação de outros fatores associados a essa patologia, como os aspectos psicossociais: depressão, tabagismo e consumo excessivo de álcool, sociodemograficos: idade, sexo, etnia e peso, condições socioeconômicas, situação conjugal, nível de escolaridade e prática de atividades físicas. (SA et al, 2009) 19. A dor crônica não possui marcadores biológicos, portanto sua classificação pode obedecer a diversos fatores. De acordo com a região acometida, sem considerar a etiologia ou a patologia, pode ser: cervicobraquialgia, lombalgia, fibromialgia, migrânea, etc. Considerando a etiologias e mecanismos patogênicos, pode ser: lesão por esforços repetitivos (LER), lesão por traumas repetitivos, fibromialgia, distrofia simpática reflexa, síndrome de uso excessivo. Pode ocorrer também, de a sintomatologia dolorosa ser atribuída a alguma patologia localizada, como em síndrome do desfiladeiro torácico, tenossinovite, síndrome do pronador redondo, entre outras. (OLIVEIRA, 2000) 14. Fisiologia do SEC e mecanismo de ação De acordo com Honório, Arroio e Silva (2006) 8, a Cs contém um grande número de substâncias químicas, o que lhe dá um grande potencial na medicina. São 421 compostos encontrados nessa planta e dentre esses, 61 são canabinóides. Os canabinóides são terpenofonóis, um grupo de compostos formado por 21 átomos de carbono, seus respectivos ácidos carboxílicos, organizados de forma análoga, acompanhados de produtos de transformação. Esses compostos são exclusivos até o momento, da planta Cs. A estrutura típica tridimensional de um canabinóide está representada na Figura 3. Fig. 3. Estrutura 3D de um canabinóide. (HONÓRIO, ARROIO, SILVA, 2006) 8. O principio ativo mais importante da Cs é o THC. No final da década de 80 foi descoberto que esse composto se liga a dois receptores de membrana ligados à proteína G (GPCR) denominados de receptores canabinóides CB1, encontrado no SNC e CB2, encontrado no sistema Imune (PEDRAZZI, 2014) 16. Para cada receptor biológico, existe um composto produzido naturalmente pelo organismo que interage com esse receptor, isto é, um agonista endógeno. Portanto, foram identificados como ligantes endógenos dos RC a N-aracdonoil etanolamina (Anandamida), a 2-aracdonoil glicerol (2-AG), a dopamina N-araquidonil (NADA), o éter glicerol 2-araquidonoil (noladina) e a etanolamina O-araquidonoil (virodamina), designados como ECB (endocanabinóides). Essas substâncias derivam de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, principalmente do acido araquidônico, que assim como os canabinóides presentes na Cs, são de natureza lipídica. Eles agem em muitos tecidos, sendo produzidas de acordo com a necessidade, após mudança na homeostase por alterações agudas ou crônicas (PEDRAZZI, 2014) 16. Os EC mais estudados são a Anandamida e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), sendo sua disponibilidade regulada por captação e degradação enzimática. A síntese de Anandamida pode ser de várias formas, sendo uma delas feita pelas enzimas N-acetiltransferase (NAT) e uma fosfolipase específica, a arachidonoylphosphatidylethanolaminephospholipase D (NAPE-PLD). O 2- AG é sintetizado pela enzima diacilglicerol lipase (DAGL). Logo depois de produzidos, os ECB se ligam ao transportador membranar dos endocanabinóides (EMT), ficando a disposição para atuar nos seus respectivos receptores. Após atuação os ECB são rapidamente hidrolisados. A Anandamida é hidrolisada em AA e etanolamina (EtNH2) pela enzima fosfolipase N- acilfosfatidiletalonamina-seletiva (FAAH). Já o 2- AG é degradado por uma lípase de gliceróis (MAGL) ou pela FAAH, resultando em AA e Glicerol. O mecanismo de ação do SEC esta representado na figura 4. (GODOY-MATOS et al.,2006; PASSOS et al., 2009; SAITO et al., 2010; FRANCISCHETTI, ABREU, 2006; BONFÁ, 4

