VICTOR LIANO MATTOS TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL EM CÃES

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1 VICTOR LIANO MATTOS TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL EM CÃES CAMPINAS SP 2010

2 VICTOR LIANO MATTOS TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL EM CÃES Trabalho de Conclusão de Curso de Especialização Lato sensu em Clínica Médica e Cirúrgica em Pequenos Animais Instituto Quallitas, Campinas, São Paulo. Profª. Orientadora: Maria Alessandra Martins Del Barrio CAMPINAS - SP 2010

3 AGRADECIMENTOS À minha família, minha namorada, Thalita, pelo carinho e me aturar nos momentos em que eu mesmo não o faria. Obrigado aos amigos veterinários pela ajuda com os artigos científicos. À minha orientadora (Malê), um muitíssimo obrigado, pela atenção e ajuda, para que meu trabalho ficasse adequado, e por poder compartilhar seu conhecimento comigo. Um agradecimento em especial à Fernanda (Qualittas), por ser sempre prestativa e atenciosa durante o curso. E a todos, que de alguma forma, colaboraram para a formulação desse trabalho.

4 O pensamento lógico pode levar você de A a B, mas a imaginação te leva a qualquer parte do universo. Albert Einstein

5 RESUMO O tumor venéreo transmissível canino (TVTC) é uma neoplasia de células redondas. Também chamado de tumor venéreo transmissível (TVT), sarcoma venéreo transmissível canino, tumor de Sticker e sarcoma infeccioso, é um tumor histocítico que geralmente ocorre em cães, afetando a genitália externa e, ocasionalmente, a interna de machos e fêmeas, preferencialmente jovens ou sexualmente maduros. É transmitido durante a cópula, brigas e interações entre animais portadores e susceptíveis. A primeira descrição do TVTC foi feita pelo pesquisador russo Huzard em 1820; porém, o TVTC só se tornou consagrado na literatura após os estudos de Sticker em 1905 e A metástase do TVT é rara, já que o tumor se comporta como um parasita. O diagnóstico pode ser feito pelo exame físico onde se observa o tumor na genitália externa ou por exame histopatológico, quando o tumor genital não é observado. Os tratamentos incluem a indicação da quimioterapia, considerada muito eficaz; a cirurgia, ainda que por si só, muitas vezes leva à recidiva e, devido à localização dos tumores, é considerada complexa; e o uso de agentes, como a aplicação de sulfato de vincristina. Para esta dissertação foi feita uma pesquisa qualitativa, baseada na revisão bibliográfica para dar fundamentação teórica à pesquisa. Palavras-chaves: Tumor venéreo transmissível canino; Sarcoma de Sticker; TVTC; Sulfato de vincristina.

6 LISTA DE FIGURAS Figura 1: TVT localizado na região do bulbo da glande Figura 2: TVT em vestíbulo vaginal de cadela Figura 3: Cadela com tumor no olho Figura 4: Micrografia de imprint de TVTC corado pelo Giemsa. Células e núcleos arredondados ou ovalados, contendo nucléolos únicos e excêntricos (n). Citoplasma discretamente corado, finamente granular, contendo vacúolos claros e bem definidos (setas). Corpo apoptótico (a) fagocitado por oncócito (canibalismo celular) (Barra = 10 µm) Figura 5:Citologia de TVTC, evidenciando-se as células (setas) características com vacuolização citoplasmática Figura 6: TVTC em cadela Figura 7: Regressão sensível do tumor dois dias após a primeira aplicação de vincristina... 28

7 LISTA DE ABREVIATURAS TVC Tumor Venéreo Canino TVTC Tumor Venéreo Transmissível Canino

8 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO REVISÃO Etiologia Distribuição, incidência e predisposição Transmissão Sinais clínicos Tumor genital Tumor extragenital Metástases Evolução tumoral Imunidade Diagnóstico Diagnóstico diferencial Tratamento Quimioterapia Cirúrgico Radioterapia Imunoterapia Prevenção e controle CONCLUSÃO REFERÊNCIAS... 35

