Design e Síntese de Possíveis Inibidores da Proteína Auxiliar Nef do Vírus HIV-1. Carlos Eduardo de Melo Salvador. Dissertação de Mestrado

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1 Universidade de Brasília Instituto de Química Design e Síntese de Possíveis Inibidores da Proteína Auxiliar Nef do Vírus HIV-1 Carlos Eduardo de Melo Salvador Dissertação de Mestrado Orientador: Prof. Dr. Carlos Kleber Zago de Andrade Brasília Agosto/2011

2 . Dedico este Trabalho aos meus pais, a minha irmã companheira de luta, ao meu mestre da vida Daisaku Ikeda e a todos os meus companheiros da SGI.

3 AGRADECIMENTOS A minha família, meus amados pais Antônio Salvador e Maria Odacir de M. Salvador e a minha brilhante irmã, Thais Cristina de Melo Salvador, por todo carinho, apoio e por me proporcionarem realizar o meu sonho de me tornar pesquisador. Ao meu mestre Dr. Daisaku Ikeda, por sempre confiar em mim e me permitir lutar ao seu lado por um grande ideal, a felicidade de toda humanidade. Aos meus companheiros da SGI, por nunca permitirem que o desânimo tomasse conta das minhas ações. Ao Prof. Dr. Carlos Kleber, pela confiança, dedicação, por ser um excelente orientador e exemplo de ser humano, por estar sempre presente e por ter-me acolhido eu seu laboratório. Ao Prof. Dr. Peter Bakuzis, por me ensinar tudo o que eu sei sobre mecanismos de reações orgânicas, por estar sempre disposto a tirar as minhas duvidas, por ser rigoroso sempre acreditando no meu potencial. A Profª. Dra Otilie Eichler Vercilio, por me ensinar tudo o que eu sei sobre a dinâmica de um laboratório de síntese orgânica, por me ensinar a fazer coluna e por estar sempre disposta a me ajudar no que force preciso. A Angélica, por ser uma grande irmã, sempre me apoiando e compartilhando as vitórias e as batalhas do dia a dia de um químico orgânico sintético. A minha família LaQMOS: Andréia, Lucília, Pamela, Taissa, Márcio, Alex, pelo companheirismo e dias animados. Ao professor Dr.João Batista pelo apoio na realização dos cálculos teóricos e por toda sua paciência. Ao professor Dr. Enrique Arganaraz, do laboratório de virologia da universidade de Brasília (VIROMOL), por ter me mostrado a importância da proteína viral Nef e por ser um exemplo de pesquisador. Aos professores do IQ que contribuíram de forma decisiva para a minha formação, Lucília, Inês, Rafael, Wender, Ângelo e Brenno. E a todos os colegas da pós, pelo companheirismo e amizade. A CAPES/REUNI pela bolsa e auxílio financeiro. E a todos os funcionários do IQ, por serem sempre prestativos

4 RESUMO Aproximadamente após 25 anos da implantação da terapia anti-retroviral, a pesquisa em HIV/SIDA encontra-se em uma encruzilhada marcada pelo surgimento de novos paradigmas, entre os quais se destacam o aparecimento de variantes resistentes a inibidores presentes no coquetel anti-retroviral; a permanência de reservatórios virais latentes; a presença de efeitos tóxicos colaterais causados pelo tratamento e o alto custo das drogas disponíveis no mercado. Diante deste quadro, a pesquisa de mecanismos básicos de patogêneses, assim como a identificação de novos alvos terapêuticos, volta a desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de novas drogas anti-retro virais. A diminuição da expressão do receptor CD4 na superfície das células infectadas é um dos mais importantes eventos durante a infecção pelo HIV-1. A identificação de inibidores desta função de Nef é de grande valia no tratamento da infecção pelo HIV. Para atingir este objetivo, foram sintetizados, com base em cálculos teóricos de modelagem molecular, três compostos (I, 15 e 18) que se demonstraram relevantes para futuros testes farmacológicos como possíveis inibidores da degradação de CD4 pela Nef. i

5 ABSTRACT Approximately after 25 years of the implantation of the anti-retroviral therapy, the research in HIV, aids is at a crossroad marked for the sprouting of new paradigms: the emergence of variants resistant to protease inhibitors present in the anti-retroviral cocktail; the persistence of latent viral reservoirs, and the presence of collateral toxic effect caused by the treatment and the high cost of the available drugs in the market. Because of this situation, the research of basic mechanisms of pathogenesis and the identification of new therapeutic targets should play a crucial role in the development of new anti-retro viral drugs. Decrease in the expression of receiver CD4 on the surface of the infected cells is one of the most important events during the infection by HIV-1. The identification of inhibitors through function of Nef is very important to the treatment of HIV infection. To achieve this goal, three compounds (I, 15 and 18) were synthesized based on theoretical calculations of molecular modeling, which proved to be relevant for future pharmacological tests as potential inhibitors of the degradation of CD4 by Nef. ii

6 LISTA DE ABREVIATURAS ARV Atpase AZT Crfs DCC DIAD DMAP DNA E.U.A FDA Felv HIV Hte HTLV Ime ITRN ITRNN LTRS MA MO Nef PDB PMA PNUD Pybop RMN RNA SIDA Fármacos Anti-Retrovirais Bomba de Próton 3-Azido-2,3-didesoxitimidina Formas Recombinantes do Vírus HIV Diciclohexilcarbodiimida Diisopropilazodicarboxilado N,N-4-dimetilaminopiridina Ácido desoxirribonucleico Estados Unidos da América Food and Drug Administration Retrovírus da Leucemia Felina Vírus da Imunodeficiência Humana Tioesterase Humana Vírus da Leucemia Human Iodeto de Metila Inibidores da Trasncriptase Reversa Análogos De Nucleotídeos Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Análogo De Nucleosídeos Sequências Repetidas Invertidas De Núcleosídeos Proteína Matriz Microondas Fator Negativo Protein Data Bank Forbol Miristato Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento Benzotriazol-1-il-Oxitripirrolidinofosfonio Hexafluorofosfato Ressonância Magnética Nuclear Ácido Ribonucléico Síndrome da Imunodeficiência Adquirida iii

7 SIV SU TARV THF TLCK TM TPCK TR TsCl UNAIDS Vif Vírus da Imuno deficiência Símia Glicoproteínas de Superfície Terapia Anti-Retroviral Tetra Hidrofurano Clorometil Nap-Tosila-L-Lisina Cetona Proteína Transmembranar Clorometil N-1-P-Tosila-L-Fenilalanina Cetona Transcriptase Reversa Cloreto de Tosila Programa Conjunto das Nações Unidas Sobre HIV/AIDS Fator de infectividade iv

8 Índice 1 Introdução A Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) Uma breve reflexão histórica Perspectivas no controle da SIDA Terapias anti-retrovirais e o tratamento da SIDA Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) A descoberta Classificação filogenética A Estrutura do Vírus HIV O ciclo reprodutivo O Ciclo de vida do vírus HIV e a importância da proteína auxiliar Nef A Proteína auxiliar do vírus HIV: Nef A modulação negativa do CD4 mediada por Nef Inibidores de Nef Objetivos Resultados e discussões Planejamento racional da nova classe de inibidores de HIV-1- Nef Proposta de rota sintética para os análogos A e I Síntese dos Fragmentos 3 e Acoplamento dos fragmentos finais dos compostos A e I Novas propostas de rota sintética para a síntese do composto A Conclusão e perspectivas v

