TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR: ANATOMIA, FISIOLOGIA E BLOQUEIO

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1 Capítulo 1 TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR: ANATOMIA, FISIOLOGIA E BLOQUEIO Maria Angela Tardelli * As dificuldades encontradas no aprendizado da fisiologia neuromuscular e na monitorização da neuroestimulação podem ser atribuídas, em parte, ao desconhecimento dos termos e definições. Um feixe nervoso (por exemplo, o nervo ulnar) é formado por fibras, sendo cada uma o axônio de um neurônio. Cada fibra ramifica-se em múltiplos ramos. Cada ramo está associado a uma junção neuromuscular (JNM) e a uma célula da fibra muscular. Isto funciona como uma unidade motora: a estimulação das fibras nervosas resulta em estimulação tudo ou nada de todos os seus ramos, causando contração de todas as células musculares da unidade. A contração vista clinicamente é uma resposta graduada, originada da somatória das respostas individuais de centenas de células. Portanto, é definido * Doutora em Medicina pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESP Prof. Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirúrgica - UNIFESP 13

2 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia como unidade motora o conjunto de todas as fibras musculares de um dado músculo (desde algumas até centenas, dependendo do músculo) inervadas por um único nervo motor, juntamente com o neurônio, do qual este nervo se origina. Um músculo, como um todo, e seu nervo motor apresentam milhares de unidades motoras. Além da estimulação endógena, as fibras nervosas podem ser despolarizadas por uma fonte exógena (um estimulador de nervos). As fibras nervosas apresentam diferentes limiares para responderem ao estímulo de uma corrente exógena. As diferenças podem ser atribuídas a fatores tais como a distância entre as fibras e o eletrodo de estimulação. Todas as fibras de um feixe nervoso responderão a uma dada corrente apenas quando a intensidade desta corrente for máxima ou supramáxima. A JNM é uma pequena parte do conjunto denominado unidade motora. A JNM é a região de íntimo contato entre o terminal nervoso e a membrana da fibra muscular esquelética; é o local de ação das drogas bloqueadoras neuromusculares (BNM) (Figura1). Quando o neurônio motor mielinizado se aproxima da fibra muscular, perde sua bainha de mielina; divide-se em terminais filiformes que irão alojar-se em goteiras criadas em depressões na membrana de cada fibra muscular. Esta região da membrana muscular é denomi- 14

3 nada de placa motora e é constituída por membrana muscular diferenciada que responde a estímulos químicos - quimioexcitável. Nesta região estão os receptores colinérgicos nicotínicos juncionais. Na fibra normal estes receptores estão distribuídos na placa motora, mostrando a influência trófica da fibra nervosa sobre a fibra muscular. De modo geral, existe de uma até três JNM por fibra muscular, com exceção dos músculos oculares e alguns músculos do pescoço e da face. Este grupo de exceção tem grande número de JNM em cada fibra muscular, permitindo que esses músculos se contraiam e relaxem lentamente ou até que mantenham seu estado contrátil. A manutenção do estado contrátil na musculatura extraocular é uma das explicações do aumento da pressão intraocular após a administração de BNM despolarizantes. TERMINAL NERVOSO DA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR A análise da transmissão sináptica por seu componente nervoso mostra que o axônio, além do sinal elétrico, carrega todo aparato bioquímico, representado pela acetilcolina, necessário para a transmissão no terminal nervoso. A acetilcolina é sintetizada no axônio a partir da ação da colina acetiltransferase sobre a colina e a acetilcoenzima A (Figura 2). A colina é resultante do metabolismo da acetilcolina pela colinesterase (50%), da dieta e parte sintetizada no fígado. A colina entra no axônio através de transporte ativo. Drogas como o hemicolíneo que interfere neste transporte ou drogas que diminuem a oferta de colina, como os anticolinesterásicos, prejudicam, em última instância, a liberação de acetilcolina. A acetilcoenzima A provém das mitocôndrias. 15