9 9 1. INTRODUÇÃO O tumor venéreo transmissível, também conhecido como tumor ou sarcoma de Sticker, é um tumor benigno de células redondas, contagioso e de origem mesenquimal dos cães, que afeta principalmente a genitália externa e, geralmente, é transmitido durante o coito nos canídeos (CANAL et al., 2005; JOHNSON, 2006; PUROHIT, 2009). Este tumor possui grande variedade de sinônimos, tais como: condiloma canino, granuloma venéreo, sarcoma infeccioso e linfoma venéreo, sendo essa variedade de sinonímias reflexo da incerteza quanto à sua origem (CANAL et al., 2005; SILVA et al., 2007). É dentre as principais neoplasias que acometem os cães, podendo ser transplantado como um aloenxerto dentro de uma mesma espécie e, da mesma forma, para outros membros da família Canidae, como coiotes, raposas e lobos (SOUSA et al., 2000; PARK et al., 2006; VON HOLDT e OSTRANDER, 2006). A primeira descrição do TVT em animal da espécie canina encontrada em literatura é atribuída a um pesquisador chamado Huzard e data de 1820, e posteriormente em 1876, com Novinsky. Contudo, somente depois de um importante relato de estudos feito por Sticker entre , descrevendo-o como um linfossarcoma é que o TVT tornou-se conhecido, sendo assim, chamado por muitos como Tumor de Sticker (SILVA et al., 2007; PUROHIT, 2009). Sticker constatou que essa neoplasia é transmissível por células transplantáveis com localização predominantemente venérea, afetando a mucosa do pênis e da vagina de cães, mas também podendo ser encontrado em regiões extragenitais (ROGERS, 1997; PACHALY et al., 1999; SOUSA et al., 2000). Os sinais clínicos mais freqüentes são a presença de secreção sanguinolenta vaginal ou peniana, hematúria, prurido. Em casos mais avançados, pode-se observar retenção urinária (VARASCHIN et al, 2001; SANTOS et al, 2005).

10 10 2. REVISÃO 2.1. Etiologia A histogênese do TVT é controversa. Trabalhos recentes indicam possível causa viral. Com origem histológica não definida corretamente, existem várias nomenclaturas baseando-se na morfologia celular ou no comportamento biológico. (RIVERA et al, 2008; ROCHA et al, 2008.) Embora o TVTC tenha sido muito estudado, sua origem e classificação ainda são controversas (BLOOM et al., 1950; SANTOS et al, 2005). No passado, alguns autores acreditavam na possibilidade de que o tumor seria um carcinoma (FELDMAM, 1929). Outra hipótese é a que a transmissão ocorreria devido ao transplante de células tumorais capazes de crescer e multiplicarem-se no tecido do hospedeiro (BLOOM et al., 1950). Acredita-se que o primeiro clone de células tenha se originado de mutações induzidas por vírus, substâncias químicas ou radiação em células linfoistiocíticas (SANTOS et al., 2005). Estes clones de células tumorais teriam então se disseminado pelos cães por meio de transplantação alogênica (MOULTON, 1990). Alguns autores confirmam esta hipótese sugerindo que todos os casos desenvolveram-se provavelmente a partir de uma origem comum e que têm sido transmitidos continuamente como aloenxertos a diferentes locais geográficos (ROGERS, 1997). Embora nenhuma partícula de vírus tenha sido detectada nas células tumorais, existem especulações sobre infecção por um retrovírus no qual o DNA retroviral poderia integrar-se ao genoma celular (MOULTON, 1990; DAS e DAS, 2000; LIAO et al., 2002). Supõe-se que alguma proteína viral seja produzida constantemente, não formando, no entanto, partículas virais (LIAO et al, 2002). Em contradição, COHEN (1985) afirma que os estudos realizados anteriormente não foram feitos com metodologias confiáveis e, portanto, não há nenhuma evidência reproduzível da existência de um oncogene viral. A expressão de lisozima e antitripsina-alfa-1 aponta para origem histiocítica desta neoplasia (MOZOS et al., 1996; CATONE et al., 2003). Recentemente,

