Sumário. Introdução à Imunobiologia e à Imunidade Inata. Imunologia 1. Imunidade Inata: Primeira Linha de Defesa 37

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1 PARTE I Capítulo 1 Introdução à Imunobiologia e à Imunidade Inata Conceitos Básicos em Imunologia 1 Princípios das imunidades inata e adaptativa O sistema imune reconhece a infecção e induz respostas protetoras As células do sistema imune derivam de precursores da medula óssea A linhagem mieloide inclui a maioria das células do sistema imune inato Os linfócitos do sistema imune adaptativo e as células natural killer da imunidade inata pertencem à linhagem linfoide Os linfócitos amadurecem na medula óssea ou no timo e então se reúnem nos tecidos linfoides ao longo de todo o organismo A maioria dos agentes infecciosos ativa o sistema imune inato e induz uma resposta inflamatória Os receptores de reconhecimento de padrões do sistema imune inato permitem uma discriminação inicial entre o próprio e o não próprio As respostas imunes adaptativas são iniciadas pelos antígenos e pelas APCs nos tecidos linfoides secundários Os linfócitos ativados pelo antígeno originam clones de células efetoras antígeno-específicas que medeiam a imunidade adaptativa A seleção clonal de linfócitos é o princípio central da imunidade adaptativa A estrutura da molécula de anticorpo ilustra o problema central da imunidade adaptativa Cada linfócito em desenvolvimento produz um único receptor de antígeno por meio de rearranjos dos segmentos gênicos de seus receptores As Igs ligam uma ampla variedade de estruturas químicas, enquanto os TCRs são especializados no reconhecimento de antígenos estranhos como fragmentos peptídicos ligados às proteínas do complexo principal de histocompatibilidade O desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos são determinados por sinais recebidos por seus receptores antigênicos Os linfócitos encontram e respondem ao antígeno nos órgãos linfoides periféricos A ativação dos linfócitos requer sinais adicionais além dos sinais baseados na ligação do antígeno ao receptor de antígeno Os linfócitos ativados por antígenos proliferam nos órgãos linfoides periféricos, gerando células efetoras e memória imune 22 Resumo 25 Mecanismos efetores da imunidade adaptativa Os anticorpos protegem contra patógenos extracelulares e seus produtos tóxicos As células T coordenam a imunidade mediada por células e regulam as respostas das células B contra a maioria dos antígenos As células T CD4 e CD8 reconhecem os peptídeos ligados a duas classes diferentes de moléculas do MHC Defeitos herdados e adquiridos no sistema imune resultam no aumento de suscetibilidade à infecção Entender a resposta imune adaptativa é importante para o controle das alergias, das doenças autoimunes e na rejeição de órgãos transplantados A vacinação é o meio mais eficaz de controlar as doenças infecciosas 33 Resumo 34 Resumo do Capítulo 1 35 Referências gerais 36 Capítulo 2 Imunidade Inata: Primeira Linha de Defesa 37 A primeira linha de defesa As doenças infecciosas são causadas por diversos agentes que vivem e se replicam em seus hospedeiros Os agentes infecciosos devem superar as defesas inatas do hospedeiro para estabelecer um foco de infecção As superfícies epiteliais do organismo fornecem a primeira linha de defesa contra infecções As células epiteliais e os fagócitos produzem vários tipos de proteínas antimicrobianas 44 Resumo 47 O sistema do complemento e a imunidade inata O sistema do complemento reconhece as características das superfícies microbianas, marcando-as para destruição por meio da deposição de C3b A via da lecitina utiliza receptores solúveis que reconhecem as superfícies microbianas para ativar a cascata do complemento 52

2 x Sumário 2.7 A via clássica é iniciada pela ativação do complexo C1 e seus homólogos à via da lecitina A ativação do complemento está, em grande parte, confinada à superfície na qual é iniciada A via alternativa do complemento é uma alça de amplificação para a formação do C3b, acelerada pelo reconhecimento do patógeno pela properdina Membranas e proteínas plasmáticas que regulam a formação e a estabilidade da convertase C3 determinam a intensidade da ativação do complemento sob diferentes circunstâncias O complemento desenvolveu-se precocemente durante a evolução dos organismos multicelulares A convertase C3 ligada à superfície deposita uma grande quantidade de fragmentos de C3b na superfície dos patógenos e gera a atividade da convertase C A ingestão de patógenos marcados com proteínas do complemento pelos fagócitos é mediada por receptores ligados às proteínas do complemento Os pequenos fragmentos de algumas proteínas do complemento iniciam uma resposta inflamatória local As proteínas terminais do complemento polimerizam para formar poros nas membranas, que podem matar certos patógenos As proteínas de controle do complemento regulam as três vias de ativação do complemento e protegem o hospedeiro de seus efeitos destrutivos 66 Resumo 71 Questões 71 Referências por seção 72 Capítulo 3 Respostas Induzidas da Imunidade Inata 75 Reconhecimento do padrão pelas células do sistema imune inato Após entrar no tecido, muitos patógenos são reconhecidos, ingeridos e mortos pelos fagócitos Receptores acoplados à proteína G nos fagócitos ligam o reconhecimento microbiano com a eficiência aumentada de morte intracelular O reconhecimento do patógeno e o dano tecidual iniciam uma resposta inflamatória Os TLRs representam um sistema antigo de reconhecimento de patógeno Os TLRs dos mamíferos são ativados por diferentes padrões moleculares associados aos patógenos O TLR-4 reconhece o LPS bacteriano em associação com as proteínas acessórias MD-2 e CD14 do hospedeiro Os TLRs ativam os fatores de transcrição NF B, AP-1 e IRF para induzir a expressão de citocinas inflamatórias e IFNs tipo I Os receptores semelhantes ao NOD atuam como sensores intracelulares de infecção bacteriana As helicases semelhantes a RIG-I detectam RNAs virais