4 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia Depois da síntese de acetilcolina, esta não estará disponível como neurotransmissor enquanto não estiver incluída na vesícula sináptica. Cerca de 80% da acetilcolina sintetizada é estocada em vesículas, o restante permanece dissolvida no axoplasma. As vesículas ficam armazenadas nas formas disponível, estocagem e reserva. Cada vesícula tem um quantum estimado entre 2000 a moléculas de acetilcolina. LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA Liberação espontânea: Na ausência de impulso nervoso ocorre vazamento da acetilcolina dissolvida no plasma, através da membrana da terminação nervosa. Durante o repouso, este vazamento constitui a principal perda do transmissor, mas durante a atividade, o vazamento não aumenta. Durante a atividade, o impulso nervoso provoca liberação de vesículas. Um segundo tipo de liberação espontânea, aproximadamente 2%, ocorre através de pacotes ou quanta de tamanho uniforme com uma freqüência de 2 por segundo. A liberação desses quanta de acetilcolina provoca uma pequena despolarização (0,5 milivolts) da placa motora (potencial miniatura de placa motora) cuja função ainda é desconhecida, talvez se relacione com a manutenção do trofismo muscular. Liberação induzida pelo impulso nervoso: A acetilcolina, na forma de estocagem, converte-se rapidamente na forma disponível, sob influência da atividade do nervo motor. Um impulso nervoso causa a liberação de 200 a 400 quanta, o que representa a moléculas de acetilcolina sendo liberadas na JNM. O potencial de ação nervoso é um ativador da liberação de acetilcolina, mas não é o liberador, per se. Se o cálcio não estiver presente, nem a despolarização nem o fluxo de sódio produzirão liberação da acetilcolina. Portanto, o potencial de ação inicia para dentro do neurônio um fluxo de cálcio que tem como função a liberação de acetilcolina. PAPEL DO CÁLCIO O número de quanta de acetilcolina liberado é influenciado pela concentração de cálcio ionizado no extracelular e pelo tempo de du- 16

5 ração de seu fluxo para dentro da célula nervosa. Assim, a quantidade de vesículas de acetilcolina liberada é função do número total de íons cálcio. O fluxo de cálcio para dentro do neurônio se estabelece favorável ao seu gradiente eletroquímico e cessa no momento em que ocorre o fluxo tardio de potássio para fora do neurônio. Assim, a 4- aminopiridina aumenta o conteúdo de quanta liberado porque bloqueia o fluxo de potássio, o que acarreta em aumento do fluxo de cálcio para dentro do neurônio. Quando o potencial de ação atinge o terminal nervoso, provoca alterações na forma de canais protéicos da membrana pré-sináptica, permitindo que o cálcio ligue-se à membrana e entre na célula nervosa através destes canais (Figura 3). Aceita-se que dois tipos de canais de cálcio estejam envolvidos: rápido e lento. O canal rápido representa o principal papel durante a despolarização, é denominado voltagem dependente, respondendo rapidamente à alteração de voltagem gerada pela entrada de sódio (potencial de ação). A atividade deste canal é bloqueada por cátions orgânicos divalentes como o magnésio. Esses canais não são afetados de modo significativo pelos bloqueadores de canais de cálcio como ocorre com os canais de cálcio do sistema cardiovascular. 17

6 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia O canal lento, que permite entrada adicional de cálcio, é ativado pelo aumento de AMP cíclico; é facilmente bloqueado por drogas bloqueadoras de canais de cálcio, tais como o verapamil, nifedipina e o diltiazem. Não sofre influência de íons inorgânicos. A adrenalina e as endorfinas acentuam a atividade desses canais lentos porque ativam a adenilciclase (enzima formadora de AMP cíclico), o que resulta em prolongamento do fluxo de cálcio no terminal nervoso. Inibidores da fosfodiesterase (aminofilina) acarretam aumento do AMPcíclico, o que determina aumento da entrada de cálcio conseqüentemente maior liberação de acetilcolina e antagonismo do bloqueio adespolarizante. A entrada de cálcio é crítica para a liberação de acetilcolina. A presença do cálcio intracelular ativa um grupo de proteínas especializadas (sinaptofisina e sinapsina I) algumas vezes diretamente e outras indiretamente, através de outras proteínas como a calmodulina. Esse processo resulta na ativação da fusão das vesículas de acetilcolina na membrana pré sináptica e a liberação de seus conteúdos na fenda sináptica. O papel do cálcio é de tal importância que alterações na liberação dos quanta de acetilcolina são proporcionais às alterações na concentração do cálcio elevada à quarta potência. RECEPTORES COLINÉRGICOS PRÉ-SINÁPTICOS No terminal nervoso existem receptores colinérgicos nicotínicos pré-juncionais que ativam a mobilização (estocagem e liberação) de acetilcolina quando o nervo é submetido a impulsos nervosos de alta freqüência (maior que 1 hertz). Exercem um papel de feed-back positivo. O entendimento desse mecanismo facilita a compreensão do fenômeno de fadiga observado na monitorização de um bloqueio neuromuscular adespolsarizante. FIBRA MUSCULAR PLACA MOTORA A membrana pós-juncional da placa motora apresenta-se com muitas dobras, formando planaltos e vales, o que permite a expansão 18