9 5. Parte experimental Reagentes e solventes Métodos utilizados na purificação e identificação dos produtos Métodos cromatográficos Métodos Analíticos Nomenclatura Procedimentos tosilpiperazina hidroxi-1-(4-tosilpiperazil)butan-1-ona ácido 4-oxi-4-(4-tosilpiperazil)butanoico hidroxi-1-(piperazil)butan-1-ona hidroxibutanoato de Sódio ácido 4-acetoxibutanoico acetato de 4-oxo-4-(4-tosilpiperazil)butila (4-oxo-4-(4-tosilpiperazil)butil)isoindolínico-1,3-diona (alilamino)-1,3-dimetiluracila tosilpiperazina-1-carbonil cloro Composto N-alil-N-(1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-2,6-dioxopirimidina-4-yl)-4- tosilpiperazine-1-carboxiamida H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de alila alilisoindolina-1,3-diona tert-butiyl alilcarbamato oxo-4-(4-tosilpiperazil)butil 4H-imidazol-2-carboxilado Bibliografia Anexos vi

10 Índice de Figuras Figura 1: Estimativa feita pelo unaids do número de pessoas vivendo com HIV no mundo, em Figura 2: Estrutura do AZT Figura 3: Representação esquemática da estrutura do vírus HIV Figura 4: Estrutura genômica do HIV Figura 5: Ciclo de vida do vírus HIV Figura 6: Representação da proteína Nef associada à membrana plasmática pelo grupo miristoíla Figura 7: Regiões da proteína auxiliar Nef do vírus HIV-1 que interagem com diferentes substratos celulares Figura 8: Modulação negativa do CD4 por Nef e Vpu Figura 9: reagentes de alquilação de peptídeos, tpck (clorometil n-1-p-tosila-lfenilalanina cetona) e tlck (clorometil nap-tosila-l-lisina cetona) Figura 10: (1) Ikarugamicina; (2) Nef; (3) complexo de Nef: os resíduos de interesse para a degradação do CD4 da Nef interagindo com a Ikarugamicina Figura 11: Pequenas moléculas inibidoras de Vif Figura 12: Moléculas protótipo para inibidor de Nef Figura 13: Estratégia para o desenho de novos inibidores de HIV-1 Nef a partir do protótipo Ikeda vii

11 Figura 14: Inibidores de terceira geração da proteína HIV-1 Nef com os seus valores de energia de interação (kcal/mol) Figura 15: 6-amino-1,3-dimetiluracila viii

12 Índice de Esquemas Esquema 1: Rota sintética do AZT Esquema 2: Rota sintética do antibiótico macrocíclico Ikarugamicina (5) Esquema 3: Segunda geração de prováveis inibidores da proteína HIV-1 Nef. Os valores para a energia de interação (E) foram calculados em kcal/mol Esquema 4: Proposta retrossintética dos compostos A e I Esquema 5: Monoacilação seletiva de diaminas simétricas Esquema 6: Sulfonação da piperazina (2) a partir do cloreto de tosila (1) Esquema 7: Abertura do anidrido succínico com o composto Esquema 8: Tentativa de redução do grupo carboxila composto do 6 a álcool Esquema 9: Nova metodologia para a síntese do composto Esquema 10: Acoplamento do fragmento 4 ao 1,2,4-triazol-3-ácido carboxílico (9), etapa final da síntese do possível inibidor da proteína auxiliar do vírus HIV-1 Nef composto I Esquema 11: Reação de Mitsunobu para obtenção do composto Esquema 12: Rota sintética para a síntese do composto Esquema 13: Tentativa de reação de S n 2 do composto 10 com o composto 15 para a síntese do composto A ix

13 Esquema 14: Duas propostas de retrossíntese do composto 5-amino- 1,3dimetiluracila (10); (A) tentativa de síntese do intermediário a a partir da uréia (a ) e do ácido propiólico (a ); 143,144 (B) tentativa de síntese do intermediário b a partir da β-alanina (b ) Esquema 15: Nova proposta retrossintética do composto a e síntese do composto Esquema 16: Tentativa de hidrólise do composto Esquema 17: Síntese do composto Esquema 18: Metodologia radicalar proposta para a síntese do composto Esquema 19: Síntese do intermediário Esquema 20: Aplicação da metodologia radicalar Esquema 21 : Intermediários para futuros testes metodológicos x

14 Índice de tabelas Tabela 1: Resíduos e motivos associados à degradação do CD4 pela Nef Tabela 2: Valores de E para a ikarugamicina e os protótipos antagonista de Nef Tabela 3: Condições experimentais para sulfonação do composto Tabela 4: Condições experimentais para a reação de abertura da γ-butirolactona (7) com o composto Tabela 5: Métodos para conversão da hidroxila terminal de 4 para posterior reação de S n 2 com o composto xi

15 Índice de Gráfico Gráfico 1: Valores de Energia de Hidratação (kcal/mol), Log P e Polarizabilidade (Ả), para os análogos A, I e a Ikarugamicina...32 xii

16 1 Introdução A Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) Uma Breve Reflexão Histórica. Em 1970, Robert Gallo e colaboradores deram início a investigações preliminares sobre a existência de um retro-vírus de origem humana nos Estados Unidos da América (EUA), a partir de estudos de caracterização de polimerases de DNA em células de sangue de pacientes com leucemia. 1,2 Apesar do consenso nos EUA de que as doenças infecciosas graves estavam limitadas aos "Países de terceiro mundo", com a descoberta das células T do fator de crescimento (interleucina-2) por Doris Morgan, Gallo e colaboradores 3,4 conseguem isolar pela primeira vez, partindo de células T de paciente com leucemia, o primeiro retrovírus humano, o vírus da leucemia (HTLV). 5,6 O vírus do HTLV atua nas células T CD4 +, sendo transmitido de mãe para filho e através do sangue e contato sexual. 7,8 caracterização da infecção pelo HTLV foi determinante para a descoberta e caracterização do vírus da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), o vírus do HIV. A partir do ano de 1981, o crecente número de homossexuais acometidos pela síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) nos EUA chamou a atenção dos principais meios de comunicação e da comunidade científica. Os homossexuais contaminados apresentavam profunda imunossupressão, provocada pela diminuição do número de linfócitos T auxiliares (LT-CD4 + ), provocando a ocorrência de infecções oportunistas seguida de um tipo de tumor 1 Sarnagadharan, M. G.; Sarin, P. S.; Reitz M. S.; Gallo R. C.; Nature New Biol.1972, 67, Sarngadharan, M. G.; Guroff, R.M.; Gallo, R. C.; Biochem. Biophys. Acta 1978, 516, Collins, S. J.; Gallo, R. C.; Gallagher, R. E.; Nature 1977, 270, Morgan, D. A.; Ruscetti, F. W.; Gallo, R. C.; Science 1976, 193, Ruscetti, F. W.; Morgan D. A.; Gallo R. C.; J. Immuno 1977, 119, Mier, J. W.; Gallo, R. C.; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1980, 77, Gallo, R. C.; J. Hum. Virol. 2000, 3, 1. 8 Yoshida, M.; Annu. Rev. Immunol. 2001, 19, 475. A 1

