Utilização dos medicamentos biológicos em doenças reumáticas, psoríase e doença inflamatória intestinal

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1 Utilização dos medicamentos biológicos em doenças reumáticas, psoríase e doença inflamatória intestinal Novembro de 2015 Pg1

2 Lista de abreviaturas: AIJ = Artrite Idiopática Juvenil EA = Espondilite Anquilosante AIJs = Artrite Idiopática Juvenil Sistémica EAx = Espondilartrite Axial AIM = Autorização de Introdução no Mercado EMA = European Medicines Agency AINE = Anti-inflamatório não esteroide IVEV = IntravenosaEndovenosa ANCA = Anti-neutrophil cytoplasmic antibody FNM = Formulario Nacional de Medicamentos AP = Artrite Psoriática IL = Interleucina AR = Artrite Reumatoide LES = Lúpus Eritematoso Sistémico AUE = Autorização de Utilização Especial MSRM = Medicamento Sujeito a Receita Médica AZA = Azatioprina MTX = Metotrexato CFT = Comissão de Farmacia e Terapêutica NOC = Norma de Orientação Clínica CNFT = Comissão Nacional de Farmacia e Terapêutica PASI = Psoriasis Area and Severity Índex DCI = Denominação Comum Internacional PUVA = Psoraleno e radiação Ultravioleta A DGS = Direção Geral da Saúde QALY = Quality-adjusted life-year DII = Doença Inflamatória Intestinal RCM = Resumo das Características do Medicamento DLQI = Índice Dermatológico de Qualidade de Vida SNS = Serviço Nacional de Saúde DMARD = Disease-modifying antirheumatic drugs TNF = Tumor Necrosis Factor Pg2

3 Preâmbulo: Os medicamentos biológicos constituem um grupo muito importante na realidade atual do tratamento de diversas doenças. A sua utilização apresenta benefícios importantes na qualidade de vida dos doentes, na recuperação funcional e na prevenção do dano crónico causado pelas doenças. Como consequência da sua crescente utilização, o uso racional dos medicamentos biológicos é uma prioridade para o FNM. A Direção Geral da Saúde (DGS) publicou Normas de Orientação Clínica (NOCs) para a utilização destes medicamentos nas doenças reumáticas, na doença inflamatória intestinal e na psoríase. O FNM pretende contribuir para a aplicação racional das NOCs no que diz respeito à utilização dos medicamentos no SNS. A criação do FNM tem como principal objetivo garantir o acesso aos medicamentos em igualdade de condições a todos os utentes do Serviço Nacional de Saúde (SNS). No FNM são identificadas alternativas terapêuticas que deverão servir para as instituições do SNS promoverem a prescrição daquelas consideradas mais custoefetivas. No caso dos medicamentos biológicos para estas patologias, não é possível determinar em sede de FNM escolhas individuais de medicamentos para inicio de tratamento uma vez que se trata de um grupo heterogéneo de doenças onde há que ter em consideração as particularidade clínicas dos doentes. Assim, o FNM identifica todos os medicamentos de 1ª linha como um grupo de alternativas e remete para 2ª linha os poucos medicamentos que nunca deverão ser a 1ª escolha. Uma vez que a dispensa destes medicamentos biológicos para os Centros Prescritores de Agentes Biológicos que não pertencem a estruturas do SNS é efetuada nos hospitais do SNS, a escolha das alternativas terapêuticas mais custo-efetivas torna necessário criar mecanismos de discussão das opções entre os Centros Prescritores de Agentes Biológicos e as instituições hospitalares do SNS que os disponibilizam. A realidade recente dos medicamentos biossimilares está contemplada no FNM. Os medicamentos biossimilares contêm o mesmo princípio ativo e estão destinados a ser utilizados para o tratamento da mesma ou mesmas doenças, na mesma dose e via de administração. A legislação europeia obriga a que, para a sua aprovação, tenham demonstrado segurança e eficácia semelhantes ao biológico de referência na(s) doença(s) para as quais têm indicação primária, podendo ser extrapoladas indicações para doenças com mecanismos de ação semelhantes. Os biossimilares têm as mesmas indicações do biológico de referência e igual posologia. A obrigatoriedade de avaliação de custo-efetividade para os medicamentos com autorização de introdução no mercado (AIM) posterior a 21 de janeiro de 2007 é uma condição prévia à sua inclusão no FNM. No entanto, medicamentos com AIM anterior a 2007 não foram avaliados nessa perspetiva e a inclusão de novas indicações no RCM nem sempre motivou a avaliação para essas indicações. Assim, o FNM depende de uma adequada gestão das alternativas terapêuticas pelas instituições e Comissões de Farmácia e Terapêutica locais, atendendo, também, às eventuais alterações dos custos associados a cada principio ativo. Pg3

4 A confrontação das indicações aprovadas com as utilizações reconhecidas como boa prática clínica obrigam, no atual contexto do exercício da medicina, a um elevado número de utilizações em indicação não aprovada ( off-label ). Algumas utilizações em indicações não aprovadas são indiscutíveis no estado da arte atual. O FNM prevê, com fundamentação, algumas utilizações em indicação não aprovada. Este reconhecimento, embora não desobrigue os clínicos da necessária obtenção do consentimento livre e esclarecido do doente e a aprovação das Comissões de Ética locais, deve constituir justificação perante os doentes e as instituições. Os agentes biológicos só devem ser utilizados nas circunstâncias em que demonstraram uma favorável relação benefício-risco. O uso de agentes biológicos nas doenças reumáticas, na psoríase e na doença inflamatória intestinal devem seguir os princípios de orientação clínica publicados nas NOCs da DGS e/ou nas recomendações das respetivas sociedades. Pg4