11 11 detectaram-se amastigotas de Leishmania no citoplasma de célula de TVTC primário extragenital de ocorrência natural reforçando ainda mais sua possível origem (COHEN, 1985; SANTOS et a.l, 2005; PARK et al., 2006). Apesar dos diversos estudos referentes à etiologia do TVTC, não há nenhuma afirmação correta a respeito de sua origem histológica (MOULTON, 1990; MOZOS et al., 1996). A origem das células do TVTC não tem suspeita uniforme, já que as células tumorais contém 59 cromossomos, em comparação com as células normais do cão que tem 78, e todos os tumores são relativamente próximos geneticamente (SCOTT et al., 1995; DINGLI e NORMAK, 2006). Foi a primeira neoplasia descrita cuja estrutura cromossomal era diferente daquela observada nas células caninas normais (ETTINGER e FELDMAN, 1997). Apesar do não conhecimento do tipo celular exato, o TVTC é definido histologicamente como um tumor indiferenciado de células redondas, com provável origem reticulo endotelial (COHEN, 1985; SILVA et al., 2007). Estudos com técnicas de imunoistoquimica apontam para origem mesenquimal e histiocítica (SILVA et al., 2007) Distribuição, incidência e predisposição O TVTC é uma neoplasia de distribuição mundial, sendo observada e estudada em todos os continentes (DAS e DAS, 2000; CANAL et al., 2005). Sua prevalência é maior nas grandes cidades situadas em climas tropicais e subtropicais e em países que não apresentam rigorosos e/ou satisfatórios controle epidemiológico da população canina (ROGERS, 1997; DAS e DAS, 2000; CANAL et al., 2005). A alta incidência está relacionada com os animais errantes e em áreas urbanas de alta densidade destes animais, sendo maior incidência do TVTC ocorrendo na fase de maior atividade sexual canina (ROGERS, 1997; SOUSA et al., 2000). Entre as raças mais afetadas estão o Rotweiller, Labrador, Alasca Malamute,

12 12 Pastor Alemão, Boxer, Doberman, Akita, Cocker Spaniel, Samoieda, Siberian Husky, Dálmata (SANTOS et al., 2005). Acomete principalmente cães de médio porte com idade entre 1 e 15 anos (média de 7 anos), sem predisposição sexual caracterizada (DAS e DAS, 2000; SOUSA et al, 2000). A doença de ocorrência natural é mais comum em fêmeas porque o macho infectado freqüentemente contamina muitas fêmeas, tanto em canis quanto em vida livre. (DAS e DAS, 2000; SILVA et al., 2007) Os cães jovens, sexualmente ativos, errantes e mal nutridos correm maior risco de contrair a neoplasia, não apresentando predileção por raça ou sexo, assim como fêmeas que exibem sinais de cio, não sendo encontrado em fêmeas virgens (ROGERS, 1997; DAS e DAS, 2000; RODRIGUES et al., 2001; BRANDÃO et al., 2002). Além da espécie canina, o TVTC pode ser transmitido para outros canídeos, tais como raposas, lobos e coiotes (VON HOLDT e OSTRADER, 2006). No Brasil, a incidência do TVTC é bastante elevada apesar de terem poucos estudos neste aspecto (BRANDÃO et al., 2002; CANAL et al., 2005) Transmissão A principal forma de transmissão é pelo coito entre animais da espécie canina (PAPAZOGLOU et al., 2001). O contato prolongado favorece o transplante de células tumorais (SOUSA et al., 2000). É uma neoplasia alogênica, transmitida através de células vivas que não necessitam de transformação pelas células do hospedeiro (DAS e DAS, 2000). O atrito associado ao coito em cães pode resultar em lesões genitais, tornando-os susceptíveis à transplantação de células do tumor, ou seja, o TVTC é transmitido pelo contato sexual, onde a mucosa lesada (escoriações ou soluções de continuidade) se torna a porta de entrada da implantação das células tumorais, sendo a deposição sobre a mucosa integra não permitindo a implantação e crescimento do tumor (ROGERS, 1997; DAS e DAS, 2000; VARASCHIN et al., 2001; SANTOS et al., 2005).