citoplasmáticos e estimulam a produção de IFN A ativação de TLRs e NLRs inicia mudanças na expressão gênica em macrófagos e células dendríticas que possuem grandes efeitos na resposta imune A sinalização de TLR compartilha muitos componentes com a sinalização de Toll na Drosophila Os genes de TLR e NOD passam por extensa diversificação nos invertebrados e em alguns cordados primitivos 98 Resumo 98 Respostas inatas induzidas para infecção Macrófagos e células dendríticas ativados pelos patógenos secretam uma variedade de citocinas que possuem diversos efeitos locais e distantes As quimiocinas liberadas por macrófagos e células dendríticas recrutam células efetoras para os locais de infecção As moléculas de adesão celular controlam as interações entre os leucócitos e as células endoteliais durante uma resposta inflamatória Os neutrófilos compõem a primeira onda de células que cruza a parede dos vasos sanguíneos para entrar no tecido inflamado TNF- é uma citocina importante que desencadeia a contenção local da infecção, porém, induz choque quando liberada sistematicamente As citocinas liberadas por macrófagos e células dendríticas ativam a resposta de fase aguda Os IFNs induzidos por infecção viral fazem diversas contribuições para a defesa do hospedeiro As células NK são ativadas por IFN e citocinas derivadas de macrófagos para atuar como defesa precoce contra certas infecções intracelulares As células NK possuem receptores para moléculas próprias que previnem sua ativação por células não infectadas As células NK comportam receptores que ativam sua função efetora em resposta a ligantes expressos em células infectadas ou células tumorais O receptor NKG2D ativa uma via de sinalização diferente da via dos outros receptores NK ativadores Diversas subpopulações de linfócitos atuam como linfócitos semelhantes ao inato 118 Resumo 120 Resumo do Capítulo Questões 121 Referências gerais 122 Referências por seção 122 PARTE II Reconhecimento do Antígeno Capítulo 4 Reconhecimento do Antígeno pelos Receptores de Células B e Células T 127 A estrutura típica de uma molécula de anticorpo Os anticorpos IgG consistem em quatro cadeias polipeptídicas Imunoglobulinas de cadeias pesadas e leves são compostas por regiões constantes e variáveis A molécula de anticorpo pode ser clivada com facilidade em fragmentos funcionalmente distintos A molécula de imunoglobulina é flexível, sobretudo na região da dobradiça Os domínios de uma molécula de imunoglobulina têm estruturas similares 132 Resumo 133 A interação da molécula de anticorpo com um antígeno específico Regiões localizadas de sequência hipervariável formam o sítio de ligação ao antígeno 134

3 xi 4.7 Os anticorpos ligam-se aos antígenos por meio do contato com aminoácidos nas CDRs, mas os detalhes dessa ligação dependem do tamanho e da forma do antígeno Os anticorpos ligam-se a formas conformacionais nas superfícies dos antígenos As interações antígeno-anticorpo envolvem uma variedade de forças 136 Resumo 138 O reconhecimento do antígeno pelas células T O TCR é muito semelhante ao fragmento Fab de imunoglobulina O TCR reconhece o antígeno na forma de um complexo de um peptídeo estranho ligado a uma molécula do MHC Há duas classes de moléculas do MHC com composições distintas em suas subunidades, mas com estruturas tridimensionais semelhantes Os peptídeos são ligados estavelmente às moléculas do MHC e também servem para estabilizar a molécula do MHC na superfície celular Moléculas do MHC de classe I ligam pequenos peptídeos de oito a 10 aminoácidos em ambas as extremidades O tamanho do peptídeo ligado à molécula do MHC de classe II não é restritivo As estruturas cristalográficas de vários complexos peptídeo:mhc:tcr mostram a mesma orientaço do TCR no complexo peptídeo:mhc As proteínas de superfície celular CD4 e CD8 das células T são necessárias para dar uma resposta adequada ao antígeno As duas classes de moléculas do MHC são expressas diferencialmente nas células Um subgrupo distinto de células T possui um receptor alternativo formado por cadeias e 151 Resumo 152 Resumo do Capítulo Questões 153 Referências gerais 154 Referências por seção 154 Capítulo 5 Geração de Receptores de Antígenos dos Linfócitos 157 O rearranjo gênico primário das imunoglobulinas Os genes de imunoglobulinas são rearranjados nas células produtoras de anticorpos Os genes completos que codificam uma região variável são produzidos pela recombinação somática de segmentos gênicos separados Múltiplos segmentos gênicos V adjacentes estão presentes em cada locus de imunoglobulinas O rearranjo dos segmentos gênicos V, D e J é orientado Por sequências flanqueadoras no DNA As reações de recombinação dos segmentos gênicos V, D e J envolvem enzimas específicas de linfócitos e enzimas modificadoras de DNA presentes em todas as células A diversidade do repertório de imunoglobulinas é gerada por quatro processos principais Múltiplos segmentos gênicos herdados são utilizados em diferentes combinações A adição e a deleção de um número variável de nucleotídeos nas junções entre os segmentos gênicos contribuem para a diversidade da terceira região hipervariável 167 Resumo 168 Rearranjo gênico dos receptores de células T (TCRs) Segmentos gênicos dos TCRs estão organizados de modo similar aos segmentos gênicos das imunoglobulinas e são rearranjados pelas mesmas enzimas Os TCRs concentram sua diversidade na terceira região hipervariável TCRs : são também gerados por rearranjo gênico 172 Resumo 173 Variação estrutural nas regiões constantes das imunoglobulinas Diferentes classes de imunoglobulinas são diferenciadas pela estrutura de suas regiões constantes de cadeia pesada As regiões constantes conferem especialização funcional ao anticorpo Células B virgens maduras expressam tanto IgM quanto IgD em suas superfícies As formas secretadas e transmembranas das imunoglobulinas são geradas a partir de transcritos alternativos de cadeias pesadas A IgM e a IgA podem formar polímeros 178 Resumo 179 Diversificação