7 de sua área. Os receptores de acetilcolina estão organizados em agrupamentos nas pontas desses planaltos. Na fibra muscular com inervação normal, os receptores juncionais não aparecem nos vales e no restante da superfície da fibra muscular. As moléculas de acetilcolina ocupam os receptores colinérgicos nicotínicos da placa motora, região quimioexcitável da membrana muscular. A membrana restante da fibra muscular, denominada extrajuncional, é eletricamente excitável (Figura 1). De modo geral, a fibra muscular tem uma até três placas motoras. Os músculos oculares e alguns músculos do pescoço e da face apresentam grande número de placas, o que permite que esses músculos se contraiam e relaxem lentamente ou até que mantenham seu estado contrátil. A placa motora (membrana muscular quimioexcitável) situa-se em aposição ao terminal nervoso e possui milhões de receptores colinérgicos nicotínicos que são constituídos por cinco cadeias protéicas (2 alfas, 1 beta, 1 delta e 1 epsilon) dispostas em círculo, uma estrutura tubular que atravessa a membrana lipídica de lado a lado (Figura 4). O canal (ionóforo) formado no centro desse círculo de proteínas abre-se, permitindo a entrada de íons sódio, cálcio e saída de potássio quando as duas cadeias alfas são ocupadas simultaneamente por um agonista (acetilcolina ou succinilcolina). 19

8 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia Esse movimento iônico cria o potencial de placa que se propaga para a membrana extrajuncional (membrana muscular eletricamente excitável). A corrente, que atinge a membrana extrajuncional, é a somação dos fluxos iônicos que ocorrem em cada receptor da placa motora. Se, ao atingir a membrana extrajuncional, a intensidade desta corrente atingir o limiar desta região eletricamente excitável, o que ocorre quando pelo menos 5-20% dos receptores abrem seus ionóforos, então será deflagrado o potencial de ação que se propaga, iniciando uma seqüência de eventos que resultam em contração muscular (Figura 5). A repolarização ocorre com a saída da acetilcolina do receptor para ser metabolizada, em milisegundos, em acetato e colina pela acetilcolinesterase. Assim, a abertura do ionóforo do receptor colinérgico da placa motora é o evento básico na recepção da transmissão neuromuscular; ele causa a conversão de sinais químicos do nervo em corrente transmembrana e potenciais no músculo. MEMBRANA EXTRAJUNCIONAL A membrana extrajuncional ao redor da placa motora é rica em canais de sódio voltagem-sensíveis. Esses canais de sódio têm duas conformações, nas quais porções da molécula agem como portões que 20

9 bloqueiam o fluxo de sódio, quando esses dois portões não estão abertos simultaneamente. Esses portões são chamados voltagem dependente (superior) e tempo dependente (inferior) (Figura 6). Em situação de repouso, o portão voltagem dependente fica fechado e o portão tempo dependente aberto. Quando o potencial de placa alcança o potencial limiar da membrana eletricamente excitável, o portão voltagem dependente é aberto, deflagrando o potencial de ação (Figura 7B). O fechamento desses portões envolve estímulos diferentes. O portão tempo dependente se fecha espontaneamente (portão de inativação) logo após a abertura do portão superior, o que encerra o potencial de ação mesmo se houver uma despolarização persistente da placa motora. O portão voltagem dependente mantém-se aberto enquanto estiver exposto a uma diferença de potencial (existente na membrana vizinha - placa motora). O sistema é feito de tal forma que o portão tempo dependente só se abre quando o voltagem dependente se fechar, ou seja, o potencial da placa motora deve cessar para o sistema ser reorganizado para o estado de repouso (Figura 8). Esse mecanismo impede a geração contínua de potencial de ação, ou seja, um novo potencial de ação não pode ser gerado enquanto os canais de sódio estiverem inativados, esse período refratário dura entre 1,5 a 3,0 milisegundos. O potencial de ação permite a entrada de cálcio na célula muscular assim como sua liberação do retículo sarcoplasmático. O cálcio 21