17 de pele denominado sarcoma de Kaposi e linfoma de células B. Nesta mesma época, foram definidos como grupos de risco de contaminação da SIDA os hemofílicos, viciados em heroína, os homossexuais e os haitianos ( quatro H ). 9,10 A descoberta de que o retrovírus da leucemia felina (FeLV) além de causar leucemia possuía também variantes que provocavam distúrbios imunológicos, 11,12 e a semelhança dos riscos de infecção pelo HTLV-1, 13 fez com que Gallo propusesse, em 1983, 14 que a SIDA poderia ser causada por um novo tipo de retrovírus humano. Após o isolamento do virus HIV, em 1983 por Gallo e Montagnier, 14, 15 e provas convicentes de que este era o causador da SIDA, 16,17 inúmeros avanços foram obtidos no entendimento da patogênese do HIV, como a elucidação de vários modos de transmissão do vírus, o sequenciamento do genoma, 18, 19 a caracterização da maioria dos genes e proteínas, o conhecimento das célulasalvo principais (T CD4, macrofágos e as células microglial), 20 o exame de sangue, o qual possibilitou a monitorização da epidemia causada pela ampla disponibilidade de sangue contaminado, 21 a descoberta do SIV nos chimpanzés 22 e o início da terapia anti retroviral. 23 Estes são avanços que se destacam neste 9 Gottlieb, M. S.; Schroff, R.; Schanker, H. M.; Weisman, J. D.; Fan, P. T.; Wolf, R. A.; Saxon, A.; N. Engl. J. Med. 1981, 305, Friedman-Kien, A. E.; J. Am. Acad. Dermatol. 1981, 5, Wernicke, D.; Trainin, Z.; Ungar-Waron, H.; Essex, M.; J. Virol. 1986, 60, Kalyanaraman, V. S.; Sarngadharan, M. G.; Robert-Guroff, M.; Miyoshi, I.; Golde, D.; Gallo, R. C.; Science 1982, 218, Poiesz, B. J.; Ruscetti, F. W.; Reitz, M. S.; Kalyanaraman, V. S.; Gallo, R. C.; Nature 1981, 294, Gallo, R. C.; Salahuddin, P. S.; Gelmann, E. P.; Science 1983, 220, Barre-Sinoussi, F.; Chermann, J. C.; Rey, F.; Nugeyre, M. T.; Chamaret, S.; Gruest, J.; Dauguet, C.; Axler-Blin, C.; Vezinet-Brun, F.; Rouzioux, C.; Montagnier, L.; Science 1983, 220, Sarngadharan, M. G.; Bruch, L.; Schupbach, J.; Gallo, R. C.; Science 1984, 224, Wain-Hobson, S.; Vartanian, J. P.; Henry, M.; Chenciner, N.; Cheynier, R.; Delassus, S.; Martins, L. P.; Sala, M.; Nugeyre, M. T.; Guetard, D.; Science 1991, 252, Sanchez-Pescador, R.; Power, M. D.; Barr, P. J.; Steimer, K. S.; Stempien, M. M.; Brown-Shime r, S. L.; Science 1985, 227, Wain-Hobson, S.; Sonigo, P.; Danos, O.; Cole, S.; Alizon, M.; Cell 1985, 40, Dragic, T.; Litwin, V.; Allaway, G. P.; Martin, S. R.; Huang, Y.; Nature 1996, 381, Joyce, C.; Anderson, I.; New Sci. 1985, 105, Chakrabarti, L.; Guyader, M.; Alizon, M.; Tiollais, P.; Sonigo, P.; Nature 1987, 328, Mitsuya, H.; Weinhold, K. J.; Furman, P. A.; Clair, M. H.; Lehrman, S. N.; Gallo, R. C.; Bolognesi, D.; Barry, D. W.; Broder S.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82,

18 curto período de tempo ( ) e que levaram a expectativas de que o combate a AIDS seria rapidamente resolvido. Após 27 anos do isolamento do vírus (HIV) da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) pelo pesquisador Robert Gallo nos EUA e Montagnier na França, 24 a AIDS é responsável por uma pandemia sem precedentes que desafia as autoridades de saúde pública globais. Segundo o programa conjunto das Nações Unidas sobre HIV/AIDS (UNAIDS), em 2009, cerca de 33,3 milhões de pessoas encontravam-se infectadas pelo vírus HIV em todo o mundo (Figura 1), 25 sendo que, deste número, 47% são mulheres, 44,8% são homens e 7,5% são crianças. As mortes provocadas pelo vírus HIV-1, em 2009, ultrapassam o número de 1,8 milhões de pessoas em todo o mundo. 26 Figura 1: Estimativa feita pelo unaids do número de pessoas vivendo com HIV no mundo, em Estima-se que 1,9 milhões de pessoas foram infectadas com o vírus do HIV na África sub-sahariana em 2007, trazendo para 22 milhões o número de pessoas 24 Kuby, J.; Immunology, 5 th ed., W.H.Freeman and company, New York, acessada em 15 de janeiro acessada em 15 de janeiro de

19 vivendo com o vírus HIV. Dois terços (67%) do total global de 33 milhões de pessoas vivem com o HIV nesta região e três quartos (75%) de todos os mortes por SIDA em 2007 ocorreram ali. Nos países mais afetados, a SIDA vem reduzindo a expectativa de vida em mais de 20 anos da média da população, retardando o crescimento econômico e aumentando a pobreza e a desiguladade social. 25 No Brasil, após a disponibilidade universal e gratuita das terapias antiretrovirais na rede pública ocorrida a partir do ano de 1996, a taxa de mortalidade provocada pela SIDA vem diminuindo significativamente, permitindo assim um aumento da expectativa de vida de vida dos portadores da SIDA e uma diminuição nos indices de internações hopitares causadas pela ocorrência oportunistas em portatdores do vírus HIV Perspectivas no Controle da SIDA. Nenhuma patologia na história da humanidade provocou uma mobilização política, financeira, e de recursos humanos, como a SIDA. Devido ao grande impacto da SIDA nas comunidades e países mais atingidos e o grande desafio de conter o avanço global da epidemia do vírus HIV, pessoas em todo o mundo tornaram-se menos dispostas a tolerar as desigualdades sociais que atingem grande parte da população mundial. Segundo o filósofo e pacifista Daisaku Ikeda isto vem ocorrendo porque a humanidade enfrenta inumeros desafios que trancendem as questões de fronteiras nacionais e que o avanço rapido da globalização não nos permite mais achar que a Sida não representa uma questão global, pois, direta ou indiretamente, afeta toda a humanidade. 28 De acordo com o Programa das Nações Unidas para o desenvolvimento (PNUD), no que se refere aos principais objetivos para o desenvovimento do milênio, até o ano de 2015 a meta é reverter o aumento da epidemia da SIDA por meio de ações concretas que possibilitem um maior acesso aos fármacos antiretrovirais, implementação de programas de prevenção que aumentem a 27 Marins, J. R.; Jamal, L. F.; Chen, S.; Hudes, E. S.; Teixeira, P. R.; AIDS 2003, 17, acessado em 12 de fevereiro de