secundária do repertório de anticorpos A AID introduz mutações nos genes transcritos nas células B A hipermutação somática diversifica ainda mais os genes da região V rearranjados das imunoglobulinas A troca de classe permite que o mesmo éxon V H se associe a diferentes genes C H durante a resposta imune 184 Resumo 186 Evolução da resposta imune adaptativa Alguns invertebrados geram grande diversidade em um repertório de genes semelhantes às imunoglobulinas Os agnatos possuem um sistema imune adaptativo que utiliza o rearranjo gênico somático para diversificar os receptores produzidos a partir dos domínios com repetições ricas em leucina (LRR) A imunidade adaptativa dependente de RAG com base em um repertório limitado de genes semelhantes a imunoglobulinas surgiu abruptamente nos peixes cartilaginosos Diferentes espécies produzem uma diversidade de imunoglobulinas de maneiras distintas Os TCRs : e : estão presentes em peixes cartilaginosos As moléculas do MHC de classe I e de classe II também foram encontradas pela primeira vez nos peixes cartilaginosos 195 Resumo 196 Resumo do Capítulo Questões 197 Referências gerais 198 Referências por seção 198

4 xii Sumário Capítulo 6 Apresentação de Antígenos para os Linfócitos T 201 A produção dos ligantes de receptores de células T (TCRs) As moléculas do MHC classes I e II carregam peptídeos para a superfície celular a partir de dois compartimentos intracelulares distintos Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC de classe I são transportados ativamente do citosol para o RE Os peptídeos para transporte dentro do RE são gerados no citosol Moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas são retidas no RE até que se liguem a peptídeos Muitos vírus produzem imunoevasinas que interferem na apresentação de antígeno por moléculas do MHC de classe I Os peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC de classe II são produzidos em vesículas endocíticas acidificadas A cadeia invariável direciona as moléculas do MHC de classe II recém-sintetizadas para as vesículas intracelulares acidificadas Uma molécula especializada, semelhante à molécula do MHC de classe II, catalisa o carregamento dos peptídeos para as moléculas do MHC de classe II A apresentação cruzada permite que proteínas exógenas sejam apresentadas nas moléculas do MHC de classe I por um grupo restrito de células apresentadoras de antígenos A ligação peptídica estável pelas moléculas do MHC permite uma apresentação de antígeno eficaz na superfície celular 215 Resumo 216 O complexo de histocompatibilidade principal (MHC) e sua função Muitas proteínas envolvidas no processamento e na apresentação de antígenos são codificadas por genes localizados no MHC Os produtos proteicos dos genes do MHC classes I e II são altamente polimórficos O polimorfismo do MHC afeta o reconhecimento do antígeno pelas células T, influenciando a ligação peptídica e os contatos entre o TCR e a molécula do MHC As células T alorreativas que reconhecem moléculas do MHC não próprias são muito abundantes Muitas células T respondem aos superantígenos O polimorfismo do MHC aumenta a gama de antígenos contra os quais o sistema imune pode responder Diversos genes com funções especializadas na imunidade também são codificados no MHC Moléculas do MHC de classe I especializadas atuam como ligantes para ativação e inibição das células NK A família CD1 das moléculas tipo MHC de classe I é codificada fora do MHC e apresenta lipídeos microbianos para células T restritas a CD1 231 Resumo 233 Resumo do Capítulo Questões 234 Referências gerais 235 Referências por seção 235 PARTE III Desenvolvimento dos Repertórios do Receptor do Linfócito Maduro Capítulo 7 Sinalização por Meio de Receptores do Sistema Imune 239 Princípios gerais de transdução e propagação de sinais Receptores transmembrana convertem sinais extracelulares em eventos bioquímicos intracelulares A propagação do sinal intracelular é mediada por grandes complexos sinalizadores multiproteicos As proteínas G pequenas atuam como interruptores moleculares em diferentes vias de sinalização As proteínas de sinalização são recrutadas para a membrana por vários mecanismos A conjugação da ubiquitina às proteínas pode ativar e inibir respostas de sinalização A ativação de alguns receptores gera segundos mensageiros de moléculas pequenas 246 Resumo 246 Sinalização do receptor de antígeno e ativação do linfócito Os receptores de antígenos consistem em cadeias variáveis ligadoras de antígenos associadas às cadeias invariáveis que efetuam a função de sinalização do receptor O reconhecimento do antígeno pelo TCR e seus correceptores causa a fosforilação dos ITAMs pelas quinases da família Src Os ITAMs fosforilados recrutam e ativam a tirosina quinase ZAP-70, a qual fosforila as proteínas de sustentação que recrutam a fosfolipase PLC A ativação da PLC- requer um sinal coestimulador A PLC- ativada produz os segundos mensageiros diacilglicerol e inositol trifosfato A entrada de Ca 2+ ativa o fator de transcrição NFAT A ativação da Ras estimula a substituição da proteína quinase ativada por mitógeno e induz a expressão do fator de transcrição AP A proteína quinase C ativa a transcrição dos fatores NF B e AP A proteína de superfície celular CD28 é um receptor coestimulador para as células T virgens A lógica da sinalização do BCR é similar à lógica da sinalização do TCR, mas alguns componentes da sinalização são específicos para células B Os ITAMs também são encontrados em outros receptores de leucócitos que sinalizam para a ativação celular Os receptores inibidores de linfócitos ajudam a regular as respostas imunes 260 Resumo 263 Outros receptores e vias de sinalização As citocinas e seus receptores pertencem a famílias distintas de proteínas relacionadas estruturalmente Os receptores de citocinas da família da hematopoietina estão associados à família JAK das tirosinas quinases, e ativam os fatores de transcrição STAT A sinalização da citocina é finalizada por um mecanismo retroativo negativo 266