10 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia acumulado anula a inibição que a troponina exerce sobre a contração muscular; a miosina fica livre para interagir com a actina e a fibra muscular se contrai. A rápida extrusão e recaptação do cálcio faz com que o músculo retorne para o seu estado de repouso. O potencial de ação dura 150 milisegundos e a contração muscular 150 milisegundos. RECEPTORES COLINÉRGICOS EXTRAJUNCIONAIS É um terceiro tipo de receptor colinérgico nicotínico. Presentes em toda a superfície da membrana muscular durante o período embrionário. A síntese dos receptores extrajuncionais é inibida com o aumento da atividade nervosa e muscular, no período intraútero, extendendo-se até os 2 anos de idade, sendo substituída pela produção de receptores juncionais que se dispõem exclusivamente na placa motora. A síntese dos receptores extrajuncionais será ativada em qualquer momento que ocorra diminuição ou abolição da atividade nervosa (lesão de medula espinhal, lesão nervosa ou repouso prolongado no leito) com distribuição desses receptores em toda a superfície da membrana muscular. 22

11 Os receptores extrajuncionais diferem dos juncionais por apresentarem a cadeia gama em substituição à cadeia épsilon. Essa alteração estrutural implica importante alteração funcional. Os receptores extrajuncionais são sensíveis a baixas concentrações de agonistas (acetilcolina ou succinilcolina) e pouco sensíveis aos antagonistas (BNM adespolarizante). Uma vez ativados, mantêm o canal iônico aberto por um tempo mais prolongado, 2 a 10 vezes, que os receptores juncionais, o que implica maior movimento de íons. A administração de succinilcolina nas situações onde há aumento de receptores extrajuncionais resultará em contração mantida com importante aumento da concentração plasmática de potássio. Esta sensibilidade à succinilcolina começa três a quatro dias após a denervação e alcança níveis perigosos a partir do sétimo dia. MARGEM DE SEGURANÇA DA JNM Quando da utilização de um BNM adespolarizante observa-se que existe uma margem de segurança da JNM porque apenas uma pequena porcentagem (5-20%) dos receptores colinérgicos da placa 23

12 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia motora necessita ser ativada pela acetilcolina para deflagrar a contração muscular. Isso significa que o potencial de placa que é capaz de desencadear um potencial de ação é gerado pela abertura de uma pequena porcentagem de canais dos receptores colinérgicos. Assim, para que ocorra diminuição na contração muscular há necessidade de que, pelo menos, 75% dos receptores colinérgicos da placa motora estejam ocupados pelo BNM. A ocupação de, pelo menos, 95% destes receptores é necessária para completa supressão da contração muscular ao estímulo isolado. Essas porcentagens variam entre os músculos e as espécies. TIPOS DE FIBRAS MUSCULARES As fibras dos músculos humanos podem ser classificadas em fibras tônicas ou lentas (tonic fibers) e contráteis ou rápidas (twitch fibers). As fibras tônicas realizam contração lenta mantida e possuem várias JNM por célula, ou seja, elas têm inervação múltipla o que permite que os movimentos sejam regulados com precisão. Para o anestesiologista, a importância é que esse tipo de fibra é encontrada na musculatura extraocular e pode causar aumento da pressão intraocular em resposta à succinilcolina. As fibras contráteis são inervadas por um simples terminal nervoso e respondem à estimulação nervosa com contração mais rápida. São identificadas 3 tipos destas fibras: tipo I, IIA e IIB. As fibras tipo I (lentas ou vermelhas) são ricas em mioglobina. Elas realizam contração e relaxamento lentos, têm uma capacidade oxidativa relativamente alta e são relativamente resistente à fadiga. Essas fibras compõem a maior parte da musculatura do músculo adutor do polegar e menos de 20% da musculatura orbicular. São particularmente sensíveis aos BNM adespolarizantes. As fibras tipo II, glicolíticas, são mais rápidas que as tipo I. As fibras tipo IIA (intermediária) combinam contração rápida com resistência à fadiga. As fibras tipo IIB apresentam alta velocidade de contração mas não estão adaptadas para manter o trabalho porque elas têm menos mitocôndrias. As fibras mais rápidas são particularmente susceptíveis aos BNM despolarizantes. 24