5 VINAGRE, FIGUEIREDO, 2008; FONSECA, 2013) 7,15,20,6,1,5. Os RC estão localizados na membrana celular e acoplados a uma proteína G inibitória que faz a transdução de sinais por meio da inibição da enzima adenilato ciclase (AC). Nesse processo há reações intracelulares incluindo fechamento de canais de cálcio (Ca+) e abertura de canais de potássio (K+) levando a uma hiperpolarização celular e consequentemente a um decréscimo na liberação de neurotransmissores, representado na figura 5. (GODOY-MATOS et al.,2006; SAITO et al., 2010; FRANCISCHETTI, ABREU, 2006; COSTA et al., 2011) 7,20,6,2. Fig. 4. Representação esquemática do funcionamento do Sistema Endocanabinóide (GODOY-MATOS et al.,2006) 7. O SEC é, portanto, constituído pelos receptores canabinóides, pelo transportador membranar, pelos endocanabinóides e pelas enzimas envolvidas na sua síntese e degradação. (FONSECA et al., 2013) 5. A síntese dos EC tem inicio quando acontece uma despolarização celular por influxo de cálcio (Ca+) e conseqüentemente a ativação das fosfolipases que transformam fosfolipídios em endocanabinóides, que são sintetizados e liberados logo após na fenda sináptica. Eles são produzidos quando há uma necessidade de modular neurônios, repará-los ou modular outros neurotransmissores. Os EC funcionam de maneira diferente dos neurotransmissores padrões, que são sintetizados e armazenados em vesículas. Eles não são armazenados, são sintetizados, de maneira retrograda, nos terminais pós-sinápticos e liberados logo em seguida para os terminais présinápticos onde operam reparando ou modulando a função de outros mediadores e logo em seguida são captados por transportadores membranares para hidrólise, ou seja, para degradação (BONFÁ, VINAGRE, FIGUEIREDO, 2008; PEDRAZZI et al., 2014; GODOY-MATOS et al.,2006; SAITO et al., 2010). A Anandamida é removida da fenda sináptica pelo transportador do neurônio póssináptico, enquanto a 2-AG é removida pelo transportador do neurônio pré-sináptico (PEDRAZZI et al., 2014; BONFÁ, VINAGRE, FIGUEIREDO, 2008) 16,1. Fig. 5. Acionamento da proteína G por meio dos receptores canabinóides. (HONÓRIO, ARROIO, SILVA, 2006) 8. Tratamentos clássicos O esquema clássico de tratamento para dores crônicas, denominado de manejo sequencial da dor, é iniciado com um AINE, caso o paciente não apresente melhora o tratamento é adicionado um opióide fraco, somente se não apresentar resposta o tratamento é escalonado para um opióide forte. De acordo com Torres, Trinidad e Calderón (2012) 22, nos tratamentos atuais acredita-se que os efeitos adversos dos AINEs são insignificantes, contudo só na Espanha aproximadamente pessoas são hospitalizadas com problemas gastrointestinais anualmente, gerados pelo uso desses medicamentos, acarretando em despesas muito grandes para o país. Nascimento e Sakata (2011) 12 afirmam que o uso prolongado de opióides desenvolve tolerância, havendo a necessidade do aumento contínuo das dosagens, além de provocarem abstinência e dependência. Os opióides tem um mecanismo de ação que funciona abrindo canais de K+, levando os neurônios a uma hiperpolarização e conseqüentemente a uma redução da excitabilidade desses neurônios. A abstinência a essas drogas diminui com o uso de fármacos com 5