5 xiii 7.22 Os receptores que induzem a apoptose ativam proteases intracelulares especializadas chamadas caspases A via intrínseca da apoptose é mediada pela liberação do citocromo c da mitocôndria 269 Resumo 270 Resumo do Capítulo Questões 271 Referências gerais 272 Referências por seção 272 Capítulo 8 Desenvolvimento e Sobrevivência dos Linfócitos 275 Desenvolvimento dos linfócitos B Os linfócitos derivam das células-tronco hematopoiéticas da medula óssea O desenvolvimento das células B inicia com o rearranjo do locus de cadeia pesada O receptor de células pré-b verifica a produção bem-sucedida de uma cadeia pesada completa e sinaliza para a transição do estágio de célula pró-b para o estágio de célula pré-b A sinalização por meio do pré-bcr inibe novos rearranjos no locus de cadeia pesada e reforça a exclusão alélica As células pré-b rearranjam o locus de cadeia leve e expressam a imunoglobulina de superfície celular As células B imaturas são avaliadas para autorreatividade antes de deixarem a medula óssea 285 Resumo 290 Desenvolvimento dos linfócitos T no timo Os progenitores de células T originam-se na medula óssea, mas todos os eventos importantes para o seu desenvolvimento ocorrem no timo Os precursores de células T proliferam extensivamente no timo, mas a maioria morre no próprio órgão Estágios sucessivos no desenvolvimento dos timócitos são marcados por mudanças nas moléculas da superfície celular Timócitos em diferentes estágios de desenvolvimento são encontrados em locais distintos do timo Células T com receptores : ou : originam-se a partir de um progenitor comum Células T que expressam determinadas regiões V dos genes de cadeia e surgem em uma sequência ordenada no início da vida A síntese bem-sucedida da cadeia rearranjada permite a produção de um pré-tcr que ativa a proliferação celular e interrompe outros rearranjos no gene de cadeia Os genes de cadeia da célula T sofrem rearranjos sucessivos, até que ocorra seleção positiva ou morte celular 304 Resumo 305 Seleção positiva e seleção negativa das células T O tipo de MHC do estroma do timo seleciona o repertório de células T maduras que podem reconhecer antígenos estranhos apresentados pelo mesmo tipo de MHC Somente os timócitos cujos receptores interagem com os complexos peptídeo próprio:mhc próprio podem sobreviver e amadurecer A seleção positiva atua no repertório de TCRs com especificidade inerente às moléculas do MHC A seleção positiva coordena a expressão de CD4 ou CD8 com a especificidade para o TCR e as funções efetoras potenciais da célula T As células epiteliais do córtex do timo são responsáveis pela seleção positiva de timócitos em desenvolvimento As células T que reagem fortemente contra antígenos próprios são eliminadas no timo A seleção negativa é conduzida de maneira mais eficiente por APCs derivadas da medula óssea A especificidade e/ou a força dos sinais para a seleção positiva e para a seleção negativa devem ser diferentes 314 Resumo 315 Sobrevivência e maturação dos linfócitos nos tecidos linfoides periféricos Diferentes populações de linfócitos são encontradas em locais específicos nos tecidos linfoides periféricos O desenvolvimento dos tecidos linfoides periféricos é controlado pelas células indutoras do tecido linfoide e por proteínas da família do fator de necrose tumoral O alojamento dos linfócitos para regiões específicas dos tecidos linfoides periféricos é mediado por quimiocinas Os linfócitos que encontram quantidades suficientes de autoantígenos pela primeira vez na periferia são eliminados ou inativados As células B imaturas que chegam ao baço se modificam rapidamente e requerem citocinas e sinais positivos por meio do BCR para maturação e sobrevivência As células B-1 e as células B da zona marginal são distintos subtipos de células B com receptor de antígeno de especificidade única A homeostasia das células T na periferia é regulada por citocinas e por interações com o MHC próprio 324 Resumo 325 Resumo do Capítulo Questões 329 Referências gerais 329 Referências por seção 329 PARTE IV Resposta Imune Adaptativa Capítulo 9 Imunidade Mediada por Células T 335 Entrada das células T virgens e das APCs nos órgãos linfoides periféricos As células T virgens migram pelos tecidos linfoides periféricos, inspecionando os complexos peptídeo:mhc na superfície das células dendríticas A entrada dos linfócitos nos tecidos linfoides depende das quimiocinas e das moléculas de adesão A ativação das integrinas pelas quimiocinas é responsável pela entrada das células T virgens nos linfonodos As respostas de células T iniciam nos órgãos linfoides periféricos, por meio das células dendríticas ativadas As células dendríticas processam antígenos a partir de uma ampla gama de patógenos A sinalização dos TLRs induzida por patógenos nas células dendríticas maduras induz sua migração para os órgãos linfoides e intensifica o processamento do antígeno 347

6 xiv Sumário 9.7 As células dendríticas plasmacitoides produzem interferons do tipo I em grande quantidade e podem atuar como células auxiliares para apresentação de antígenos pelas células dendríticas convencionais Os macrófagos são células de varredura que podem ser induzidas por patógenos para apresentar antígenos estranhos às células T virgens As células B são altamente eficientes na apresentação de antígenos que se ligam às suas imunoglobulinas de superfície 351 Resumo 352 Ativação das células T virgens pelas células dendríticas ativadas por patógenos A interação inicial das células T virgens com as APCs é mediada pelas moléculas de adesão celular As APCs emitem três tipos de sinais para expansão clonal e diferenciação das células T virgens A coestimulação dependente do CD28 das células T ativadas induz a expressão do fator de crescimento, de células T, a interleucina-2 e do receptor de alta afinidade da IL O sinal 2 pode ser modificado por vias coestimuladoras adicionais O reconhecimento do antígeno na ausência de