13 FISIOLOGIA DA JNM NA CRIANÇA Os fatores relacionados ao desenvolvimento da função neuromuscular além das alterações fisiológicas próprias da infância devem ser avaliados porque modificam a farmacocinética dos BNM e repercutem na farmacodinâmica desses agentes. Para fins práticos, a denominação de neonato será utilizada para os pacientes com até 1 mês de idade, lactentes, para aqueles com idade entre 1 mês e 1 ano e criança, para os maiores de 1 ano. DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NEUROMUSCULAR A JNM do neonato difere dos adultos na sua anatomia, bioquímica e fisiologia. Durante a infância há amadurecimento físico e bioquímico da JNM, as propriedades contráteis da musculatura esquelética mudam e a quantidade de músculo em proporção ao peso corporal aumenta. A variabilidade individual das respostas a BNM é maior durante os primeiros meses de vida já que muitos fatores contribuem para a maturação da transmissão neuromuscular neste período. Em geral, o processo de maturação depende mais do tempo de vida extrauterina do que da idade pós-conceptual. No neonato, as unidades motoras são grandes e difusas, o nervo motor se ramifica extensivamente e inerva muitas fibras musculares. A área da superfície da junção neuromuscular imatura é pequena e a distribuição dos receptores juncionais na placa motora é de forma limitada. Os canais iônicos são imaturos e as reservas de acetilcolina são restritas quando comparadas a dos adultos. Na fase fetal, os receptores extrajuncionais (com a subunidade gama) são gradualmente substituídos por receptores juncionais (com subunidade épsilon). No lactente, os receptores extrajuncionais progressivamente desaparecem. Esse desenvolvimento é estimulado pelo aumento da atividade nervosa. Deve ser destacado que os lactentes não são propensos ao aumento exagerado da concentração plasmática de potássio, em resposta à succinilcolina, provavelmente porque apresentam baixo número de receptores extrajuncionais. A margem de segurança da transmissão neuromuscular está diminuída nos dois primeiros meses de vida. Isto pode ser decorrente da 25

14 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia diminuição na disponibilidade de acetilcolina no terminal présináptico. A fadiga está exacerbada nos lactentes com menos de 32 semanas de idade gestacional. A velocidade da contração muscular do neonato e lactentes com menos de 2 meses também é menor que a das crianças maiores. Esses fatos sugerem que a junção neuromuscular tem seu amadurecimento nos dois a três primeiros meses de vida. Os músculos dos neonatos diferem dos das crianças mais velhas e dos adultos, em estrutura, composição e função. A composição das fibras em músculos específicos também variam e influenciam a resposta aos BNM. A resistência de um músculo à fadiga correlaciona-se com a proporção de fibras do tipo I. O desenvolvimento das fibras tipo I é fundamental para manutenção da atividade ventilatória. O diafragma do lactente prematuro com menos de 37 semanas de idade gestacional tem apenas 14% de fibras tipo I enquanto o do neonato de termo tem 26%, na criança com mais de 8 meses, há 55%, o que corresponde à proporção encontrada no adulto. Os músculos intercostais são os outros músculos importantes para a ventilação. A proporção de fibra do tipo I na musculatura intercostal do prematuro e do neonato de termo é de 19% e 46%, respectivamente. Ocorre a maturidade desses músculos aos 2 meses de idade quando a proporção atinge 65%. Essas características explicam por que a musculatura ventilatória do prematuro é mais propensa à fadiga que a da criança. MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Os BNM adespolarizantes (não despolarizantes) e despolarizantes apresentam semelhança estrutural com a acetilcolina o que lhes permite interagir no receptor colinérgico. Os BNM adespolarizantes basicamente impedem a ativação do receptor pela acetilcolina, enquanto que os despolarizantes ativam estes receptores, o que resulta na passagem de sódio e cálcio para dentro da célula e saída de potássio; o relaxamento resulta da acomodação que se instala a seguir. 26