13 13 O TVTC também pode ser transmitido pela lambedura, mordedura, arranhões e ato de cheirar algum animal portador da doença (SANTOS et al., 2005) Sinais clínicos O TVTC acomete, na maioria dos casos, a genitália externa dos cães devido à transmissão pelo contato sexual, mas outros locais de TVTC foram relatados, como cavidade oral, cavidade nasal, ânus, pele e tecido subcutâneo (FELDMAN, 1929; ROGERS et al., 1998; CANAL et al., 2005; PARK et al., 2006). Em fêmeas, o TVTC localiza-se freqüentemente na vagina, vulva e região extragenital (SOUSA et al., 2000). A doença começa com um crescimento nodular na mucosa vaginal, podendo estender-se por metástases para a pele adjacente (mais raramente), linfonodos pélvicos e abdominais, e ocasionalmente para órgãos mais distantes (DAS e DAS, 2000). As metástases são raras, podendo ocorrer em animais nos quais o tumor persiste por mais de dois meses. Os locais mais freqüentes de ocorrer metástases são os linfonodos regionais, escroto e área perineal. Também é comum ser vista na pelo, no cérebro, olhos, fígado, baço, testículos e músculos (SANTOS et al., 2005). Nos machos ocorre em maior porcentagem em cães que não foram castrados, com localização principal no prepúcio, pênis e extragenitalmente (SOUSA et al., 2000). A glande é freqüentemente a primeira envolvida por uma infiltração nodular associada a tumores cutâneos secundários e envolvendo às vezes todo o pênis (JOHNSON, 2006). O TVTC pode ser único ou múltiplo, com a forma de couve-flor ou ser pedunculado, nodulado, papilar ou multilobulado, variando entre 5mm e 10cm ou mais (SANTOS et al., 2001). A superfície pode se apresentar ulcerada ou necrosada e com infecções bacterianas secundárias, de característica serosa à purulenta, e de coloração vermelha brilhante, devido à alta vascularização (ROGERS, 1997; DAS e DAS, 2000; SANTOS et al., 2001). Os sinais clínicos associados ao TVTC são referentes à sua localização anatômica, sendo os sinais precoces a presença de secreção sanguinolenta vaginal ou peniana e hematúria (VARASCHIN et al., 2001; SANTOS et al., 2005).

14 14 Metástases são raras, com cerca menos que 5% dos casos, podendo ocorrer em animais nos quais o tumor persiste por vários meses (ETTINGER e FELDMAN, 1997; ROGERS et al., 1998; SOUSA et al., 2000) Tumor genital Dentre os sinais iniciais do TVTC genital estão a presença de secreção sanguinolenta vaginal ou peniana e hematúria (SOUSA et al., 2000; SANTOS et al., 2005) Dentre os sinais iniciais do TVTC genital estão a presença de secreção sanguinolenta vaginal ou peniana e hematúria (SOUSA et al, 2000; SANTOS et al, 2005). Além disso, o animal pode apresentar tumefação genital, lambedura excessiva do local, odor fétido e deformidade da genitália externa (ROGERS et al., 1998; DAS e DAS, 2000; BRANDÃO et al., 2002; SANTOS et al., 2005). A secreção serosanguinolenta ou hemorrágica pode ser confundida inicialmente com estro, uretrite ou prostatite (ROGERS et al., 1998; DAS e DAS, 2000; VARASCHIN et al., 2001; SANTOS et al., 2005). Em muitos casos, os sinais clínicos estão presentes por mais de um ano e o estado geral do paciente não é comprometido (ROGERS et al., 1998; RODRIGUES et al., 2001). De modo geral, as lesões neoplásicas surgem como pequenas áreas elevadas e hiperêmicas que progridem e podem atingir mais de 5 cm de diâmetro (ETTINGER e FELDMAN, 1997; DAS e DAS, 2000; SOUSA et al., 2000; SILVA et al., 2007). Normalmente apresenta coloração branco-acinzentada à avermelhada devido à intensa vascularização (BLOOM et al., 1950; COHEN, 1985; SANTOS et al., 2005). Hemorragias são comuns em decorrência da natureza friável da massa tumoral (ROGERS, 1997; SANTOS et al., 2005). Com o desenvolvimento do TVTC, observa-se tecido nodular, pouco demarcado, tendo freqüente a presença de ulcerações, aspecto de couve-flor ou de placas (COHEN, 1985; SOUZA et al., 2000). Pequenos fragmentos do tumor, de coloração acinzentada, podem se destacar facilmente do tecido primário durante a