coestimulação leva à inativação funcional ou à deleção clonal das células T periféricas As células T em proliferação diferenciam-se em células T efetoras que não necessitam de coestimulação para desempenhar suas funções As células T CD8 podem ser ativadas de diferentes maneiras para que se tornem células efetoras citotóxicas As células T CD4 diferenciam-se em várias subpopulações de células efetoras funcionalmente distintas Várias formas de sinal 3 induzem a diferenciação de células T CD4 virgens para vias efetoras distintas As células T CD4 reguladoras estão envolvidas no controle da resposta imune adaptativa 364 Resumo 365 Propriedades gerais das células T efetoras e de suas citocinas As interações das células T efetoras com as células-alvo são iniciadas pelas moléculas de adesão celular sem especificidade ao antígeno Ocorre a formação de sinapse imunológica entre as células T efetoras e seus alvos, a fim de regular a sinalização e direcionar a liberação de moléculas efetoras As funções efetoras das células T são determinadas pela gama de moléculas efetoras que elas produzem As citocinas podem atuar localmente ou à distância As células T expressam várias citocinas da família do TNF na forma de proteínas triméricas, em geral associadas à superfície celular 371 Resumo 372 Citotoxicidade mediada por células T As células T citotóxicas podem induzir as células-alvo a sofrer morte celular programada As proteínas efetoras citotóxicas que ativam a apoptose estão localizadas nos grânulos das células T CD8 citotóxicas As células T citotóxicas matam seletivamente e de forma seriada os alvos que expressam um antígeno específico As células T citotóxicas também atuam liberando citocinas 377 Resumo 377 Ativação dos macrófagos por células T H As células T H 1 desempenham um papel central na ativação dos macrófagos A ativação dos macrófagos pelas células T H 1 promove a morte microbiana e deve ser estritamente regulada para evitar dano aos tecidos As células T H 1 coordenam a resposta do hospedeiro contra os patógenos intracelulares 379 Resumo 380 Resumo do Capítulo Questões 382 Referências gerais 382 Referências por seção 382 Capítulo 10 Resposta Imune Humoral 387 Ativação de células B pelas células T auxiliares A resposta imune humoral é iniciada quando células B que se ligam ao antígeno são sinalizadas por células T auxiliares ou por certos antígenos microbianos isolados As respostas das células B são aumentadas pela coligação do BCR e do correceptor de célula B pelo antígeno e pelos fragmentos do complemento nas superfícies microbianas As células T auxiliares ativam as células B que reconhecem o mesmo antígeno As células T produzem moléculas secretadas e ligadas à membrana que ativam as células B As células B que encontram seus antígenos migram em direção aos limites entre a área de células B e a área de células T nos tecidos linfoides secundários Células plasmáticas secretoras de anticorpos diferenciam-se das células B ativadas A segunda fase da resposta imune primária de células B ocorre quando células B ativadas migram para os folículos e proliferam para formar centros germinativos Os centros germinativos de células B sofrem hipermutação somática nas regiões V, e as células com mutações que aumentam a afinidade pelo antígeno são selecionadas A troca de classe nas respostas de anticorpos timodependentes requer a expressão do CD40L pelas células T auxiliares e é direcionada por citocinas A ligação de CD40 e o contato prolongado com as células T FH são necessários para a manutenção das células B dos centros germinativos As células B sobreviventes do centro germinativo diferenciam-se em células plasmáticas ou em células de memória Alguns antígenos bacterianos não requerem o auxílio das células T para induzir respostas nas células B As respostas de células B para polissacarídeos bacterianos não requerem a ajuda de células T peptídeo-específicas 405 Resumo 407 Distribuições e funções das classes de imunoglobulinas Anticorpos de diferentes classes atuam em locais distintos e têm funções efetoras distintas As proteínas de transporte que se ligam às regiões Fc dos anticorpos levam os isotipos específicos através das barreiras epiteliais Os anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem neutralizar toxinas bacterianas Anticorpos IgG e IgA de alta afinidade podem inibir a infetividade dos vírus 413

7 xv Os anticorpos podem bloquear a adesão de bactérias às células do hospedeiro Os complexos anticorpo:antígeno ativam a via clássica do complemento por meio da ligação à molécula C1q Os receptores do complemento são importantes na remoção dos complexos imunes da circulação 416 Resumo 17 Destruição de patógenos recobertos por anticorpos via receptores Fc Os receptores Fc das células acessórias são receptores sinalizadores específicos para imunoglobulinas de diferentes classes Os receptores Fc nos fagócitos são ativados por anticorpos ligados à superfície dos patógenos, permitindo a ingestão e a destruição dos patógenos pelos fagócitos Os receptores Fc ativam as células NK para destruir os alvos recobertos com anticorpos Os mastócitos e os basófilos ligam o anticorpo IgE via receptor Fc de alta afinidade A ativação de células acessórias mediada por IgE desempenha importante papel na resistência à infecção parasitária 422 Resumo 423 Resumo do Capítulo Questões 425 Referências gerais 425 Referências por seção 425 Capítulo 11 Dinâmica da Imunidade Adaptativa 429 Curso da resposta imune à infecção O processo infeccioso pode ser dividido em várias fases distintas As respostas inespecíficas da imunidade inata são necessárias para o início de uma resposta imune adaptativa As citocinas produzidas durante uma infecção podem direcionar a diferenciação das células T CD4 para a subpopulação T H As células T H 1 e T H 2 são induzidas por citocinas produzidas em resposta a diferentes patógenos As subpopulações de células T CD4 podem fazer a regulação cruzada da diferenciação umas das outras As células T efetoras