15 BLOQUEIO POR AGENTES ADESPOLARIZANTES Os BNM adespolarizantes são compostos que apresentam nitrogênio quaternário, na sua estrutura molecular, e causam paralisia flácida por competir com a acetilcolina nas subunidades alfa do receptor juncional. Portanto, esse bloqueio é dependente da concentração do BNM e de sua afinidade pelo receptor. Os BNM adespolarizantes ocupam os receptores colinérgicos com alta afinidade e sem atividade agonista, não sendo, portanto, capazes de provocar alteração na conformação do receptor e conseqüente abertura do canal. Não havendo geração de potencial de placa motora, não há formação de potencial de ação na membrana extrajuncional e a fibra muscular não recebe estímulo para contrair-se, permanecendo no estado de repouso. Os BNM adespolarizantes atuam ocupando uma ou as duas subunidades alfa do receptor da placa motora e também através de oclusão do canal desses receptores e/ou por ocupação dos receptores colinérgicos pré-sinápticos. Considerando que há necessidade de ocupação das duas subunidades alfa pela acetilcolina, para ativar o receptor colinérgico, a ocupação de apenas uma cadeia alfa pelo BNM adespolarizante resultará em bloqueio deste receptor colinérgico Figuras 9A e 9B). Nos receptores pré-sinápticos, a ação dos BNM adespolarizantes impede a rápida mobilização e liberação de acetilcolina durante uma estimulação rápida. Este é o mecanismo mais aceito para explicar o fenômeno de fadiga observado com os BNM adespolarizantes. BLOQUEIO POR AGENTES DESPOLARIZANTES BLOQUEIO FASE I À semelhança da acetilcolina, os BNM despolarizantes interagem nas duas cadeias alfa dos receptores colinérgicos, na JNM, e desencadeiam o potencial de placa motora, o qual irá ativar o potencial de ação na membrana extrajuncional. Diferente da acetilcolina, a succinilcolina e o decametônio não são hidrolizados pela acetilcolinesterase na JNM; sofrem hidrólise pela pseudocolinesterase 27

16 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia no plasma. Esse fato resulta na presença mais prolongada destes agonistas na placa motora. O que se observa como resultado dessa ação da succinilcolina é que o músculo inicialmente se contrai, mas essa situação não persiste porque a membrana muscular extrajuncional (membrana eletricamente excitável) se acomoda à contínua despolarização da placa motora. A persistência desses agentes na JNM permite que eles se liguem repetidamente aos receptores; os ionóforos são abertos repetidamente, o que mantém um fluxo de corrente através da membrana, prolongando a despolarização da placa motora. O estado de despolarização persistente acomoda os canais de sódio, ao redor da placa motora, por manter fechados os portões inferiores (tempo dependente) desses canais. O resultado é a paralisia flácida que permanece até que a placa motora retorne à sua polarização normal e os portões voltem ao seu estado de repouso. Assim, enquanto a placa motora mantém um potencial de placa (ação da succinilcolina, por exemplo) a membrana extrajuncional mantém um estado de acomodação, impossibilitando a formação de novo potencial de ação, portanto, nova contração muscular (Figura 8B). O bloqueio resultante de um estado de acomodação induzido pela succinilcolina é também chamado de bloqueio fase I. Na vigência desse bloqueio, a monitorização da função neuromuscular caracteriza-se por ausência de fadiga e de potencialização pós-tetânica. 28

17 BLOQUEIO FASE II Resulta da ação persistente dos BNM despolarizantes; não tem seu mecanismo esclarecido. É estabelecido após grandes doses, doses repetidas ou infusão contínua prolongada (>3mg/kg/h por mais de 2 horas) de succinilcolina. Na monitorização da função neuromuscular, este bloqueio tem as características de um bloqueio adespolarizante, ou seja, fadiga e potencialização pós-tetânica. A transição de fase I para fase II inicia-se com taquifilaxia: neste momento, os dois tipos de bloqueio existem simultaneamente. Quando o bloqueio é predominantemente fase I, a administração de anticolinesterásico aumentará o grau de bloqueio, o contrário ocorre com a predominância do bloqueio em fase II. No mecanismo do bloqueio fase II vários fatores estão envolvidos compreendendo tanto estruturas pré-juncional como pósjuncional. Um dos mecanismos envolvidos no bloqueio fase II é a dessensibilização do receptor colinérgico (Figura 9E). Além da dessensibilização, provavelmente as moléculas de agonistas (acetilcolina ou succinilcolina) entram no citoplasma através dos canais abertos e causam danos intracelulares. A abertura repetida dos canais mantém a saída de potássio com contínua entrada de sódio, levando a uma distorção da função de membrana ao redor da junção. Também a entrada de cálcio, via canais abertos, pode causar alterações nos receptores da placa motora. Efeitos similares a esses descritos podem ocorrer no terminal pré-sináptico, alterando a velocidade e a quantidade de acetilcolina mobilizada e liberada. DESSENSIBILIZAÇÃO O receptor colinérgico apresenta-se em um estado que não abre seu ionóforo em resposta ao agonista nas subunidades alfa. O receptor neste estado é chamado dessensibilizado; não está disponível para participar do processo normal de transmissão neuromuscular. Esse fenômeno pode ocorrer tanto nos receptores pré-sinápticos como nos pós-sinápticos. Vários fármacos podem deslocar o receptor do estado normal para 29