5 Medicamentos considerados pelo Grupo de trabalho: Inibidores do TNF: Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab Anti CD80/CD86: Abatacept Inibidor da IL-1: Anacinra Anti BLyS: Belimumab Anti IL-1β: Canacinumab Anti CD 20: Rituximab Inibidor da IL-6: Tocilizimab Inibidor IL-12/IL-23: Ustecinumab Pg5

6 Opções terapêuticas incluídas por grupos de patologias: I- Artrite Reumatoide, Artrite Idiopática Juvenil e Espondilartrites Abatacept, Adalimumab, Anacinra, Canacinumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Rituximab, Tocilizumab II- LES Belimumab, Rituximab III- Doença Inflamatória Intestinal Adalimumab, Infliximab, Golimumab IV- Psoríase em placas Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Ustecinumab Medicamentos excluídos: Nenhum Pg6

7 Quadro resumo de indicação e alternativas terapêuticas: Grupos de patologias principais Alternativas Terapêuticas de 1ª linha Alternativas terapêuticas de 2ª linha Doenças Reumáticas do Adulto: Artrite Reumatoide Espondilite Anquilosante Espondilartrite axial não radiográfica Abatacept, Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab*, Tocilizumab Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab* Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept Rituximab Artrite Psoriática LES Adalimumab, Certolizimab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab* Belimumab, Rituximab** Vasculite ANCA positiva Rituximab Artrite Idiopática Juvenil: Artrite Idiopática Juvenil Sistémica Anacinra**, Tocilizumab Canacinumab Artrite Idiopática Juvenil de evolução poliarticular Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab, Infliximab** Abatacept Artrite Psoriática juvenil Etanercept (idade>12 anos) Artrite relacionada com entesite Psoriase do adulto: Etanercept (idade>12 anos); adalimumab (idade>6 anos) Psoriase em placas Psoriase da criança: Adalimumab, Etanercept, Infliximab*, Ustecinumab Golimumab** Psoriase em placas Etanercept Doença Inflamatória Intestinal do adulto: Doença de Crohn Adalimumab, Infliximab* Colite Úlcerosa Adalimumab, Infliximab*,Golimumab Colite Úlcerosa grave c/ toxicidade Infliximab* sistémica Doença Inflamatória Intestinal da criança: Doença de Crohn Adalimumab, Infliximab* Colite Úlcerosa Infliximab* Pg7

8 Nota: Os medicamentos são apresentados por ordem alfabética. Na tabela foram incluídas apenas patologias para as quais existe pelo menos um medicamento biológico com indicação aprovada. *Infliximab de referência ou um biossimilar. ** Indicação não aprovada. Medicamentos incluídos no FNM: DCI: Abatacept Forma(s) farmacêutica(s): Pó para concentrado para solução para perfusão Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médicarestrita (MSRM restrita) - Alínea b) do Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Apenas para AR em doentes adultos. Todas as Indicações do RCM: Artrite reumatoide: em associação com o metotrexato (MTX), está indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave em doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada à terapêutica anterior com um ou mais fármacos antireumatismais modificadores da doença (DMARDs), incluindo MTX ou um inibidor do fator de necrose tumoral-alfa (TNF). Demonstrou reduzir a progressão das lesões articulares e melhorar a função física durante o tratamento em associação com MTX. Artrite idiopática juvenil poliarticular: em associação com o MTX, está indicado no tratamento da artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular ativa, moderada a grave, em doentes pediátricos com idade igual ou superior a 6 anos que tenham tido uma resposta insuficiente a outros DMARDs, incluindo pelo menos um inibidor do TNF. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Artrite reumatoide: em associação com o MTX, está indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave em doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada a terapêutica anterior com um ou mais fármacos antireumatismais modificadores da doença (DMARDs), incluindo MTX ou um inibidor do TNF. Demonstrou reduzir a progressão das lesões articulares e melhorar a função física durante o tratamento em associação com MTX. Indicações do RCM aprovadas para inclusão no FNM: AR, no grupo de 1ª linha (com MTX); AIJ poliarticular em doentes com idade igual ou superior a 6 anos, em 2ª linha (com MTX) após falência de pelo menos um anti-tnf. Indicações "off-label" consideradas adequadas: Pg8

9 Nenhuma Alternativas terapêuticas: AR: Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab*, Tocilizumab; Rituximab AIJ: Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Tocilizumab Switch: Por decisão clínica Considerações sobre alternativas e switch: Aspetos a ter em consideração: Sustentabilidade da resposta e baixa imunogenicidade. Justificação: Sim Condições de Utilização: Doença ativa apesar de terapêutica otimizada e após verificação de procedimentos de segurança de acordo com as NOCs. A monitorização, rastreabilidade e decisão de manutenção deste medicamento deve ser feita de acordo com as NOCs da DGS. Autorização e Monitorização: Prescrição pelo Centro Prescritor em articulação com a Instituição que disponibiliza o medicamento. Anexos: NOC 067/2011da DGS; Prescrição de Agentes Biológicos nas Doenças Reumáticas Pg9