são guiadas aos locais de infecção por quimiocinas e moléculas de adesão recém-expressas As células T efetoras diferenciadas não são uma população estática: elas respondem continuamente a sinais enquanto desempenham suas funções efetoras As respostas iniciais das células T CD8 contra patógenos podem ocorrer na ausência de auxílio das células T CD As respostas do anticorpo desenvolvem-se nos tecidos linfoides, orientadas pela células T FH As respostas do anticorpo são mantidas nos cordões medulares e na medula óssea Os mecanismos efetores utilizados para eliminar uma infecção dependem do agente infeccioso A resolução de uma infecção é acompanhada pela morte da maioria das células efetoras e pela produção de células de memória 447 Resumo 448 Memória imune A memória imune tem duração prolongada após infecção ou vacinação As respostas das células B de memória diferem das respostas das células B virgens Imunizações repetidas levam ao aumento da afinidade do anticorpo, devido à hipermutação somática e à seleção pelo antígeno nos centros germinativos As células T de memória são mais frequentes quando comparadas com as células T virgens específicas para o mesmo antígeno, e apresentam necessidades distintas de ativação e proteínas de superfície celular que as diferenciam das células T efetoras As células T de memória são heterogêneas e incluem subpopulações de memória central e de memória efetora O auxílio da célula T CD4 é necessário para a célula T CD8 de memória e envolve a sinalização do receptor CD40 e da IL Em indivíduos imunes, a resposta secundária e as respostas subsequentes são atribuídas aos linfócitos de memória 458 Resumo 459 Resumo do Capítulo Questões 461 Referências por seção 462 Capítulo 12 Sistema Imune de Mucosa 465 A organização do sistema de mucosa O sistema imune de mucosa protege as superfícies internas do corpo O sistema imune de mucosa pode ser o sistema imune vertebrado original Células do sistema imune de mucosa estão localizadas em compartimentos anatomicamente definidos e dispersas ao longo dos tecidos de mucosa O intestino tem diferentes vias e mecanismos de captação de antígenos O sistema imune de mucosa contém um grande número de linfócitos efetores, mesmo na ausência de doença A circulação de linfócitos dentro do sistema imune de mucosa é controlada por moléculas de adesão tecido- -específicas e receptores de quimiocinas A sensibilização de linfócitos em um tecido de mucosa pode induzir imunidade protetora em outras superfícies mucosas Populações únicas de células dendríticas controlam as respostas do sistema imune de mucosa A lâmina própria intestinal contém células T antígeno- -experientes e populações de linfócitos do tipo inato incomuns O epitélio intestinal é um compartimento único do sistema imune A IgA secretora é o isotipo de anticorpo associado ao sistema imune de mucosa A deficiência de IgA é comum em humanos, porém pode ser compensada pela IgM secretora 485 Resumo 485 Resposta de mucosa à infecção e regulação de respostas imunes de mucosa Os patógenos entéricos causam resposta inflamatória local e desenvolvimento de imunidade protetora 486

8 xvi Sumário O resultado da infecção por patógenos é determinado por uma complexa interação entre o microrganismo e a resposta imune do hospedeiro O sistema imune de mucosa deve manter um equilíbrio entre a imunidade protetora e a homeostase para um grande número de diferentes antígenos estranhos O intestino saudável contém grande quantidade de bactérias, porém não gera respostas imunes potencialmente prejudiciais contra elas Respostas imunes completas às bactérias comensais provocam doença intestinal Os helmintos intestinais provocam fortes respostas imunes mediadas por T H Outros parasitos eucarióticos provocam imunidade protetora e patologia no intestino O sistema imune de mucosa tem de comprometer-se com a supressão e a ativação da resposta imune 501 Resumo 502 Resumo do Capítulo Questões 503 Referências gerais 504 Referências por seção 504 PARTE V O Sistema Imune na Saúde e na Doença Capítulo 13 Falhas nos Mecanismos de Defesa do Hospedeiro 509 Evasão e subversão das defesas imunológicas A variação antigênica permite que os patógenos escapem da imunidade Alguns vírus persistem in vivo, parando de replicar-se até que a imunidade desapareça Alguns patógenos resistem à destruição pelos mecanismos de defesa do hospedeiro ou os exploram para o seu próprio benefício A imunossupressão ou as respostas imunes inadequadas podem contribuir para a persistência da doença As respostas imunes podem contribuir diretamente para a patogênese As células T reguladoras podem afetar o desfecho de uma doença infecciosa 518 Resumo 519 Doenças de imunodeficiências História de infecções repetidas sugere diagnóstico de imunodeficiência As doenças de imunodeficiência primária são causadas por defeitos em genes hereditários Defeitos no desenvolvimento de células T podem resultar em imunodeficiências combinadas severas A SCID pode, ainda, ocorrer devido a defeitos na via de recuperação de purina Defeitos no rearranjo do gene do receptor de antígeno podem resultar em SCID Defeitos na sinalização de receptores de antígenos de células T podem causar imunodeficiência severa Defeitos na função do timo que bloqueiam o desenvolvimento das células T resultam em imunodeficiências severas Defeitos no desenvolvimento de células B resultam em deficiências na produção de anticorpos que causam a inabilidade de eliminar bactérias extracelulares Deficiências imunológicas podem ser causadas por defeitos na ativação e na função de células B e de células T Defeitos nos componentes do complemento e nas proteínas reguladoras do complemento causam função defeituosa da imunidade humoral e dano tecidual Defeitos em células fagocíticas permitem a difusão de infecções bacterianas Mutações nos reguladores moleculares da inflamação podem causar respostas inflamatórias descontroladas que resultam em doença autoinflamatória As vias normais para a defesa do hospedeiro