20 qualidade de vida das mulheres, contribuindo para a prevenção da transmissão do vírus do HIV para os filhos, e inúmeras outras ações focadas na melhoria da 25, 26 saúde sexual e reprodutiva nos países mais afetados pela SIDA Terapias Anti-retrovirais e o Tratamento da SIDA. O tratamento da SIDA é baseado no monitoramento da carga viral plasmática e na contagem de células T expressando CD4 +. Com este monitoramento, pode-se tratar o paciente antes que a imunodeficiência se torne expressiva. Atualmente, os tratamentos existentes são compostos por coquetéis de fármacos que auxiliam na redução da taxa viral, retardando a infecção do HIV e minimizando os danos no sistema imunológico. 29 No final da década de 1980, após a aprovação do FDA (Food and Drug administration), o AZT (3-azido-2,3- didesoxitimidina) foi colocado no mercado como o primeiro fármaco a demonstrar resultados concretos no tratamento do HIV-1. O AZT (Figura 2) pertence à classe de fármacos anti-retrovirais que atuam como antagonistas à enzima viral transcriptase reversa. Este fármaco foi sintetizado pela primeira vez por Horwitz, em Figura 2: Estrutura do AZT. 29 Cihlar, T.; Ray, A. S.; Antiviral Res. 2010, 85, Horwitz, J. P.; Chua, J.; Noel, M.; J. Org. Chem. 1964, 29,

21 A rota sintética proposta por Horwitz tem como matéria prima o nucleotídeo Timidina (i), sendo realizada em seis etapas com um rendimento global de 30%, tendo como etapa principal a formação do intermediário cíclico iii (Esquema 1). 30 Esquema 1: Rota sintética do AZT. 30 Os fármacos anti-retrovirais (ARV) atuam sobre a ação da enzima viral transcriptase reversa (TR), inibindo uma importante etapa do ciclo de vida do vírus HIV: a tradução do filamento de DNA virótico a partir do RNA viral, por meio da associação dos fármacos inibidores da trasncriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) e os fármacos inibidores da transcriptase reversa nãoanálogo de nucleosídeos (ITRNN). Esta associação se faz necessária devido à resistência do vírus à medicação. As principais conseqüências do uso da terapia anti-retroviral (TARV) são a redução da evolução da imunodeficiência causada pelo vírus HIV-1 e o aumento da expectativa de vida do paciente infectado. 31 Devido ao aparecimento de variantes resistentes a inibidores presentes no coquetel anti-retroviral, a permanência de reservatórios virais latentes, a presença 31 acessada em 15 de janeiro de

22 de efeitos tóxicos colaterais causados pelo tratamento e o alto custo das drogas disponíveis no mercado, 32,33 a pesquisa de mecanismos básicos de patogêneses, assim como a identificação de novos alvos terapêuticos, volta a desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de novas drogas no tratamento da SIDA Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) A Descoberta. A semelhança filogenética entre os retrovírus causadores da imunodeficiência símia (SIV) encontrados em primatas não-humanos e a intensa disseminação do vírus HIV na Africa-Subsahariana sugerem que o vírus do HIV tenha sua origem nesta região. 34,35 A existência de pelo menos 20 diferentes espécies de primatas não-humanos na África-Subsahariana dificultam o conhecimento exato da origem do vírus da SIV. Os primatas africanos são um grande reservatório de lentivírus que podem infectar outras espécies, inclusive os seres humanos. 33,34 As relações filogenéticas entre cepas do vírus da imunodeficiência HIV-1, HIV-2 e lentivírus de primatas são importantes para esclarecerem a origem da SIDA símia. 36 Estas relações demonstram também que o vírus HIV-1, principal causador da epidemia mundial da SIDA, é resultante da transmissão e da mutação de SIV do chimpanzé Pan troglodites troglodites no organismo humano 37,38 e que a transmissão e mutação da SIV da espécie de 32 Lama, J.; Mangasarian, A.; Trono, D.; Curr. Biol. 1999, 9, Cortes, M.J.; Wong-Staal, F.; Lama J.; J. Biol. Chem. 2000, 3, Hahn, B. G. M.; Shaw, K. M.; Cock.; Sharp, P. M.; Science 2000, 287, Sharp, P. M.; Robertson, D. L.; Hahn, B. H.; Soc. Lond. B Biol. Sci. 1995, 349, Corbet, S.; Muller-Trutwin, M. C.; Versmisse, P.; Delarue, S.; Ayouba, A.; Lewis, J.; Brunak, S.; Martin, P.; Brun-Vezinet, F.; Simon, F.; Barre-Sinoussi, F.; Mauclere, P.; J. Virol. 2000, 74, Gao, F.; Bailes, E.; Robertson, D. L.; Chen, Y.; Rodenburg, C. M.; Michael, S. F.; Cummins, L. B.; Nature 1999, 397, Hirsh, V. M.; Campbell, B. J.; Bailes, E.; Goeken, R.; Brown, C.; Elkins, W. R.; Axthelm, M.; Murphey-Corb, M.; Sharp P. M.; J. Virol. 1999, 73,

23 macacos mangabeys para seres humanos são a causa do vírus do HIV-2, menos virulento e pouco disseminado pelo mundo Classificação Filogenética O agente causador da SIDA em seres humanos, os vírus HIV do tipo 1 e 2, pertencem ao gênero Lentivirus (latim lentus = lento) da família Retroviridae. Esta família tem como principal característica a presença da enzima transcriptase reversa, também conhecida como DNA polimerase, que é responsável por sintetizar filamentos de DNA viral, a partir do RNA viral, no momento em que ocorre a infecção da célula. 40 O vírus HIV-1 é o principal responsável pela pandemia da SIDA em todo o mundo. Sua alta variabilidade genética e elevadas taxas evolutivas, 41 causadas pela infecção de diferentes sistemas imunológicos humanos e o tratamento antiviral, dificultam o seu combate por meio de vacinas. A heterogeneidade genética do vírus HIV-1 é tão elevada que a sua variabilidade genética em um único indivíduo pode ser de até 10%. 38, A Estrutura do Vírus HIV O vírus HIV-1 é constituído basicamente por uma região interna, o capsídeo, o qual é recoberto por um envoltório lipoprotéico externo denominado envelope. 43 O envelope se divide em uma camada externa em formas de projeções constituídas pelas glicoproteínas de superfície gp120 (SU) e transmembranar gp41 (TM) e uma camada interna delimitada pela proteína matriz (MA) p17, responsável pela proteção e incorporação do nucleocapsídeo Courgnaud, V.; Pourrut, X.; Bibollet-Ruche, F.; Mpodi-Ngole, E.; Bourgeosis, A.; Delaporte, E.; Peeters, M.; J.Virol. 2001, 75, Frankel, A. D.; Young, J. A.; Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, Tebit, D. M.; Nankya, I.; Arts, E. J.; Gao, Y.; AIDS Rev. 2007, 9, Takebe, Y.; Uenishi, R.; Li, X.; Adv. Pharmacol. 2008, 56, Frankel, A. D.; Young, J. A.; Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, Seelamgari, A.; Maddukuri, A.; Berro, R.; de la Fuente, C.; Kehn, K.; Deng, L.; Dadgar, S.; Bottazzi, M. E.; Ghedin, E.; Pumfery, A.; Kashanchi, F.; Front. Biosci. 2004, 9,

24 Figura 3: Representação esquemática da estrutura do vírus HIV. 45 No interior do capsídeo, encontramos o genoma do vírus HIV-1 (Figura 3) que é composto por dois filamentos idênticos de RNA viral. Cada filamento é constituído por três genes estruturais (gag, pol e env), dois regulatórios (tat e ver), quatro genes acessórios (nef, vpu, vpr e vif) e, nas extremidades 3 e 5, seqüências repetidas invertidas (LTRs) (Figura 4). 45,46 LTR Vif Vpu Env Nef Gag Pol Vpr Rev Tat Figura 4: Estrutura genômica do HIV No capsídeo, encontramos ainda, associadas ao RNA viral, três importantes proteínas, a transcriptase reversa (TR), a integrase (IN) e a protease (PR), que são responsáveis por fornecerem elementos essenciais para as funções enzimáticas do vírus. O vírus HIV-1 codifica seis proteínas adicionais que se 45 acessado em 27 de fevereiro de Greene, B. W.; Peterlin, B. M.; Nature Med. 2002, 8,