18 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia a situação de dessensibilização: halotano, polimixina B, cocaína, etanol, tiopental, pentobarbital, acetilcolina, succinilcolina, neostigmina, lidocaína, clorpromazina, verapamil. BLOQUEIO DE CANAL O bloqueio de canal pode se estabelecer com algumas drogas quando utilizadas em concentrações de uso clínico. Bloqueio de canal significa a oclusão do ionóforo formado pelas subunidades protéicas do receptor colinérgico. O bloqueio pode ser com o canal aberto ou fechado. O bloqueio de canal aberto (uso dependente) envolve a oclusão física do canal (ionóforo) de um receptor colinérgico da placa motora previamente aberto pela ação de um agonista nas cadeias alfa deste receptor. Esse tipo de bloqueio pode resultar da ação de barbitúricos, anestésicos locais, atropina, prednisolona, alguns antibióticos e todos os BNM (Figura 9D). O bloqueio de canal fechado envolve a oclusão da entrada do canal do receptor colinérgico da placa motora, independente da sua abertura. Quinidina, cocaína, antidepressivos tricíclicos, naltrexona, naloxona e alguns antibióticos podem determinar bloqueio de canal fechado (Figura 9C). Dessensibilização e bloqueio de canal são fenômenos que, como a acomodação, promovem ausência de contração muscular, entretanto, diferente desta última que é decorrente de alteração da membrana extrajuncional; os primeiros são fenômenos do receptor colinérgico. EFEITOS DOS BNM NÃO RELACIONADOS COM A TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR Os dois efeitos colaterais mais relevantes no uso clínico dos BNM são o bloqueio autonômico e a liberação de histamina. Esses efeitos levam a alterações cardiovasculares que, embora possam passar desapercebidas, em muitos casos podem levar a conseqüências graves. A semelhança estrutural dos BNM com a acetilcolina tem como conseqüência a possibilidade de reproduzirem (despolarizantes) ou bloquearem (adespolarizantes) o efeito da acetilcolina nos receptores nicotínicos dos gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos e 30

19 nos receptores muscarínicos. Na prática clínica, esses efeitos geralmente são menores porque a curva dose-resposta para os efeitos autonômicos dos BNM são bastante separadas das curvas de efeito bloqueador neuromuscular. Essa relação entre a dose de BNM, que causa bloqueio autonômico, e a dose de BNM, que causa relaxamento muscular, é denominada de Margem de Segurança Autonômica. Indica o número de múltiplos de uma dose de BNM que produz 95% de bloqueio neuromuscular (diminuição de 95% na altura de contração) e que deve ser administrada para produzir o efeito colateral. São utilizados os seguintes quocientes: DE50 (Bloqueio ganglionar) DE95 (Bloqueio neuromuscular) = Margem de segurança para bloqueio ganglionar DE50 (Bloqueio vagal cardíaco) DE95 (Bloqueio neuromuscular) DE50 (Liberação de histamina) DE95 (Bloqueio neuromuscular) = = Margem de segurança para bloqueio vagal Margem de segurança para liberação de histamina Quanto mais altas forem essas relações significa que mais baixa é a probabilidade dos efeitos colaterais. Assim, durante a utilização clínica, o efeito colateral será ausente, se a margem de segurança for maior que 5; fraco, se estiver entre 3 e 4; moderado, entre 2 e 3, e forte, se for igual ou menor que 1. A intensidade das respostas autonômicas não é reduzida pela injeção lenta do BNM. Está relacionada à dose total, o que significa apresentar a mesma intensidade quando a dose é administrada de modo fracionado. Esse padrão de resposta não é o comportamento para a liberação de histamina. As respostas cardiovasculares decorrentes da liberação de histamina diminuem quando a injeção do BNM é lenta ou fracionada. A d-tubocurarina, em doses utilizadas clinicamente para a obtenção de bloqueio neuromuscular, bloqueia as vias vagais e simpáticas, caracterizando bloqueio ganglionar. A galamina possui efeitos vagolíticos em doses menores que as necessárias para a obtenção de relaxamento muscular, causando 31