15 15 manipulação (ETTINGER e FELDMAN, 1997; SOUSA et al, 2000). No macho, o TVTC é encontrado principalmente na região caudal do pênis (Figura 1) até a glande (DAS e DAS, 2000; SANTOS et al., 2005; NAK et al., 2005). Quando localizado na glande, pode exteriorizar-se pela abertura prepucial (BLOOM et al., 1950; SANTOS et al., 2005). O tumor pode acometer a porção caudal do prepúcio dificultando sua visualização (SANTOS et al., 2005). Para JOHNSON (2006), é encontrado com maior freqüência na região do bulbo da glande do pênis, mas podem aparecer em qualquer parte da mucosa peniana ou prepucial. Figura 1: TVT localizado na região do bulbo da glande Fonte: webanimal.com, 2010 Na fêmea, a lesão inicial situa-se frequentemente na submucosa da região dorso-caudal da vagina, na junção com o vestíbulo, sob a forma papilar ou papular (MOULTON, 1990; SANTOS et al., 2005, NAK et al., 2005). Esta lesão pode envolver o orifício uretral e, ao acometer a vagina, pode exteriorizar-se na vulva (Figura 2) (MOULTON, 1990; SANTOS et al., 2005; NAK et al., 2005). A disúria é uma seqüela rara do TVTC, causada por obstrução uretral devido à localização do TVTC na junção vestíbulo vaginal que é o lugar anatômico da abertura da uretra (MOULTON, 1990; ROGERS, 1997; VARASCHIN et al., 2001.).

16 16 Figura 2: TVT em vestíbulo vaginal de cadela. Fonte: Os cães com TVTC estão predispostos à bacteriúria em decorrência da possível obliteração do orifício uretral pela neoplasia e que leva à retenção de urina (VARASCHIN et al., 2001) Tumor extragenital O TVTC extragenital ocorre isoladamente ou em concomitância com o TVTC genital e como conseqüência do comportamento social dos cães (COHEN, 1985; DAS e DAS, 2000; SILVA et al., 2007). Já foi diagnosticado em diversos locais anatômicos, tais como: seio maxilar, cavidade nasal, pulmões, linfonodos, musculatura esquelética, cavidade craniana, cavidade oral, pele, tecido subcutâneo da cabeça, pescoço, membros e tronco, reto, ânus, baço, fígado, globo ocular e lábios (HIGGINS, 1966; ROGERs et al., 1998; DAS e DAS, 2000; PAPAZOGLOU et al., 2000; SOUZA et al., 2000; SANTOS et al., 2005). Estudos relataram taxas acima de 20,6% dos casos com envolvimento de órgãos não genitais, dos quais 7% apresentam lesões na cavidade nasal (ROGERS et al., 1998). Esse é considerado o local mais comum do TVTC extragenital (ROGERS et al., 1998; PAPAZOGLOU et al., 2000). Também não pode descartar-se

17 17 a auto-infecção por lambedura do tumor genital (SILVA et al., 2007). Quando localizado na cavidade nasal (Figura 5), os sinais respiratórios caracterizam-se por dispnéia, respiração oral, corrimento nasal crônico, epistaxe, espirros, aumento de volume local, sensibilidade e podem estar associados à erosões nos ossos nasais que normalmente estendem-se da cavidade nasal até o palato mole e alvéolos dentários (VARASCHIN et al., 2001; SILVA et al., 2007; CANAL et al., 2005). A epistaxe é discreta e intermitente, agravando-se com espirros (PAPAZOGLOU et al., 2000). Normalmente, o proprietário relata presença de descargas hemorrágicas discretas com odor fétido e ocasionalmente deformidades faciais (ROGERS et al., 1998). Geralmente aparece como uma massa lobulada, friável, com sangramento e menos pedunculada em comparação ao trato genital (VARASCHIN et al., 2001). A possível explicação para a ocorrência de TVTC na mucosa nasal é que a inoculação das células tumorais ocorre pelo vigoroso ato de cheirar os órgãos genitais contaminados (PAPAZOGLOU et al., 2000). Os TVTCs extragenitais cutâneos (Figuras 6 e 7) são bem circunscritos e medem entre 2 a 5 cm de diâmetro (SANTOS et al., 2005). Podem apresentar-se como nodulações isoladas ou múltiplas, algumas ulceradas, com bordas elevadas de coloração esbranquiçada, cinza ou rosada e, ao centro, com coloração avermelhada, friáveis, muitas vezes associadas a exsudato purulento e presença de milases (VARASCHIN et al., 2001). HIGGINS (1966) sugeriu que muitos locais da pele onde esse tumor é encontrado representam lesões causadas por mordeduras ou arranhaduras, comum em cães errantes e que predispõe a implantação tumoral na pele. Também foram observada cicatrizes na pele acima do tumor subcutâneo, sugerindo feridas prévias (HIGGINS, 1966). Na cavidade bucal e tonsilas, as lesões assemelham-se às genitais, porém tendem a ser mais difusas e menos pedunculadas ou lobuladas (DAS e DAS, 2000; SANTOS et al., 2005). Os TVTCs da cavidade oral e tecido subcutâneo raramente ulceram (ROGERS, 1997). O TVTC intraocular é raro, mas deve ser considerado nas afecções oculares (RODRIGUES et al., 2001). O crescimento orbital do tumor pode levar à cegueira (DAS e DAS, 2000). Em conseqüência dos TVTCs extragenitais podemos observar linfoadenopatia regional ou distante, tumefação cutânea ou subcutânea, dificuldade de mastigação e deformação facial (ROGERS, 1997).