contra bactérias intracelulares são ilustradas por deficiências genéticas de IFN- e IL-12 e de seus receptores A síndrome linfoproliferativa ligada ao X está associada à infecção fatal pelo EBV e ao desenvolvimento de linfomas Anormalidades genéticas na via de secreção citotóxica de linfócitos causam linfoproliferação descontrolada e respostas inflamatórias às infecções virais O transplante de células-tronco hematopoiéticas ou a terapia gênica podem ser úteis na correção de defeitos genéticos As imunodeficiências secundárias são as principais causas que predispõem à infecção e à morte 542 Resumo 543 Síndrome da imunodeficiência adquirida A maioria dos indivíduos infectados pelo HIV progride, ao longo do tempo, para a Aids O HIV é um retrovírus que infecta células T CD4, células dendríticas e macrófagos A variação genética do hospedeiro pode alterar a taxa de progressão da doença Uma deficiência genética do correceptor CCR5 confere resistência à infecção pelo HIV in vivo O RNA do HIV é transcrito pela transcriptase reversa viral em DNA, o qual se integra ao genoma da célula hospedeira A replicação do HIV ocorre somente nas células T ativadas O tecido linfoide é o principal reservatório de infecção por HIV Uma resposta imune controla, mas não elimina o HIV A destruição da função imunológica como resultado da infecção pelo HIV leva ao aumento na suscetibilidade às infecções oportunistas e, eventualmente, à morte Os fármacos que bloqueiam a replicação do HIV levam à rápida redução no título do vírus infeccioso e ao aumento de células T CD O HIV acumula muitas mutações no curso da infecção em um único indivíduo, e o tratamento medicamentoso é logo seguido pelo surgimento de variantes virais resistentes ao fármaco A vacinação contra o HIV é uma solução atraente, mas apresenta muitas dificuldades A prevenção e a educação são modos de controlar a disseminação do HIV e da Aids 561 Resumo 562 Resumo do Capítulo Questões 563 Referências gerais 564 Referências por seção 564

9 xvii Capítulo 14 Alergia e Doenças Alérgicas 571 IgE e doenças alérgicas mediadas por IgE A sensibilização envolve a troca de classe para a produção de IgE no primeiro contato com o alérgeno Os alérgenos são em geral entregues transmucosamente em baixas doses, uma via que favorece a produção de IgE Fatores genéticos contribuem para o desenvolvimento de doença alérgica mediada por IgE Os fatores ambientais podem interagir com a suscetibilidade genética para causar doença alérgica As células T reg podem controlar respostas alérgicas 581 Resumo 581 Mecanismos efetores nas reações alérgicas mediadas por IgE A maioria da IgE está ligada a células e ativa os mecanismos efetores do sistema imune por vias diferentes das de outros isotipos de anticorpos Os mastócitos localizam-se nos tecidos e coordenam as reações alérgicas Os eosinófilos e os basófilos causam inflamação e dano tecidual em reações alérgicas As reações alérgicas mediadas por IgE têm início rápido, mas também podem levar a respostas crônicas O alérgeno introduzido na corrente sanguínea pode causar anafilaxia A inalação de alérgenos está associada ao desenvolvimento de rinite e asma Um defeito geneticamente determinado na função de barreira da derme aumenta o risco de eczema atópico A alergia a determinados alimentos pode causar reações sistêmicas e sintomas limitados ao intestino A doença alérgica mediada por IgE pode ser tratada pela inibição de vias efetoras que levam aos sintomas ou por técnicas de dessensibilização que têm por objetivo restaurar a tolerância ao alérgeno 594 Resumo 597 Doenças alérgicas não mediadas por IgE Antígenos inócuos podem causar reações de hipersensibilidade tipo II em indivíduos suscetíveis por meio da ligação às superfícies das células sanguíneas circulantes A doença sistêmica causada pela formação de complexos imunes ocorre após a administração de grandes quantidades de antígenos pouco catabolizados As reações de hipersensibilidade podem ser mediadas por células T H 1 e células T CD8 citotóxicas A doença celíaca tem características de resposta alérgica e de autoimunidade 603 Resumo 605 Resumo do Capítulo Questões 606 Referências gerais 607 Referências por seção 607 Capítulo 15 Autoimunidade e Transplante 611 A geração e a destruição da autotolerância Uma função essencial do sistema imune é discriminar o que é próprio do que não é próprio Múltiplos mecanismos de tolerância normalmente previnem a autoimunidade Deleção central ou inativação de linfócitos recém-formados é o primeiro ponto de checagem da autotolerância Linfócitos que se ligam a antígenos próprios com afinidade relativamente baixa em geral os ignoram, mas, em alguns casos, tornam-se ativados Antígenos em sítios imunologicamente privilegiados não induzem ataque imune, mas podem servir como alvos Células T autorreativas que expressam citocinas particulares podem ser não patogênicas ou podem suprimir linfócitos patogênicos As respostas autoimunes podem ser controladas em várias etapas por células T reguladoras 619 Resumo 621 Doenças autoimunes e mecanismos de patogênese Respostas imunes adaptativas específicas a antígenos próprios podem causar doença autoimune As doenças autoimunes podem ser classificadas em grupos que, em geral, são órgão-específicos ou sistêmicos Múltiplos componentes do sistema imune são geralmente recrutados na doença autoimune A doença autoimune crônica pode desenvolver-se devido à retroalimentação positiva da inflamação, à incapacidade de eliminar os antígenos próprios e ao aumento da resposta autoimune Anticorpos e células T efetoras podem causar dano tecidual na doença autoimune Autoanticorpos contra células sanguíneas promovem a sua destruição A fixação de doses sublíticas do complemento às células dos tecidos estimula uma poderosa resposta inflamatória Autoanticorpos contra receptores causam doença, estimulando ou bloqueando a função dos receptores Autoanticorpos contra antígenos extracelulares causam lesão inflamatória por mecanismos semelhantes