20 Bloqueadores Neuromusculares - Bases Científicas e Uso Clínico em Anestesiologia taquicardia antes do efeito na junção neuromuscular, mas é isenta de atividade bloqueadora ganglionar. O pancurônio bloqueia os receptores muscarínicos vagais, mas não apresenta ação bloqueadora ganglionar importante. A galamina e, em menor extensão, o pancurônio podem causar liberação de noradrenalina. O pancurônio também bloqueia a recaptação de noradrenalina. O vecurônio não tem ação sobre os gânglios autonômicos nem sobre os receptores muscarínicos cardíacos e não causa liberação de histamina. A margem de segurança autonômica para bloqueio vagal do rocurônio é cerca de 10 vezes menor que do vecurônio, podendo resultar em ligeiro aumento da freqüência cardíaca quando doses maiores são utilizadas (0,6-1,0 mg/kg). A intensidade das alterações hemodinâmicas causadas pelo atracúrio e mivacúrio estão relacionadas com a liberação de histamina. Estudos indicam que o atracúrio pode liberar histamina particularmente quando utilizado em doses altas ou durante a injeção rápida. A utilização de cisatracúrio em doses até 8 vezes a DE95 (8 x 0,05 mg/kg), não causa liberação de histamina. A liberação de histamina pode ser atenuada através da administração lenta ou em doses divididas do BNM. Os efeitos da liberação de histamina tendem a ser mais proeminentes em adultos que nas crianças. Nos casos de reação anafilática, a liberação de histamina e de seus mediadores pode resultar em conseqüências graves. Esse tipo de reação envolve uma resposta mediada por IgE com exposição prévia a uma substância de estrutura similar. Nesse contexto, há uma sensibilidade cruzada entre os BNM, sendo o grupo amônio quaternário o alergeno responsável. Dessa forma, a anafilaxia pode ocorrer tanto com os BNM esteróides como com os benzilisoquinolínicos, embora a incidência pareça ser menor com os primeiros. Deve ser lembrado que os anticorpos para o grupo amônio quaternário dos BNM pode reconhecer a lecitina presente no solvente lipídico do propofol com a possibilidade de reação cruzada. Como regra geral, os BNM esteróides (pancurônio, pipecurônio, rocurônio) promovem bloqueio vagal. Os BNM benzilisoquinolínios 32

21 (atracúrio, mivacúrio, doxacúrio) liberam histamina. A succinilcolina reproduz os efeitos da acetilcolina nos receptores nicotínicos e muscarínicos, levando a um aumento no tonus simpático e parassimpático. O aumento do tonus autonômico, secundário à administração de succinilcolina, é maior do lado não dominante do sistema nervoso autônomo. Assim, é comum ocorrer bradicardia sinusal em crianças as quais geralmente são simpaticotônicas. A succinilcolina abaixa o limiar de excitabilidade ventricular às catecolaminas, induzindo a arritmias ventriculares. A administração de succinilcolina pode ser acompanhada de liberação de histamina. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 - Martyn JAJ et al Up-and-down regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors Anesthesiology 1992; 76: Silverman DG Neuromuscular Block in Perioperative na Intensive Care, 1 a Ed.Philadelphia, JB Lippincott Company 1994; 1-22; Standaert FG Neuromuscular Physiology and Pharmacology in: Miller RD, Anesthesia, 4 o Ed, Churchill Livingstone NY 1994, Bowman WC. The neuromuscular junction: Basic physiology and pharmacology in: Nimmo WS Anesthesia vol 2, 2 a ed, Oxford, Blackwell Scientific Publications 1994; pg Haspel KL, Ali HH, Kitz RJ. Fisiologia da transmissão neuromuscular e mecanismo de ação dos agentes bloqueadores neuromusculares in: Rogers MC, Princípios e Prática de Anestesiologia, Rio de Janeiro. Ed Guanabara Koogan AS,