18 Metástases Metástases de TVTC são raras (menos que 5% dos casos), podendo ocorrer em animais nos quais o tumor persiste por vários meses, tanto no TVTC genital quanto no extragenital (MOULTON, 1990; ETTINGER e FELDMAN, 1997; ROGERS et al., 1998; SOUSA et al., 2000; RODRIGUES et al., 2001; BRANDÃO et al., 2002; SANTOS et al., 2005). Estão também relacionadas com más condições do cão, como imunossupressão, má nutrição e em cães muito jovens, preferencialmente machos (HIGGINS, 1966; PARK et al., 2006). A taxa de metástases em TVTC experimentais é de 1,5 a 6%, já nos casos de TVTC de ocorrência natural, a incidência de metástases varia de 0 a 17% (ROGERS, 1997). A maioria dos casos de TVTC é resultado de heteroimplantação ou autoimplantação, sendo as metástases por via hematógena incomuns (RODRIGUES et al., 2001). Foram identificadas metástases em vários locais como pele, mucosas, serosas e órgãos de machos e fêmeas (DAS e DAS, 2000; SOUZA et al., 2000; CANAL et al., 2005; SANTOS et al., 2005; NAK et al, 2005). No entanto, a ocorrência de metástases é rara em locais distantes da genitália e em sítios subcutâneos, afetando cerca de 1% dos animais (CANAL et al., 2005). MILLER et al. (1990) descreveram o TVTC localizado no prepúcio e pênis, com metástases no cérebro, meninges, pulmões e pálpebras (apud SOUZA et al., 2000). Foram observadas metástases no trato urinário de cães provocando obliteração do óstio uretral externo, retenção urinária e bacteriúria (SOUZA et al, 2000). Existem também relatos de extensão do tumor vaginal até a cérvix e útero, e nasal até os seios maxilares e faringe (ROGERS et al., 1998; RODRIGUES et al., 2001; SILVA et al., 2007). O envolvimento da câmara ocular anterior ocorre por metástase via hematógena, através da íris e do corpo ciliar (MOULTON, 1990; DAS e DAS, 2000; SANTOS et al., 2005). O TVTC intraocular não pode ser confirmado como metástase, já que o contato direto é possível devido à localização dos olhos (RODRIGUES et al., 2001).

19 19 Figura 3: Cadela com tumor no olho Fonte: groups.yahoo.com/group/da-adocoes/message/21697, Evolução tumoral Tanto o TVTC transplantado experimentalmente quanto o de ocorrência natural exibe um padrão de desenvolvimento previsível que inclui: crescimento progressivo seguido de breve fase estática e regressão (MUKARATIRWA et al., 2004). A regressão espontânea do tumor pode ocorrer, provavelmente devido a uma resposta do sistema imunológico. O ciclo do tumor é previsível: ele cresce rapidamente em um primeiro momento (quatro a seis meses) e então permanece estável por um tempo, com eventual regressão espontânea após vários meses, embora nem todos os tumores regridem (PARK et al., 2006). A neoplasia começa a aparecer clinicamente aproximadamente três semanas após a implantação (SCOTT et al., 1995). Segundo DAS e DAS (2000), o crescimento geralmente aparece dentro de dois a seis meses após o primeiro contato. Na genitália de cães, o TVTC pode permanecer por muitos anos com crescimento lento ou inaparente, embora possa apresentar-se invasivo e metastático