6 o mesmo mecanismo de ação. Há alterações significativas em codificação de proteínas que sofreram alterações pelo uso crônico de opióides e essas alterações refletem nos canais de K+, levando a uma diminuição desses canais e conseqüentemente a uma redução da eficácia de drogas que se utilizam desse mecanismo de ação para controle de patologias. Os canais de K+ dependente de voltagem com o uso crônico de morfina chegam a reduzir em 100 vezes sua abertura. (MARIZ, SILVA, 2006) 10. O íon cálcio é importante no controle excitatório, e canais de cálcio se fazem presente nas células do cordão espinhal, gânglio e nos neurônios de raiz dorsal. Foram identificados quatro subtipo de canais de cálcio diferente: L, N, T e P, três desses quatro canais regulam a excitabilidade dos neurônios. O bloqueio de canais de cálcio muitas vezes é necessário para se conseguir uma hiperpolarização neuronal esse mecanismo é usado por opióides juntamente com o acionamento de proteína G. (ROCHA e BARROS, 2002) 18. Quando ativados os receptores CB1 e CB2 inibem os canais de cálcio tipo N, reduzindo assim a corrente nos neurônios levando, a hiperpolarização e conseqüentemente a sua inibição. Essa inibição é potente e reversível, sendo comprovada em células gliomais de neuroblastomas (MARIZ, SILVA, 2006) 10. O uso dos canabinóides no combate a dor Em contra partida ao uso dos fármacos tradicionais, de acordo com Honório, Arroio e Silva (2006) 8, pesquisas comprovam que a Cs não causa dependência física e a interrupção de seu uso não causa síndrome de abstinência. O uso de canabinóides na medicina é prejudicado pelos seus efeitos colaterais, porém Zuardi (2014) 24 relata que o tratamento feito com a combinação dos canabinóides THC e CBD, têm os efeitos colaterais diminuídos porque o THC é um canabinóide psicoativo e o CBD consegue anular esse efeito porque é ansiolítico e não causa dependência. Em alguns estados dos EUA, na Holanda e na Bélgica o uso da Cs já é permitido para aliviar os sintomas causados pelo tratamento de câncer e AIDS, assim como os de esclerose múltipla e síndrome de Tourette (HONÓRIO, ARROIO, SILVA, 2006) 8. As náuseas, enjôos e vômitos causados pela quimioterapia são controlados pelo uso da Cs associada a outros antieméticos, essa associação aumenta os efeitos dos medicamentos, tornandoos mais eficazes. Outro uso bem relatado da Cs é para auxiliar na redução da pressão intraocular causada pelo glaucoma, contudo, por ter um efeito de curta duração, a sua utilização limita-se aos casos mais graves, pois uma dose elevada é necessária para que se alcance um efeito esperado (HONÓRIO, ARROIO, SILVA, 2006) 8. Fármacos produzidos com compostos canabinóides nos EUA como o Marinol e Cesamet, também tem seu uso legalizado para uso terapêutico no Reino Unido. Esses medicamentos além de controlar as náuseas do tratamento de quimioterapia, servem como estimulantes de apetite para os pacientes com AIDS que desenvolvem anorexia devido ao tratamento (HONÓRIO, ARROIO, SILVA, 2006) 8. Conclusão O corpo possui um mecanismo bem organizado de controle da dor. Os EC ajudam nesse controle porque proporcionam a homeostase do corpo, reparando e modulando neurônios ou outros neurotransmissores. Porém a dor crônica é uma patologia que interfere neste mecanismo, fazendo com que ele não funcione adequadamente. O tratamento com canabinóides exógenos, além de não causar dependência como os opióides, é bastante seguro em relação à intoxicação aguda em humanos e sua dose letal é tão grande, que se torna difícil calcular. Por fim, faz-se necessário um maior conhecimento sobre o uso dos canabinóides na saúde, afim de que seja revisto o uso de medicamentos que causam dependência, como os opióides, sugerindo como tratamento alternativo o uso de canabinóides. Agradecimentos: Agradeço a acadêmica Ariadne V. M. P. A. C. da Faculdade de Farmácia e Bioquímica de São Paulo, UNINOVE, pelas discussões do tema abordado. 6

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