10 DCI: Adalimumab Forma (s) farmacêutica (s): Solução injetável (caneta pré-cheia e frasco para administração SC) Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médica restrita (MSRM restrita) - Alínea c) Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Não, por AIM anterior a 2007 Todas as Indicações do RCM: Artrite reumatoide: em associação com Metotrexato (MTX) está indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa, moderada a grave, em doentes adultos, nos casos em que foi demonstrada uma resposta inadequada a medicamentos antirreumatismais modificadores da doença, incluindo o MTX. No tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em doentes adultos não previamente tratados com MTX. Pode ser administrado em monoterapia em caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento continuado com MTX não é apropriado. Demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares, avaliada através de radiografia e melhorar a capacidade física, quando administrado em associação com MTX. Artrite idiopática juvenil poliarticular: em associação com MTX está indicado no tratamento da Artrite idiopática juvenil poliarticular ativa, em crianças e adolescentes a partir dos 2 anos de idade, que tiveram uma resposta inadequada a um ou mais medicamentos antirreumatismais modificadores da doença (DMARDs). Pode ser administrado em monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento continuado com MTX não é apropriado. Espondilite anquilosante (EA): está indicado no tratamento da espondilite anquilosante ativa grave em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada à terapêutica convencional. Espondilartrite axial (EAx) sem evidência radiográfica de EA: está indicado no tratamento da espondilartrite axial grave sem evidência radiográfica de EA em doentes adultos, mas com sinais objetivos de inflamação por PCR elevada e/ou por Ressonância Magnética, que tiveram uma resposta inadequada, ou que são intolerantes aos medicamentos anti-inflamatórios não esteroides. Artrite psoriática: está indicado no tratamento da artrite psoriática ativa e progressiva em doentes adultos quando a resposta a um tratamento prévio com medicamentos antirreumatismais modificadores da doença foi inadequada. Demonstrou melhorar a função física e reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, avaliada através de radiografia em doentes com subtipos poliarticulares simétricos da doença. Pg10

11 Psoríase em placas: está indicado no tratamento da psoríase crónica em placas, moderada a grave em doentes adultos que não apresentaram resposta, que têm contraindicação ou são intolerantes a outras terapêuticas sistémicas, incluindo ciclosporina, MTX ou PUVA. Doença de Crohn: está indicado no tratamento da Doença de Crohn ativa, moderada a grave, em doentes adultos que não responderam mesmo após um ciclo completo e adequado de tratamento com um corticosteroide e/ou imunossupressor; ou que são intolerantes ou têm contraindicações médicas para essas terapêuticas. Doença de Crohn pediátrica: está indicado no tratamento da doença de Crohn ativa grave em doentes pediátricos (a partir dos 6 anos de idade), que tiveram uma resposta inadequada à terapêutica convencional, incluindo terapêutica de nutrição primária, um corticosteroide e um imunomodulador, ou que apresentam intolerância ou contraindicações a essas terapêuticas. Colite ulcerosa: está indicado no tratamento da colite ulcerosa ativa moderada a grave, em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada à terapêutica convencional, incluindo corticosteroides e 6- Mercaptopurina ou Azatioprina (AZA), que são intolerantes ou têm contraindicações médicas para essas terapêuticas. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Nenhuma. Indicações do RCM aprovadas para inclusão no FNM: AR, no grupo de 1ª linha, com MTX ou em monoterapia; AIJ poliarticular, no grupo de 1ª linha, com MTX ou em monoterapia, em doentes com idade igual ou superior a 2 anos; Artrite relacionada com entesite em crianças a partir dos 6 anos; EA, no grupo de 1ª linha; AP, no grupo de 1ª linha; EAx não radiográfica, no grupo de 1ª linha; Psoríase em placas, no grupo de 1ª linha; Doença de Crohn do adulto e em crianças a partir do 6 anos de idade, no grupo de 1ª linha; Colite ulcerosa, no grupo de 1ª linha. Indicações "off-label" consideradas adequadas: Uveite crónica não infeciosa idiopática ou associada a doença de Behçet, AIJ, sarcoidose e espondilartrites. (Ref. Pg11

12 Psoríase eritrodérmica, psoríase ou pustulose palmo-plantar, acrodermatite continua de Hallopeau ou psoríase ungueal consideradas graves, refractárias e/ou intolerantes a terapêuticas sistémicas clássicas poderá ser considerada a terapêutica biológica.(noc 065/2011) Hidrosadenite suppurativa, ainda que com base em evidência limitada, o Adalimumab é efetivo nestas situações clínicas e, como tal, poderá ser considerado. ( Doença de Crohn: em caso de doença perianal complexa, o Adalimumab pode ser utilizado como terapêutica médica de primeira linha, em associação com a limpeza/ drenagem cirúrgica com colocação de setons. (NOC 068/2011). Nos doentes adultos submetidos a resseção ileo-cecal por doença de Crohn e sob terapêutica com uma tiopurina para profilaxia de recorrência, a presença de atividade endoscópica avaliada pelo índice de Rutgeerts como superior a 2 pode constituir indicação para terapêutica com Adalimumab. (NOC 068/2011) Ressecção intestinal por doença de Crohn em doentes pediátricos, com evidência de recidiva endoscópica (índice de Rutgeerts 2) apesar de tratamento de manutenção com imunomoduladores, deve considerar-se tratamento com Adalimumab. Doença de Crohn perianal ativa pediátrica, há indicação para utilização primária de anti-tnf, em combinação com tratamento cirúrgico adequado. (Ruemmele FM, et al, Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn's disease, JCrohns Colitis (2014), Doentes com DII e manifestações extraintestinais graves, refratárias à terapêutica convencional (corticosteroides e/ou imunossupressores), pode estar indicada a utilização de terapêutica de indução e manutenção com Adalimumab. (NOC 068/2011) Alternativas terapêuticas: AR - Abatacept, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Tocilizumab, Rituximab; AIJ poliarticular - Etanercept, Infliximab, Tocilizumab, Abatacept; EA - Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab; AP - Certolizimab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab; EAx não radiográfica - Certolizumab pegol, Etanercept; Psoríase em placas - Etanercept, Infliximab, Ustecinumab; Doença de Crohn do adulto Infliximab; Doença de Crohn em crianças a partir do 6 anos de idade - Infliximab; Colite ulcerosa - Infliximab, Golimumab. Pg12