25 dividem em duas reguladoras, a Tat e Ver, e quatro proteínas acessórias: nef, vpu, vpr e vif. 45, O Ciclo Reprodutivo A SIDA é provocada pela ação do vírus HIV-1 em células hospedeiras do tipo macrófagos ou linfócitos T. Todas estas células possuem em sua membrana plasmática a presença do receptor glicoproteico CD4. Por meio da interação da glicoproteína viral gp 120 com o CD4, presente na superfície da célula, o vírus do HIV-1, que pertence à família dos retro vírus, é transfectado para o interior da célula onde o seu RNA viral serve como padrão para a transcrição de um filamento de DNA viral. 47 A transcrição do filamento de DNA viral a partir do RNA virótico é catalisada pela ação da enzima viral transcriptase reversa e por enzimas da célula hospedeira. Após a transcrição, o DNA viral é transportado para o núcleo da célula infectada onde é incorporado ao material genético da célula hospedeira por meio da ação da enzima viral integrase. Após a integração ao DNA da célula hospedeira, o DNA viral é transcrito em RNA mensageiro, que coordena a síntese de proteínas virais, o que posteriormente irá dar origem a um novo vírus capaz de infectar outra célula. 48 As etapas do ciclo de vida do vírus HIV-1 podem ser visualizadas de uma forma sintética na Figura Gomez, C.; Hope, J, T.; Cell. Microbiol. 2005, 7, Márques, N.; Sancho, R.; Macho, A.; Moure, A ; Masip, I.; Messenguer, A.; Muñoz, E. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, Amabis, J.; Marthos, G.; Fundamentos da Biologia Moderna, 2ª ed, Moderna: São paulo, 1999,

26 Figura 5: Ciclo de vida do vírus HIV A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é seguida por um período aparentemente assintomático que precede uma profunda disfunção do sistema imunológico, o que, por sua vez, leva à ocorrência de diversas doenças infecciosas oportunistas, estado clínico conhecido como SIDA, e que finalmente conduzem o indivíduo à morte. 1.3 O Ciclo de Vida do Vírus HIV e a Importância da Proteína Auxiliar Nef A Proteína Auxiliar do Vírus HIV: Nef. A Nef proteína auxíliar do vírus HIV, possui um papel fundamental na progressão da patogenia da SIDA. Esta relevância é apoiada em estudos com pacientes que mesmo após a infecção levaram 10 anos para desenvolverem os sintomas da SIDA. Muitos desses pacientes possuíam um tipo de vírus HIV que 11

27 50, 51 não produzia a proteína Nef. Outra evidência para o papel da Nef na progressão da doença é fornecida por estudos do vírus SIV em macacos da espécie rhesus, onde a exclusão da Nef reduziu o potencial de patogenicidade do vírus, retardando o início da SIDA. Neste mesmo estudo, os macacos foram infectados com uma cepa do SIV modificada com o códon do gene nef, onde foi observado que o quadro da SIDA foi rapidamente estabelecido. 52 Estudos desenvolvidos com a infecção de ratos com o HIV-1 humano demostraram que os vírus que foram incapazes de expressar a proteína Nef possuiam uma menor infectibilidade, indicando uma correlação entre a expressão da Nef e a virulência 53, 54, 55 do vírus HIV-1. Inúmeras funções atribuídas à proteína auxíliar Nef justificam a sua influência na replicação e no desenvovlvimento da SIDA. Dentre estas funções, podemos destacar: o aumento da infectividade do vírion, 56 a regulação das vias apoptóticas, 57 a intenverção da produção endógena de células T de sinalização, a ativação de quinases celulares 58 e a modulação da expressão de moléculas de superfície celular do tipo CD4 e CD8, 59 CCR5, 60 CXCR4, 61 MHC-I 62 e MHC-II [45,46]. 63 Dentre estas funções, a regulação dos níveis de concentração das moléculas de CD4 na membrana plasmática é a mais determinante para a replicação e patogenicidade do vírus HIV. 50 Deacon, N. J.; Tsykin, A.; Solomon, A.; Smith, K.; Ludford-Menting, M.; Hooker, D. J.; McPhee, D. A.; Greenway, A. L.; Ellett, A.; Chatfield, C.; Lawson, V. A.; Crowe, S.; Maerz, A.; Sonza, S.; Learmont, J.; Sullivan, J. S.; Cunningham, A.; Dwyer,D.; Dowton, D.; Mills, J.; Science 1995, 270, Oelrichs, R.; Tsykin, A.; Rhodes, D.; Solomon, A.; Ellett, A.; McPhee, D.; Deacon, N.; AIDS Res. Hum. Retroviruses 1998, 4, Kestler, H. W.; Ringler, D. J.; Mori, K.; Panicali, D. L.; Sehgal, P. K.; Daniel, M. D.; Desrosiers, R. C.; (1991) Cell 1991,65, Bonyhadi, M. L.; Rabin, L.; Salimi, S.; Brown, D. A.; Kosek, J.; McCune, J. M.; Kaneshima, H.; Nature 1993, 363, Arora, V. K.; Fredericksen, B. L.; Garcia, J. V.; Microbes Infect. 2002, 4, Skowronski, J.; Parks, D.; Mariani, R.; EMBO J. 1993, 12, Miller, M. D.; Warmerdam, M. T.; Page, K. A.; Feinberg, M. B; J. Virol. 1995, 69, Acheampong, E. A.; Parveen, Z.; Muthoga, L. W.; Kalayeh, M.; J. Virol. 2005, 79, Yang, P.; Henderson, A. J.; Virology 2005, 336, Stove, V.; Van de Walle, I.; Naessens, E.; Coene, E.; Stove, C.; J. Virol. 2005, 79, Michel, N.; Allespach, I.; Venzke, S.; Fackler, O. T.; Curr. Biol. 2005, 15, Hrecka, K., Swigut, T.; Schindler, M.; Kirchhoff, F.; Skowronski, J.; J. Virol. 2005, 79, Roeth, J. F.; Collins, K. L.; Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, 72, Schindler, M.; Wurfl, S.; Benaroch, P.; Greenough, T. C.; Daniels, R.; Easterbrook, P.; J. Virol. 2003, 77,

28 A tradução do RNAms nef dos diferentes tipos de vírus HIV e SIV produzem a proteína Nef. A proteína Nef possui de 27 a 37 kda e um comprimento de 206 a 210 resíduos de aminoácidos. Em todas as espécies de Nef, independente do tipo de vírus da imunodeficiência, ocorre a fosforilação do grupo mirístico e os seis primeiros resíduos do N-terminal da Nef (N-miristoilação). 64 A N-miristoilação da Nef permite a fixação da Nef nas membranas celulares (Figura 6), indispensáveis para a realização de todas as funções biológicas da Nef citadas anteriormente e, principalmente, na promoção da modulação negativa do CD4. Para melhorar a capacidade da modulação negativa do CD4 pela Nef, resíduos de serina e treonina são também fosforilados. 65 Figura 6: Representação da Proteína Nef associada à membrana plasmática pelo grupo Miristoíla. 66 A combinação de estudos de cristalografia de raios-x e espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) permitiu a elucidação de grande parte da estrutura tridimensional da proteína Nef do vírus HIV. 67 Estes estudos revelam a existência de várias regiões (Figura 7) importantes para a interação com fatores 64 Allan, J. S.; Coligan, J. E.; Lee, T. H.; McLane, M. F.; Kanki, P.J.; Science 1985, 230, Luo, T.; Downing, J. R; Garcia, J. V.; J. Virol. 1997, 71, Arold, S. T.; Baur, S.; J. Bioch. 2001, 6, Grzesiek, S.; Bax, A.; Clore, G. M.; Gronenborn, J. S.; Kaufman, J.; Nat. Struct. Biol. 1996, 3,