20 20 (SILVA et al., 2007; CANAL et al., 2005; LEFEBVRE et al., 2007). A regressão espontânea ocorre com um processo de fibrose e atrofia, tendo sido relatado seu desaparecimento permanente por regressão espontânea (BEEBE e EWING, 1906). Segundo BLOOM et al. (1950, a regressão espontânea é freqüente e a recorrência é rara salvo após remoção cirúrgica incompleta. FELDMAN (1929) relatou recorrência de um tumor removido da vagina de uma cadela após um período de três meses. Na maioria dos casos, o tumor regride espontaneamente dentro de seis meses (COHEN, 1985; LIAO et al., 2002; CATONE et al., 2003). Para Das E DAS (2000), qualquer regressão espontânea começa dentro de 3 meses após a implantação do tumor e a possibilidade de auto-regressão é remota no TVTC de ocorrência natural após nove meses. A regressão está associada com o aumento no número de infiltrado linfocítico tumoral e é caracterizada por aumento na apoptose (morte celular programada) das células tumorais e fibrose (PARK et al., 2006). Esta é regulada por vários fatores, incluindo produtos das células neoplásicas, células estromais e infiltrado linfocítico tumoral, particularmente linfócitos T, mas também plasmócitos e macrófagos (MUKARATIRWA et al., 2004; STETTNER et al., 2005). A ocorrência de regressão espontânea sugere que a resposta imune do hospedeiro contra o tumor desempenha papel principal na determinação do curso da doença (COHEN, 1985; MUKARATIRWA et al., 2004). SANTOS et al. (2005) sugere que a apoptose pode estar aumentada no TVTC devido a isquemia, ativação de mecanismo imunocelular ou por citocinas de células monucleadas. Entretanto, a regressão espontânea não é afirmada na maioria dos relatos de TVTC de ocorrência natural (DAS e DAS, 2000) Imunidade O comportamento biológico do TVTC é completamente variável é depende da resposta imune do hospedeiro (PARK et al., 2006). Embora o TVTC seja oriundo de células transplantadas, inicialmente o sistema imune do hospedeiro é incapaz de destruir os oncócitos, permitindo o

21 21 crescimento do tumor (LIAO et al., 2002). Na fase de crescimento do TVTC, o cão mostra sinais de supressão da resposta imune (SANTOS et al., 2005). LIAO et al. (2002) demonstraram que a inoculação de células de TVTC induz a redução de linfócitos B na população de leucócitos circulantes. Segundo esses autores, as células do TVTC secretam uma (ou mais) proteína tóxica que induz especificamente a apoptose de linfócitos B. A secreção dessa substância pode explicar, em parte como o TVTC prejudica a imunidade humoral na fase de crescimento progressivo (SANTOS et a., 2005). Além disso, os oncócitos se tornam capazes de escapar da vigilância imunológica (LIAO et a.l, 2002). Cães com TVTC experimental ou de ocorrência natural em regressão desenvolvem imunidade ativa, tornando-se refratários às transplantações subseqüentes quando a vigilância imunológica é eficiente (DAS e DAS, 2000; SANTOS et al., 2005). A regressão se deve à formação de imunoglobulina G (IgG) no soro dos cães, após um período de 40 dias, que coincide com o término do crescimento tumoral (DAS e DAS, 2000). A concentração de IgG aumenta durante o curso da neoplasia. Linfócitos periféricos de cães com tumor em regressão apresentam citotoxicidade para as células do TVTC. Linfócitos periféricos de cães normais ou daqueles nos quais o tumor está em fase de crescimento não apresentam essa ação (SANTOS et al., 2005). Entretanto, a recidiva de TVTC em casos de ocorrência natural demonstra que a imunidade não é duradoura, já que BOSCOS et al. (1998) observaram casos de recorrência após dois anos do diagnóstico inicial. Anticorpos circulantes específicos para tumor venéreo foram demonstrados em cães desenvolvendo o tumor e acredita-se que estes anticorpos estão associados com o mecanismo de regressão natural do tumor (ROGERS, 1997; DAS e DAS, 2000). Os anticorpos podem ser demonstrados na superfície das células por imunoflorescência direta e fixação de complemento (DAS e DAS, 2000). Em cães adultos e saudáveis, os TVTC s regridem espontaneamente ao atingirem três a seis meses e um diâmetro variando entre dois e três centímetros (HIGGINS, 1966; SANTOS et al., 2005). A regressão tumoral está associada a edema, hemorragia, necrose, apoptose de oncócitos e à presença de um infiltrado linfoplasmocitário (MOULTON, 1990; SANTOS et al., 2005). Nos tumores em fase de regressão, a área do infiltrado inflamatório é significativamente maior que na fase de crescimento (SANTOS et al., 2005).