às eações de hipersensibilidade tipos II e III Células T específicas para antígenos próprios podem causar dano tecidual direto e exercer função na resposta contínua a autoanticorpos 635 Resumo 638 As bases genéticas e ambientais da autoimunidade As doenças autoimunes têm importantes componentes genéticos Diversas abordagens têm fornecido conhecimento sobre as bases genéticas da autoimunidade Muitos genes que predispõem à autoimunidade estão em categorias que afetam um ou mais mecanismos de tolerância Um defeito em um único gene pode causar doença autoimune Os genes do MHC têm importante papel no controle da suscetibilidade à doença autoimune Variantes genéticas que prejudicam as respostas imunes inatas podem predispor à doença inflamatória crônica mediada por células T Eventos externos podem iniciar a autoimunidade A infecção pode levar à doença autoimune, propiciando um ambiente que promove a ativação dos linfócitos 649

10 xviii Sumário A reatividade cruzada entre moléculas próprias e moléculas estranhas em patógenos pode levar a respostas contra o que é próprio e, assim, à doença autoimune Fármacos e toxinas podem causar síndromes autoimunes Eventos randômicos podem ser necessários para o início da autoimunidade 651 Resumo 651 Respostas a aloantígenos e rejeição de transplante A rejeição dos enxertos é uma resposta imune mediada principalmente por células T A rejeição do transplante é causada principalmente pela forte resposta imune às moléculas do MHC não próprias Em enxertos com MHC idênticos, a rejeição é causada por peptídeos de outros aloantígenos ligados a moléculas do MHC do enxerto Existem dois modos de apresentar aloantígenos no órgão doado transplantado para os linfócitos T do receptor Os anticorpos que reagem com o endotélio causam rejeição hiperaguda do enxerto A falha tardia dos órgãos transplantados é causada por lesão crônica ao enxerto Diversos órgãos são rotineiramente transplantados em medicina clínica O resultado da rejeição de enxertos é a doença do enxerto versus hospedeiro Células T reg estão envolvidas nas respostas imunes alorreativas O feto é um aloenxerto repetidamente tolerado 662 Resumo 663 Resumo do Capítulo Questões 664 Referências por seção 665 Capítulo 16 Manipulação da Resposta Imune 669 Tratamento das respostas imunes indesejadas Os corticosteroides são poderosos fármacos anti-inflamatórios que alteram a transcrição de muitos genes Os fármacos citotóxicos causam imunossupressão, matando as células em divisão, e provocam efeitos colaterais graves A ciclosporina A, o tacrolimo (FK506) e a rapamicina (sirolimo) são poderosos agentes imunossupressores que interferem na sinalização das células T Anticorpos contra moléculas de superfície celular podem ser utilizados para eliminar subpopulações de linfócitos ou inibir a função do linfócito Os anticorpos podem ser engenheiradas para reduzir sua imunogenicidade no homem Os anticorpos monoclonais podem ser utilizados para inibir a rejeição de aloenxertos A depleção de linfócitos autorreativos pode tratar doenças autoimunes Agentes biológicos que bloqueiam TNF- ou IL-1 podem aliviar as doenças autoimunes Agentes biológicos podem bloquear a migração celular para sítios de inflamação e reduzir respostas imunes O bloqueio das vias coestimuladoras que ativam os linfócitos pode ser usado para tratar doenças autoimunes Alguns fármacos comumente utilizados apresentam propriedades imunomoduladoras A administração controlada de antígenos pode ser utilizada para manipular a natureza de uma resposta antígeno-específica 681 Resumo 682 Utilizando a resposta imune para atacar tumores O desenvolvimento de tumores transplantáveis em camundongos levou à descoberta de respostas imunes protetoras contra os tumores Os tumores são editados pelo sistema imune à medida que evoluem e podem evitar a rejeição de muitas formas Antígenos específicos de tumores podem ser reconhecidos por células T e formam a base das imunoterapias Anticorpos monoclonais contra antígenos tumorais, isolados ou ligados a toxinas, podem controlar o crescimento do tumor A intensificação da resposta imune aos tumores pela vacinação é promissora para a prevenção e a terapia do câncer O bloqueio do ponto de verificação pode aumentar as respostas imunes para tumores existentes 694 Resumo 696 Combatendo doenças infecciosas com vacinação As vacinas podem ser baseadas em patógenos atenuados ou em material a partir de organismos mortos A maioria das vacinas efetivas gera anticorpos que previnem o dano causado pelas toxinas ou que neutralizam o patógeno e interrompem a infecção Vacinas eficazes devem induzir proteção de longa duração e ser seguras e econômicas As vacinas de vírus vivos atenuados normalmente são mais potentes do que as vacinas mortas e podem ser mais seguras com o emprego da tecnologia do DNA recombinante As vacinas vivas atenuadas podem ser desenvolvidas pela seleção de bactérias incapacitadas ou não patogênicas ou pela criação de parasitos atenuados geneticamente A via de vacinação é um importante determinante de sucesso A vacinação contra Bordetella pertussis ilustra a importância da percepção de segurança de uma vacina As vacinas conjugadas foram desenvolvidas como resultado da compreensão de como as células T e B colaboram em uma resposta imune Vacinas baseadas em peptídeos podem desencadear imunidade protetora, mas requerem adjuvantes e devem ser direcionadas a células e compartimentos celulares apropriados para serem efetivas Os adjuvantes são importantes para aumentar a imunogenicidade das vacinas, mas poucos são aprovados para uso em humanos A imunidade protetora pode ser induzida pela vacinação baseada em DNA A eficácia de uma vacina pode ser aumentada dirigindo-a para os locais de apresentação de antígenos O fato de a vacinação poder ser, ou não, utilizada terapeuticamente para controlar infecções crônicas existentes é uma questão importante 709 Resumo 710 Resumo do capítulo Questões 711 Referências gerais 711 Referências por seção 711