29 celulares do tipo tioesterase: CD4; V1H; proteínas adaptadoras de clatrina, PAK 1, PAK 2, Vav (SH3), Lck (SH3), Hck (SH3); e possivelmente β-cop (Figura 7). Do resíduo 1 80 da proteína Nef, temos a região N-terminal flexível, na qual podemos destacar a presença de uma região ácida (resíduos 62 65) e um tipo de hélice poliprolina (resíduos 68 69). Entre os resíduos e , encontramos a região C-terminal (domínio central) e entre os resíduos uma região bem exposta e flexível (loop). Nesta região, podemos destacar os motivos dileucina (resíduos ) e di-aspártico (resíduos ). 68 Figura 7: Regiões da proteína auxiliar Nef do vírus HIV-1 que interagem com diferentes substratos celulares. 69 Cálculos demonstram que a superfície total de exposição dos domínios da proteína Nef do vírus HIV-1 é de Å. Em comparação com outras proteínas de 206 resíduos, a Nef possui uma área aproximadamente 57% maior de 68 Grzesiek, S.; Bax, A.; Kaufman, J.; Palmer, I.; Tjandra, N.; Protein Sci. 1997, 6, Geyer,M.; Facker, O. T.; Peterlin, B. M.; EMBO Reports 2001, 21,

30 exposição de seus domínios. 70 A combinação da elevada área de exposição e domínios flexíveis possibilitam a Nef realizar um grande número de interações com diferentes substratos, o que pode justificar o fato da Nef realizar inúmeras funções importantes para o ciclo de vida do vírus HIV A Modulação Negativa do CD4 Mediada por Nef. Recentes evidências mostram claramente que a molécula CD4 exerce dois efeitos opostos durante a infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida humana (HIV-1). Na fase inicial, o receptor viral é requerido para a entrada do vírus na célula hospedeira. Entretanto, na fase tardia, o CD4 exerce um potente efeito inibitório em duas importantes etapas do ciclo viral, inibindo a infectividade e 71, 72, 73 a liberação das partículas virais. Outros resultados mostraram claramente a relação entre a degradação do receptor viral e o aumento da infectividade e a replicação viral, sugerindo a participação deste fenômeno na patogênese e progressão da infecção. 74, 75, 76 Mais recentemente, foi demonstrado por Lama 77 que o seletivo bloqueio da degradação de CD4 mediada pela proteína auxiliar Nef do vírus HIV-1 inibe a infectividade e a replicação viral em células de sangue periférico e a inibição desta função viral pode ser utilizada como uma nova abordagem terapêutica. Nesse contexto, a identificação de inibidores desta função de Nef seria de grande valia no tratamento da infecção pelo HIV. A diminuição da expressão do receptor CD4 na superfície das células infectadas é um dos mais importantes eventos durante a infecção pelo HIV-1, sendo conservada tanto nos retro-vírus da imunodeficiência humana (HIV-1, HIV- 70 Geyer, M.; Peterlin, B. M.; FEBS Lett. 2001, 496, Bour, S.; Perrin, C.; Strebel, K.; J. Biol. Chem. 1999, 274, Ross, T. M.; Oran, A.E.; Cullen, B. R.; Curr. Biol. 1999, 9, Foster, J. L.; Virology 1994, 201, Mariani, R.; Skowronski, J.; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 1993, 90, Lama, J.; Curr. HIV Res. 2003, 10, Pham, H. M.; Argañaraz, E. R.; Groschel, B.; Trono, B.; Lama, J.; J. Virol. 2004, 78, Argañaraz, E. R.; Schindler, M.; Kirchhoff, F.; Cortes, M. J.; Lama, J.; J. Biol. Chem. 2003, 278,

31 2) como na imunodeficiência simiana (SIV). 73, 74 Três proteínas auxiliares do vírus HIV-1 participam deste fenômeno: Nef, Vpu e Env, sendo a Nef a mais relevante. A Nef aumenta a internalização das moléculas de CD4 expressas na superfície celular, enquanto as proteínas Vpu / Env redirecionam as moléculas de CD4 recém sintetizadas para degradação lisossômica (Figura 8). 78 Figura 8: Modulação Negativa do CD4 por Nef e Vpu. 77 O mecanismo de ação da Nef na modulação negativa do CD4 tem sido estudado extensivamente e, até o momento, acredita-se que a Nef atue na superfície celular como um conector da cauda citoplasmática da molécula CD4 com a proteína clatrina AP-2 pertencente ao complexo adaptador heterotetramérico. 78, 79, 80 Esta conexão possibilita a formação de vesículas endocíticas contendo o receptor CD4. 81, 82 Com a finalidade de evitar a reciclagem de CD4 para a superfície celular, uma segunda conexão entre CD4 e a maquinaria de tráfego celular é estabelecida através da Nef, o que permite direcionar o receptor para degradação lisossômica. Foi proposto que, neste último passo, a Nef 78 Greenberg, M. E.; Embo J. 1997, 23, Greenberg, M.; Curr. Biol. 1998, 8, Craig, H.M.; Pandori, M.W.; Guatelli, J. C.; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, Piguet, V.; Embo J. 1998, 17, Crise, B. L.; Rose, J. K.; J. Virol. 1990, 64,

32 interagiria com β-cop, uma subunidade da proteína de revestimento COP-1, o principal componente das vesículas não revestidas por clatrina (Figura 8). 76 Adicionalmente, três outras proteínas celulares, uma tirosina quiinase (HcK), uma tioesterase humana II (hte-ii) e uma bomba de prótons (ATPase) vacuolar, também denominada de NBP-1, estão envolvidas na modulação do receptor CD4 mediada por Nef. 83 A tioesterase humana (hte) hidrolisa in vitro ligações tioéster de acil-coa, entretanto, seu papel fisiológico ainda é desconhecido. Estudos sugerem que em todas as linhagens de HIV e SIV, o endereçamento do CD4 para o endossoma pela interação com a Nef é causado pela modificação pós traducional conservada. Experimentos com Nef sem resíduos de lisina mostram que esse tipo de endereçamento torna a proteína viral incapaz de modular CD4, onde o aminoácido K144 de Nef mostrou ser necessário e suficiente para que a modulação ocorra, mesmo com o endereçamento. Esse sítio e as sequências vizinhas a ele (FK144LVP) são conservados entre as seqüências de HIV-1 e SIVcpz. Os mesmos estudos sugerem que o endereçamento do CD4 para o endossoma pela interação com Nef é necessário para a distribuição do complexo CD4-NEF-AP-2, nas vias endocíticas intracelulares (Figura 8). 76 Mais recentemente, Lama, demonstrou que o seletivo bloqueio da degradação de CD4 mediada por Nef inibe a infectividade e a replicação viral em células de sangue periférico. 77 Isto se deve ao fato da presença do receptor CD4 na superfície da membrana plasmática viral ser incorporado na partícula viral, no momento da eliminação, o que provavelmente ocorre por associação com a gp120, interferindo na ligação do envelope aos receptores da célula-alvo Inibidores de Nef. Os avanços no entendimento do mecanismo de ação da Nef na modulação negativa do CD4 localizado na superfície da membrana plasmática observados na literatura sugerem um importante papel da Nef na replicação do vírus HIV e no desenvolvimento da SIDA. A restauração dos níveis de CD4 na superfície de 83 Geleziunas, R., S.; Bour.; M.A. Wainberg, M. A.; Faseb J. 1994, 8,