22 22 Filhotes recém-nascidos de cadelas imunes (mães com anticorpos para o tumor) mostram um longo período latente para o desenvolvimento do tumor e as neoplasias nesses animais são menores e apresentam regressão espontânea mais rapidamente (MOULTON, 1990) Diagnóstico O histórico descreve a presença de secreção sanguinolenta vaginal e peniana, e o aspecto macrocóspico da lesão, são sugestivos de TVTC (SOUZA et al., 2000). Como método diagnóstico pode-se usar a impressão sobre a lâmina de microscopia (imprint) e citologia de aspiração com agulha fina, sendo estes de simples e rápida execução além do baixo custo. A citologia pode ser feita por obtenção de um esfregaço de células de tumor e observadas sob um microscópio (SOUZA et al., 2000; SILVA et al., 2003; SANTOS et a.l, 2005). Também pode ser feita confirmação microscópica por meio de exame citológico de esfregaços da descarga genital (SANTOS et al., 2005). O TVTC também pode ser diagnosticado por meio de exame histopatológico, após biópsia incisional por vaginoscopia (SOUZA et al., 2000). A biópsia é necessária para o diagnóstico, que deve ser feita pelo exame de um pequeno pedaço de tecido do tumor. Para alguns, os imprints representam uma ferramenta rápida, eficiente, de baixo custo e relativamente simples para o diagnóstico de TVTC, isso porque essa técnica é suficiente para detectar os vacúolos claros intracitoplasmáticos característicos dessa neoplasia (SANTOS et al., 2005). A citologia aspirativa com agulha fina mostra-se eficaz no diagnóstico da neoplasia subcutânea (RODRIGUES et al., 2001). Segundo DAS e DAS (2000), a biópsia para exame histopatológico é o método mais confiável para diagnóstico e se houver dúvidas sobre o diagnóstico histopatológico, um diagnóstico definitivo pode ser feito por análise cromossômica e estudos da transmissão. Para outros, o exame histopatológico não adianta nenhuma informação importante para o diagnóstico de TVTC (PAPAZOGLOU et al., 2000).

23 23 Figura 4: Micrografia de imprint de TVTC corado pelo Giemsa. Células e núcleos arredondados ou ovalados, contendo nucléolos únicos e excêntricos (n). Citoplasma discretamente corado, finamente granular, contendo vacúolos claros e bem definidos (seta). Corpo apoptótico (a) fagocitado por oncócito (canibalismo celular) (Barra = 10 µm). Fonte: SANTOS et al., 2005 O TVTC possui aspecto microscópico semelhante às demais neoplasias de células redondas (SOUSA et al., 2000). Observa-se fileiras de células similares a macrófagos, variando do formato redondo ao poliédrico, medindo mm de diâmetro, citoplasma azul claro com presença de vacúolos distintos (SOUZA et al., 2000). Nessas células, o núcleo é grande, basófilo e central e possui um ou dois nucléolos proeminentes (Figura 3) (SOUZA et al., 2000; SILVA et al., 2007). Constatou-se presença de septos conjuntivos que isolam grupos de células, evidenciando disposição trabecular, além das figuras mitóticas que podem ser freqüentes (SOUZA et al., 2000). Também é observada a presença de células inflamatórias (linfócitos, plasmócitos, macrófagos e neutrófilos), células apoptóticas e corpos apoptóticos (ROGERS, 1997; DAS e DAS, 2000; SANTOS et al., 2005).