13 Switch: Por decisão clínica Considerações sobre alternativas e switch: AR: nos doentes que falharam um anti-tnf a resposta a um fármaco de um grupo terapêutico diferente pode ser superior à obtida com um 2º anti-tnf. ( após falência de dois anti-tnf a probabilidade de resposta a um terceiro é dimunuta ( DII: em doentes naïve a anti-tnf, o Adalimumab pode constituir uma alternativa terapêutica adequada na doença de Crohn e na colite ulcerosa, exceto na colite ulcerosa grave com toxicidade sistémica e ausência de resposta a corticosteroides. Nesta indicação, o Infliximab é o único anti-tnf com eficácia e segurança demonstradas. (ECCO Guidelines: Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 28 62; Journal of Crohn's and Colitis (2012) 6, ). O switch de anti-tnf na ausência de perda de resposta ou intolerância está contraindicado na doença inflamatória intestinal. (NOC 068/2011) Psoriase: para controlo rápido da doença, elevada possibilidade de atingir um PASI 75 em 3 meses e em doentes com psoríase em placas crónica, estável, o Adalimumab pode ser considerado como primeira escolha, com base no perfil favorável risco/benefício e facilidade de administração. De acordo com recomendações internacionais, deve primeiro efetuar-se um anti-tnf, e após falência deste efetuar um segundo anti-tnf ou um anti-il12/23. Justificação: Sim. Condições de Utilização: Doença ativa apesar de terapêutica otimizada e após verificação de procedimentos de segurança de acordo com as NOCs. A monitorização, rastreabilidade e decisão de manutenção deste medicamento deve ser feita de acordo com as NOCs da DGS. Autorização e Monitorização: Prescrição pelo Centro Prescritor em articulação com a Instituição que disponibiliza o medicamento. Anexos: NOC 067/2011 da DGS; Prescrição de Agentes Biológicos nas Doenças Reumáticas Pg13

14 NOC 065/2011 da DGS; Tratamento da Psoríase com Agentes Biológicos em idade não Pediátrica; NOC 068/2011 da DGS; Terapêutica Biológica da Doença Inflamatória do Intestino do Adulto %20Set2013%20VFINAL.pdf. Acedido a 30 de janeiro Conclusões de João Eurico Cabral da Fonseca na Conferência da Apifarma: "Inovação Biofarmacêutica e Biossimilares: A Identidade dos Biológicos" de Set Magina S. Conderência "Biologicos e Biossimilares: os deasafios". A perspetiva da dermatologia. Lisboa, a 31 de janeiro EMA. List of medicinal products under additional monitoring. Pg14

15 DCI: Anacinra Forma(s) farmacêutica(s): Solução injetável (para administração SC) Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médica restrita (MSRM restrita) - Alínea b) do Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Não, por AIM anterior a 2007 Todas as Indicações do RCM: Artrite reumatoide (AR): está indicado no tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatoide em combinação com Metotrexato (MTX), em adultos com uma resposta inadequada ao MTX. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Nenhuma Indicações do RCM aprovadas para inclusão no FNM: Nenhuma. O Anacinra tem aprovação para a AR mas, nesta patologia, demonstra menor eficácia comparativamente com as alternativas disponíveis. As avaliações de custo-efetividade realizadas em outros países, como Reino Unido, Escócia, Canadá e Austrália, revelam relações de custo incremental por ano de vida ajustado à qualidade (QALY) muito acima dos valores considerados aceitáveis e levaram à retirada de comparticipação e à recomendação de não utilização. A CNFT considera não haver neste momento, sem que haja previamente uma reavaliação da custo-efetividade pelo Infarmed, argumentos que suportem a inclusão do Anacinra no FNM para a indicação aprovada. Os doentes em tratamento com Anacinra devem poder manter esse tratamento enquanto os clínicos considerarem adequado. Indicações "off-label" consideradas adequadas: AIJs ( Doença de Still do adulto ( Síndromes autoinflamatórios ( Alternativas terapêuticas: AIJs: Tocilizumab; Canacinumab (sujeito a AE) Pg15