33 células infectadas pode inibir a formação de partículas infecciosas do vírus HIV, contribuindo na diminuição da taxa de propagação do vírus. A restauração da concentração dos níveis de CD4 na membrana plasmática das células infectadas retoma algumas funções normais da célula, perdidas pela degradação do CD4 em células T. 84 A primeira etapa da internalização do CD4 mediada por Nef tem como consequência o surgimento de inúmeras pequenas depressões na membrana plasmática recobertas pela proteína fibrosa clatrina. 85 Dessa forma, a Nef realiza a ponte entre o CD4 e o maquinário celular da via endocítica para a digestão 86, 87 celular. Tomando como base esta proposta mecanística para a modulação negativa do CD4 por Nef, Luo e colaboradores 88 propuseram que inibidores de endocitose mediada por receptores protéicos poderiam bloquear a primeira etapa de ação da proteína viral Nef e, consequentemente, restabelecer o CD4 na membrana plasmática das células infectadas pelo vírus HIV. A fim de obter uma melhor compreensão de como a Nef interage com a via endocítica, eles testaram vários agentes inibidores de diferentes etapas da via endocítica. Porém, a maioria desses agentes inibidores bloqueava a degradação de CD4 em células que expressam a Nef, mas não promoviam a recuperação do CD4 na superfície celular. 89 Dentre os compostos testados, o antibiótico Ikarugamicina promoveu o aumento da meia vida do CD4 na presença da Nef e a recuperação significativa da expressão do CD4 na superfície das células. O restabelecimento dos níveis de CD4 na membrana plasmática não foi consequência da diminuição dos níveis de Nef expressos pelas células infectadas mas, sim, pela alteração do mecanismo de transporte do CD4 pela via endocítica Benson, R. E.; A. Sanfridson, J. S.; Ottinger, C.; Cullen, B. R.; J. Exp. Med. 1993, 177, Foti, M. A.; Mangasarian, V.; Piguet, D. P.; Lew, K. H.; Krause, D.; J. Cell Biol. 1997, 139, Lu, X.; Brodsky F. M.; Peterlin. B. M.; Immunity 1998, 8, Piguet, V., Y. L.; Chen, A.; Mangasarian, M.; Foti, J. L.; Carpentier.; EMBO J. 1998, 17, Luo, T.; Fredericksen, B. L.; Hasumi, T.; Endo, K.; Garcia, J. V.; J. Virol. 2001, 75, Luo, T.; Anderson, S. J.; Garcia, J. V.; J. Virol. 1996, 70,

34 A Ikarugamicina é um membro da família dos antibióticos macrocíclicos e foi isolada em A estereoquímica absoluta da Ikarugamicina foi elucidada por Hirata e Ito pela aplicação de degradação química aliada a métodos de espectroscopia. 91 A síntese do Ikarugamicina deve ser estereosseletiva por apresentar nove centros assimétricos e por apresentar olefinas E/Z. Por apresentar uma estrutura complexa, a síntese da Ikarugamicina proporcionou o desenvolvimento de estudos de controle estereoquímico por meio da reação de Diels-Alder. 92,93 A síntese total da Ikarugamicina foi realizada em muitas etapas devido à complexidade estrutural do antibiótico (Esquema 2). 94,95 Ikarugamicina Esquema 2: Rota sintética do antibiótico macrocíclico Ikarugamicina (5) Jomon, k.; Kuroda, Y.; Ajisaka, M.; Sakai, H.; J. Antibiot. 1972, 25, Ito, S.; Hirata, Y.; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, Boeckman, R. K. Jr.; Napier, J. J.; Thomas, E. W.; Sato, R. I.; J. Org. Chem. 1983, 48, Boeckman, R. K.; Weidner, J. C. H.; Perni, R. B.; Napier. J. J.; J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, Paquette, L. A.; Macdonald, D.; Anderson, L.; Wright, J.; J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, Paquette, L. A.; MacDonald, D.; Lawrence A. G.; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,

35 Apesar de possuir propriedades inibidoras da função de modulação negativa do CD4 realizada pela Nef, a Ikarugamicina restabelece a taxa de CD4 em células expressando a proteína Nef, e também bloqueia a degradação do CD4 induzido pelo tratamento com acetato de forbol miristato (PMA), podendo conduzir a distúrbios das funções celulares normais e efeitos colaterais indesejados, o que impede a utilização de Ikarugamicina in vivo. 96 Apesar de ser citotóxica, por inibir a modulação do CD4 por PMA e inibir a captação do LDL oxidado, 88 a Ikarugamicina pode ser utilizada no desenvolvimento de estudos teóricos das características da interação entre o CD4 e a Nef que conduzem à modulação negativa do CD4. A elucidação da topografia estrutural da proteína Nef do vírus HIV-1 descreve a localização do motivo A56W57L58 como uma importante região para a modulação negativa do CD4 por Nef. 65,66 Próximo a este motivo, encontramos dois resíduos da proteína cisteína, o Cys206 e o Cys55. A aquilação de um grupo volumoso nestes resíduos próximos ao motivo A56W57L58 pode modificar estruturalmente esta região da proteína viral Nef, importante para a interação com o CD4. 67,68 Jin e colaboradores 97 recentemente propuseram que o uso de reagentes de alquilação de peptídeos, TPCK (clorometil N-1-p-tosila-L-fenilalanina cetona) e TLCK (clorometil Nap-tosila-L-lisina cetona), pode contribuir para o desenvolvimento de uma nova classe de inibidores da proteína auxíliar do vírus HIV-1 Nef (Figura 9). Figura 9: Reagentes de alquilação de peptídeos, TPCK (clorometil Nap-tosila-Lfenilalanina cetona) e TLCK (clorometil Nap-tosila-L-lisina cetona) Greenberg, M.E.; Bronson, S.; Lock, M.; Neuman, M.; Pavlakis, G. N.; Embo J. 1997, 23, Jin, J. Y.; Zhang, X.; Cai, C. Y.;1, Burakoff, C. J.; AIDS Res. Ther. 2010, 7,

36 Várias evidências comprovam que os reagentes TPCK e TLCK são agentes alquilantes específicos de protease, 98,99 o que permitiu a Jin e colaboradores, 95 obterem êxito na mudança estrutural da proteína viral Nef com ligação covalente do TPCK e TLCK, nos resíduos Cys55 e Cys206, nas cadeias laterais da proteína Nef. A modificação conformacional da proteína viral Nef provocada pelo acoplamento dos reagentes TPCK e TLCK reduziu drasticamente a intensidade da interação com o CD4. Os agentes TPCK e TLCK conseguiram alquilar apenas 50% da concentração da Nef em cultura de células T, não inibindo assim a modulação negativa do CD4, já que uma pequena quantidade da proteína viral Nef é suficiente para promover a degradação do CD4. O aumento das concentrações dos agentes alquilantes TPCK e TLCK demonstrou citotoxidade, o que compromete o teste de atividade contra o vírus HIV A proteína viral Nef possui uma enorme capacidade de interação com diversos substratos celulares, independente da ação enzimática. 69,70 A eleveda flexibilidade dos domínios e a fraca interação estabelecida por Nef com seus substratos celulares dificultam o desenvolvimento de inibidores eficientes para Nef que não sejam citotóxicos. 100,101,102,103 Mais recentemente, Breuer e colaboradores 104 propuseram uma estratégia fundamentada na abordagem do conjunto de interações existentes entre a proteína auxíliar Nef do vírus HIV-1 e os diferentes elementos celulares envolvidos na modulação negativa do CD4, denominada envolvimento da proteína Nef. Esta estratégia é baseada no estabelecimento de interações simultâneas com diferentes motivos da proteína viral Nef que visam envolver a superfície da Nef interrompendo assim as múltiplas funções da Nef Lalou, C. I.; Lederer, F.; Biochimie 1993, 75, Solomon, D. H.; O Brian, C. A.; Weinstein I. B.; FEBS Lett. 1985, 190, Betzi, S.; Restouin, A.; Opi, S.; Arold, S. T.; Parrot, I.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, 104, Olszewski, A.; Sato, K.; Aron, Z. D.; Cohen, F.; Harris, A.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, 101, Emert-Sedlak, L.; Kodama, T.; Lerner, E. C.; Dai, W.; Foster, C.; ACS Chem. Biol. 2009, 4, Dikeakos, J. D.; Atkins, K. M.; Thomas, L.; Emert-Sedlak, L.; Byeon, I. J.; Mol. Biol. Cell. 2010, 21, Breuer, S.; Schievink, I. S.; Schulte, A.; Blankenfeldt, W.; Fackler, O. T.; Geyer, M.; Plosone 2011, 6, Fackler, O. T.; Moris, A.; Tibroni, N.; Giese, S. I.; Glass, B.; Virology 2006, 351,

37 Com base no conhecimento da relação estrutura-funcional da proteína do vírus HIV-1 Nef, 69 foram selecionados domínios de interação de substratos celulares, SH3, β2, CD4, VHS e as sequências de sinal lípidicas N-terminal miristoíla (MGxxxS) e C-terminal farnesila (CVLS) para a síntese de inibidores por envolvimento da proteína viral. Estes elementos foram ligados no meio intracelular em várias combinações, resultando em quatro gerações de proteínas de fusão NI. Estas proteínas de fusão foram projetadas para interagirem simultaneamente com vários sítios de ligação, o que permitiu uma maior afinidade e especificidade com a proteína viral Nef. 106,107 Desta maneira, foi comprovado que a ação da proteína viral Nef exige diferentes fatores independentes e que a inibição destes fatores anula a infectividade do vírus HIV-1. Apesar da ausência de citotoxidade, o uso de anti-infecciosos com base na expressão intracelular de proteínas inibidoras NI apresenta limitações farmacocinéticas que impedem a sua exploração terapêutica no combate à infecção pelo vírus HIV. 108, Arkin, M. R.; Wells, J. A.; Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, Shuker, S. B.; Hajduk, P. J.; Meadows, R. P.; Fesik, S. W.; Science 1996, 274, Yamamoto, T.; Samri, A.; Marcelin, A. G.; Mitsuki, Y. Y.; Vincent, C.; AIDS 2009, 23, Christ, F.; Voet, A.; Marchand, A.; Nicolet, S.; Desimmie, B. A.; Nat. Chem. Biol. 2010, 6,

38 2. Objetivos Por meio do conhecimento do mecanismo da primeira etapa de ação da proteína auxiliar Nef do vírus HIV-1 na modulação negativa do CD4 serão utilizadas técnicas de modelagem molecular visando uma abordagem direta e indireta no planejamento racional de possíveis moléculas inibidoras da proteína Nef do vírus HIV-1. Em uma segunda etapa, estabelecer uma metodologia sintética dos compostos que apresentarem ação inibidora da proteína viral Nef, baseada no resultado dos cálculos de modelagem molecular. E, por último, realizar testes de atividade farmacológica para determinar os níveis de expressão de CD4 na presença de Nef e de seus possíveis antagonistas. 23

39 3. Resultados e Discussões. 3.1 Planejamento Racional da Nova Classe de Inibidores de HIV-1- Nef. O Protein Data Bank é uma base de dados sobre proteínas com ênfase em dados estruturais. Estes dados estruturais são convertidos em um arquivo de extensão PDB que aberto por diferentes softwares gera uma representação tridimensional e interativa da proteína estudada. 110 O conhecimento da topografia molecular tridimensional da Nef e a definição de seus sítios catalíticos, responsáveis pela degradação do CD4 (Tabela 1), 68,69,70 disponibilizados no banco de dados PDB, nos possibilitou a realização de um estudo de interação por homologia entre a proteínal viral Nef, o antibiótico Ikarugamicina e os possíveis inibidores da internalização do CD4 mediada por Nef. Tabela 1: Resíduos e motivos associados à degradação do CD4 pela Nef. 71 Motivos / Resíduos Substrato Função WL(57,59), G(95,96) L(97), R(106), CD4 I(109) e L(110) Mot.Dileucina(D/E)xxxLL( ), AP2 e DD(174,175) e EE 155,156 complexo V-ATPase Modulação negativa Interação entre Nef e AP2 EE(155, 156) CD4 Endereçamento para o endossoma e lisossoma tardio Com a colaboração do Professor Dr. João Batista Lopes, do Laboratório de Modelagem Molecular, do Instituto de Química da Universidade de Brasília, a estrutura tridimensional da Ikarugamicina com os seus sítios catalíticos associados à degradação do CD4 por Nef (Tabela 1) foram geradas e otimizadas pelo 110 do, acessada em 15 de maio de

40 programa Cache, utilizando o método semi-empírico PM3/Mosaime. 111 Os métodos semi-empíricos, na aplicação do princípio da mecânica quântica, 112 consideram somente os elétrons da camada de valência. Em virtude da complexidade dos sistemas analisados, todos os cálculos realizados neste estudo fizeram o uso do método semi-empírico PM3/Mosaime (Figura 10). Após este tratamento matemático, podemos supor que não ocorreram distorções na estrutura da Ikarugamicina e dos sítios catalíticos para a degradação do CD4 da Nef com a possível formação desfavorável de comprimentos e ângulos de ligações e ângulos diédricos, e que não existem átomos não-ligados interagindo em uma mesma região do espaço, a existência destes átomos provocariam repulsão estérica e eletrostática, diminuindo a confiabilidade da análise teórica. Figura 10: (1) Ikarugamicina; (2) Nef; (3) Complexo de Nef: os resíduos de interesse para a degradação do CD4 da Nef interagindo com a Ikarugamicina Após a otimização das estruturas 1, 2 e 3 pelo método semi-empírico, (Figura 10) foi realizado o cálculo da variação de energia de interação entre Nef e 111 Salvador, C. E. M.; Andrade, C. K. Z.; Martins, J. B. L.; 33 a Reunião Anual da SBQ, Anna, S.; Carlos, M. R.; Virtual Quim. 2009, 1,

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