16 Switch: Por decisão clínica Considerações sobre alternativas e switch: Na AIJs, particularmente se estão presentes manifestações sistémicas, as opções são o Tocilizumab ou o Canacinumab (este com necessidade de uma AE para importação). Na AIJs os anti-tnfs não são recomendados como fármacos de 1ª linha, mas mantêm-se como opções quando não há resposta aos fármacos anti-il1 ou anti-il6 e a doença tem uma evolução predominantemente articular. Justificação: Sim Condições de Utilização: Doença ativa apesar de terapêutica otimizada e após verificação de procedimentos de segurança de acordo com as NOCs. A monitorização, rastreabilidade e decisão de manutenção deste medicamento deve ser feita de acordo com as NOCs da DGS. Autorização e Monitorização: Prescrição pelo Centro Prescritor em articulação com a Instituição que disponibiliza o medicamento. Como utilização em indicação não aprovada, carece de pedido de autorização caso a caso à CFT e à Comissão de Ética para a Saúde locais, com informação clínica e consentimento livre e esclarecido do doente. Monitorização trimestral da eficácia e tolerância. Anexos: AIJ sistémica. Doença de Still do adulto. Síndromes autoinflamatórios. Pg16

17 DCI: Belimumab Forma(s) farmacêutica(s): Pó para concentrado para solução para perfusão. Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médica restrita (MSRM restrita) - Alínea b) do Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Sim Todas as Indicações do RCM: Lúpus eritematoso sistémico (LES): está indicado como terapêutica adjuvante em doentes adultos com LES ativo, positivo para autoanticorpos, com um elevado grau de atividade da doença (por exemplo, positivo para antidsadn e complemento baixo) apesar de estarem a receber terapêutica padrão otimizada. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Lúpus eritematoso sistémico (LES): está indicado como terapêutica adjuvante em doentes adultos com Lúpus eritematoso sistémico ativo, com SELENA-SLEDAI 10, antidsdna 30 UI/ml, baixos níveis de complemento (C3 baixo e/ou C4 baixo), sem evidência de lesões renais ou de compromisso do Sistema Nervoso Central (SNC), sem resposta a terapêutica prévia com corticosteroides, antimaláricos e imunossupressores (ou existência de reações adversas a estes fármacos justificativas de interrupção de terapêutica). Indicações do RCM aprovadas para inclusão no FNM: LES ativo: 1ª Linha para doentes com SELENA-SLEDAI 10, antidsdna 30 UI/ml, baixos níveis de complemento (C3 baixo e/ou C4 baixo), sem evidência de lesões renais ou de compromisso do SNC, sem resposta a terapêutica prévia com corticosteroides, antimaláricos e imunossupressores (ou existência de reações adversas a estes fármacos justificativas de interrupção de terapêutica). Indicações "off-label" consideradas adequadas: Nenhuma Alternativas terapêuticas: Nenhum medicamento biológico para a mesma indicação. Switch: Não. Pg17

18 Considerações sobre alternativas e switch: Nenhuma Justificação: Sim Condições de Utilização: Considerar no LES ativo, com todas as seguintes condições: SELENA-SLEDAI 10 Anti-dsDNA 30 UI/ml Baixos níveis de complemento (C3 baixo e/ou C4 baixo) Sem evidência de lesões renais ou de compromisso do SNC Sem resposta a terapêutica prévia com corticosteroides, antimaláricos e imunossupressores (ou existência de reações adversas a estes fármacos justificativas de interrupção de terapêutica). Monitorização de resposta com relatório à CFT local cada 6 meses. Autorização e Monitorização: Prescrição pelo Centro Prescritor em articulação com a Instituição que disponibiliza o medicamento. Anexos: OMICA_E_COMPARTICIPACAO/MEDICAMENTOS_USO_HOSPITAL/DL_N_195_2006_3_OUT/RELATORIO S_AVALIACAO_PREVIA/belimumab-Benlysta_LES_ParecerNet.pdf Pg18

19 DCI: Certolizumab pegol Forma (s) farmacêutica (s): Solução injetável (para administração SC) Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médica restrita (MSRM restrita) - Alínea c) do Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Sim Todas as Indicações do RCM: Artrite reumatoide: em associação com Metotrexato (MTX), está indicado para o tratamento da artrite reumatoide (AR) ativa, moderada a grave, em doentes adultos, quando a resposta a fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARDs), incluindo o MTX, foi inadequada. Pode ser utilizado em monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento continuado com MTX é inadequado. Reduz a taxa de progressão das lesões nas articulações, medida através de radiografia e leva também a uma melhoria da função física, quando administrado em associação com MTX. Espondiloartrite axial: está indicado no tratamento de doentes adultos com espondiloartrite axial ativa grave compreendendo: Espondilite anquilosante (EA): adultos com EA ativa grave que tenham tido uma resposta inadequada ou são intolerantes aos fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) Espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA: adultos com espondiloartrite axial ativa grave sem evidência radiográfica de EA mas com sinais objetivos de inflamação através de PCR aumentada e/ou imagiologia de ressonância magnética, que tenham tido uma resposta inadequada ou sejam intolerantes aos AINEs. Artrite psoriática: em combinação com MTX, está indicado no tratamento da artrite psoriática ativa em adultos, quando a resposta a terapêutica prévia com DMARD foi inadequada. Pode ser utilizado em monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento continuado com MTX é inadequado. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Artrite Reumatoide: em associação com Metotrexato (MTX), está indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa, moderada a grave, em doentes adultos, quando a resposta a fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARDs), incluindo o MTX, foi inadequada. Pode ser utilizado em monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento continuado com MTX é inadequado. Pg19

20 Indicações do RCM aprovadas para inclusão no FNM: AR, no grupo de 1ª linha com MTX ou monoterapia; EA, no grupo de 1ª linha; EAx não radiográfica, no grupo de 1ª linha; AP, no grupo de 1ª linha. Indicações "off-label" consideradas adequadas: Nenhuma Alternativas terapêuticas: AR - Abatacept, Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab*, Tocilizumab, Rituximab; EA - Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab; EAx não radiográfica - Adalimumab, Etanercept; AP - Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab. Switch: Por decisão clínica Considerações sobre alternativas e switch: AR: nos doentes que falharam um anti-tnf a resposta a um fármaco de um grupo terapêutico diferente pode ser superior à obtida com um 2º anti-tnf mas devem ser ponderados fatores como o preço e a adesão. ( Após falência de dois anti-tnf a probabilidade de resposta a um terceiro é diminuta ( Justificação: Sim Condições de Utilização: Doença ativa apesar de terapêutica otimizada e após verificação de procedimentos de segurança de acordo com as NOCs. Pg20

21 A monitorização, rastreabilidade e decisão de manutenção deste medicamento deve ser feita de acordo com as NOCs da DGS. Autorização e Monitorização: Prescrição pelo Centro Prescritor em articulação com a Instituição que disponibiliza o medicamento. Anexos: NOC 067/2011 da DGS; Prescrição de Agentes Biológicos nas Doenças Reumáticas Relatório de Avaliação Prévia. Pg21

22 DCI: Etanercept Forma (s) farmacêutica (s): Pó e solvente para solução injetável e Solução injetável (em seringa pré-cheia para administração SC) Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médica restrita (MSRM restrita) - Alínea b) do Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Não por AIM anterior a 2007 Todas as Indicações do RCM: Artrite Reumatoide (AR): em associação com o Metotrexato (MTX), está indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave, em adultos, quando a resposta a fármacos antirreumatismais modificadores da doença, incluindo o MTX (exceto se for contraindicado), foi inadequada. Pode ser administrado em monoterapia em caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento continuado com MTX for inadequado. Está também indicado no tratamento da AR grave, ativa e progressiva em adultos não tratados previamente com MTX. Em monoterapia ou em associação com o MTX, demonstrou atrasar a taxa de progressão das lesões das articulações, avaliadas por raio X e melhorar a função física. Artrite idiopática juvenil poliarticular:está indicado no tratamento da poliartrite (fator reumatoide positivo ou negativo) e oligoartrite estendida em crianças e adolescentes a partir dos 2 anos de idade, que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ao MTX. Espondilite anquilosanteestá indicado no tratamento de adultos com espondilite anquilosante ativa grave que tenham tido uma resposta inadequada à terapêutica convencional. Artrite relacionada com entesite: está indicado no tratamento de adolescentes a partir dos 12 anos de idade que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância à terapêutica convencional. Artrite psoriática (AP): tratamento da artrite psoriática ativa e progressiva em adultos quando a resposta ao tratamento prévio com fármacos antirreumatismais modificadores da doença foi inadequada. Demonstrou melhorar a função física em doentes com AP e atrasar a taxa de progressão das lesões das articulações periféricas, avaliadas por raio X, em doentes com subtipos poliarticulares simétricos da doença. Em adolescentes a partir dos 12 anos de idade que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ao MTX. Psoríase em placas: tratamento de adultos com psoríase em placas moderada a grave refractária ou com contraindicação ou intolerância a outras terapêuticas sistémicas incluindo a ciclosporina, o MTX ou psoraleno e raios ultravioleta-a (PUVA). Pg22

23 Psoríase em placas em pediatria: tratamento da psoríase em placas grave crónica em crianças e adolescentes a partir dos 6 anos de idade que estão inadequadamente controladas, ou que são intolerantes, a outras terapêuticas sistémicas ou fototerapias. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Nenhuma Indicações do RCM aprovadas para inclusão no FNM: Artrite Reumatoide (AR), no grupo de 1ª linha. Pode ser utilizado em monoterapia. Artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular, a partir dos 2 anos de idade Espondilite anquilosante (EA), em adultos Espondilartrite Axial (EAx) não radiográfica, em adulto Artrite psoriática (AP), em adultos e crianças a partir dos 12 anos de idade Artrite relacionada com entesite (ARE), em crianças a partir dos 12 anos de idade Psoríase em placas, em adultos e em crianças a partir dos 6 anos de idade. Indicações "off-label" consideradas adequadas: Na psoríase eritrodérmica, psoríase ou pustulose palmo-plantar, acrodermatite continua de Hallopeau ou psoríase ungueal consideradas graves, refractárias e/ou intolerantes a terapêuticas sistémicas clássicas poderá ser considerada a terapêutica biológica com o Etanercept; Alternativas terapêuticas: Artrite Reumatoide (AR) - Abatacept, Adalimumab, Certolizumab pegol, Golimumab, Infliximab, Tocilizumab, Rituximab Artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular - Adalimumab, Infliximab, Tocilizumab, Abatacept Artrite relacionada com entesite (ARE) - Adalimumab Espondilite anquilosante (EA)- Adalimumab, Certolizumab pegol, Golimumab, Infliximab Espondilartrite Axial (EAx) não radiográfica - Adalimumab, Certolizumab pegol Artrite psoriática (AP), em adultos e crianças a partir dos 12 anos de idade - Adalimumab, Certolizimab pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab Psoríase em placas em adultos - Adalimumab, Infliximab, Ustecinumab Pg23

24 Switch: Por decisão clínica. Considerações sobre alternativas e switch: Menor risco de reativação de tuberculose latente e menor imunogenicidade comparativamente aos anticorpos monoclonais anti-tnf. ( AR, nos doentes que falharam um anti-tnf a resposta a um fármaco de um grupo terapêutico diferente pode ser superior à obtida com um 2º anti-tnf ( após falência de dois anti-tnf a probabilidade de resposta a um terceiro é diminuta ( Psoríase em placas crónica, estável, o Etanercept pode ser considerado como primeira escolha, com base no perfil favorável risco/benefício e facilidade de administração; de acordo com recomendações internacionais, deve primeiro efetuar-se um anti-tnf e após falência deste efetuar um segundo anti-tnf ou um anti-il12/23. Justificação: Sim Condições de Utilização: Doença ativa apesar de terapêutica otimizada e após verificação de procedimentos de segurança de acordo com as NOCs. A monitorização, rastreabilidade e decisão de manutenção deste medicamento deve ser feita de acordo com as NOCs da DGS. Autorização e Monitorização: Prescrição pelo Centro Prescritor em articulação com a Instituição que disponibiliza o medicamento. Anexos: NOC 067/2011 da DGS; Prescrição de Agentes Biológicos nas Doenças Reumáticas NOC 065/2011 da DGS; Tratamento da Psoríase com Agentes Biológicos em idade não Pediátrica; Pg24

25 %20Set2013%20VFINAL.pdf. Acedido a 30 de janeiro Conclusões de João Eurico Cabral da Fonseca na Conferência da Apifarma: "Inovação Biofarmacêutica e Biossimilares: A Identidade dos Biológicos" de Set Magina S. Conderência "Biologicos e Biossimilares: os deasafios". A perspetiva da dermatologia. Lisboa, a 31 de janeiro EMA. List of medicinal products under additional monitoring. Pg25

26 DCI: Golimumab Forma(s) farmacêutica(s): Solução injetável em caneta pré-cheia (para administração SC) Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médica restrita (MSRM restrita) - Alínea c) do Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Sim Todas as Indicações do RCM: Artrite reumatoide (AR): em associação com o Metotrexato (MTX), está indicado para tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave em adultos que apresentaram uma resposta inadequada a fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARDs), incluindo MTX. Está também indicado para tratamento da artrite reumatoide ativa e progressiva, grave em adultos não tratados previamente com MTX. Em associação com o MTX, demonstrou reduzir a taxa de progressão da lesão articular avaliada por raio-x e melhorar a função física. Artrite psoriática (AP): em monoterapia ou em associação com o MTX, está indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa e progressiva em adultos que apresentaram uma resposta inadequada a fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARDs). Demonstrou reduzir a taxa de progressão da lesão articular periférica avaliada por raio-x em doentes com subtipos poliarticulares simétricos da doença e melhorar a função física. Espondilite anquilosante (EA): está indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa grave em adultos que apresentaram uma resposta inadequada à terapêutica convencional. Colite ulcerosa: está indicado para o tratamento da colite ulcerosa ativa moderada a grave em doentes adultos que não responderam adequadamente à terapêutica convencional, incluindo corticosteroides e 6- Mercaptopurina (6-MP) ou Azatioprina (AZA), ou que apresentam intolerância ou contraindicações a estas terapêuticas. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Artrite reumatoide (AR): em associação com o Metotrexato (MTX), está indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave em doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada a fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARDs), incluindo MTX. Pg26

27 Artrite psoriática (AP): em monoterapia ou em associação com o MTX, está indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa e progressiva em doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada a farmacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARDs).Também demonstrou melhorar a função física nesta população de doentes. Espondilite anquilosante (EA): está indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa grave em doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada a terapêutica convencional. Indicação do RCM aprovadas para inclusão no FNM: AR, no grupo de 1ª linha, com MTX ou em monoterapia; AP, no grupo de 1ª linha, com MTX ou em monoterapia; EA, no grupo de 1ª linha; Colite Ulcerosa em adultos, no grupo de 1ª linha. Indicações "off-label" consideradas adequadas: Psoriase em placas Colite ulcerosa e manifestações extraintestinais graves, refratárias à terapêutica convencional (corticosteroides e/ou imunossupressores), pode estar indicada a utilização de terapêutica de indução e manutenção com golimumab. (NOC 068/2011) Alternativas terapêuticas: AR- Abatacept, Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Infliximab, Tocilizumab, Rituximab AP - Adalimumab, Certolizimab pegol, Etanercept, Infliximab EA - Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Infliximab Colite Ulcerosa em adultos - Adalimumab, Infliximab Switch: Por decisão clínica Considerações sobre alternativas e switch: AR, nos doentes que falharam um anti-tnf a resposta a um fármaco de um grupo terapêutico diferente pode ser superior à obtida com um 2º anti-tnf ( Pg27

28 após falência de dois anti-tnf a probabilidade de resposta a um terceiro é diminuta ( Colite ulcerosa ativa moderada a grave, pode constituir uma alternativa terapêutica adequada nos doentes adultos naïve a anti-tnf, que não responderam adequadamente à terapêutica convencional, incluindo corticosteroides e/ou 6-Mercaptopurina (6-MP) ou Azatioprina (AZA), ou que apresentam intolerância ou contraindicações a estas terapêuticas (ECCO Guidelines Journal of Crohn's and Colitis (2012) 6, ). Constituem exceção os doentes com colite ulcerosa grave com toxicidade sistémica e ausência de resposta a corticosteroides nesta indicação, o Infliximab é o único anti -TNF com eficácia e segurança demonstradas. Justificação: Sim Condições de Utilização: Doença ativa apesar de terapêutica otimizada e após verificação de procedimentos de segurança de acordo com as NOCs. A monitorização, rastreabilidade e decisão de manutenção deste medicamento deve ser feita de acordo com as NOCs da DGS. Autorização e Monitorização: Prescrição pelo Centro Prescritor em articulação com a Instituição que disponibiliza o medicamento. Anexos: NOC 067/2011 da DGS; Prescrição de Agentes Biológicos nas Doenças Reumáticas NOC 065/2011 da DGS; Tratamento da Psoríase com Agentes Biológicos em idade não Pediátrica; NOC 068/2011 da DGS; Terapêutica Biológica da Doença Inflamatória do Intestino do Adulto OMICA_E_COMPARTICIPACAO/MEDICAMENTOS_USO_AMBULATORIO/MEDICAMENTOS_COMPARTICI PADOS/LISTA_RELATORIO_AVALIACAO_PEDIDOS_01/Simponi_golimumab.pdf Pg28

29 DCI: Infliximab (de referência ou biossimilares) Forma (s) farmacêutica (s): Pó para concentrado para solução para perfusão Estatuto legal quanto à dispensa: Medicamento Sujeito a Receita Médica restrita (MSRM restrita) - Alínea c) do Artigo 118º do D.L. n.º 176/2006 Avaliação de custo-efetividade: Não, AIM do Infliximab de referência anterior a Biossimilares não avaliados. Todas as Indicações do RCM: Artrite reumatoide: em associação com o Metotrexato (MTX), está indicado para a redução de sinais e sintomas, bem como melhoria da função física em: doentes adultos com doença ativa que apresentaram uma resposta inadequada a fármacos modificadores da evolução da doença reumatismal (DMARDs), incluindo o MTX. doentes adultos com doença grave, ativa e progressiva, que não receberam previamente tratamento com MTX ou outros DMARDs. Nestas populações de doentes foi demonstrada uma redução da taxa de progressão das lesões articulares, avaliada através de raios-x. Doença de Crohn em adultos: está indicado para tratamento da doença de Crohn ativa, moderada a grave, em doentes adultos que não apresentaram resposta mesmo após um ciclo completo e adequado de um tratamento com um corticosteroide e/ou um imunossupressor; ou que apresentam intolerância ou contraindicações a essas terapêuticas. Doença de Crohn ativa, com formação de fístulas, está indicado em doentes adultos que não apresentaram resposta mesmo após um ciclo completo e adequado de um tratamento convencional (incluindo antibióticos, drenagem e terapêutica imunossupressora). Doença de Crohn pediátrica: está indicado para o tratamento da doença de Crohn ativa, grave, em crianças e adolescentes com idades compreendidas entre os 6 e os 17 anos, que não apresentaram resposta à terapêutica convencional, incluindo um corticosteroide, um imunomodulador e terapêutica de nutrição primária; ou que apresentam intolerância ou contraindicações a essas terapêuticas. O Infliximab foi apenas estudado em associação com terapêutica imunossupressora convencional. Colite ulcerosa: está indicado para o tratamento da colite ulcerosa ativa moderada a grave em doentes adultos que não responderam adequadamente à terapêutica convencional, incluindo corticosteroides e 6- Pg29

30 Mercaptopurina (6-MP) ou Azatioprina (AZA), ou que apresentam intolerância ou contraindicações a estas terapêuticas. Colite ulcerosa pediátrica: está indicado para o tratamento da colite ulcerosa ativa grave, em crianças e adolescentes com idades compreendidas entre os 6 e os 17 anos, que apresentaram uma resposta inadequada à terapêutica convencional, incluindo corticosteroides e 6-MP ou AZA, ou que apresentam intolerância ou contraindicações a essas terapêuticas. Espondilite anquilosante: está indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa grave, em doentes adultos que não responderam adequadamente a terapêuticas convencionais. Artrite psoriática: está indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa e progressiva em doentes adultos quando apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica prévia com DMARD. Deve ser administrado em associação com o MTX ou em monoterapia, em doentes que demonstraram intolerância ao MTX ou para os quais o MTX está contraindicado. Psoríase em placas: está indicado para o tratamento da psoríase em placas, moderada a grave, em doentes adultos que não apresentaram resposta, ou que têm uma contraindicação, ou que são intolerantes a outras terapêuticas sistémicas, incluindo Ciclosporina, MTX ou PUVA. Indicações do RCM avaliadas e aprovadas: Nenhuma Indicações do RCM aprovadas para inclusão no FNM: AR com MTX, no grupo de 1ª linha EA, no grupo de 1ª linha AP, no grupo grupo de 1ª linha Psoríase em placas do adulto, no grupo de 1ª linha Doença de Crohn em adultos, no grupo de 1ª linha Doença de Crohn pediátrica, no grupo de 1ª linha, em crianças a partir dos 6 anos de idade Colite ulcerosa no adulto (incluindo colite ulcerosa grave com toxicidade sistémica) no grupo de 1ª linha Colite ulcerosa na criança, como 1ª linha Indicações "off-label" consideradas adequadas: Uveíte crónica não infeciosa idiopática ou associada a doença de Behcet, AIJ, sarcoidose e SpA ( Pg30

31 AIJ com evolução poliarticular ( Psoríase instável ou pustular generalizada, ainda que com base em evidência limitada, o Infliximab é efetivo nestas situações clínicas e, como tal, poderá ser considerado como primeira escolha; Psoríase eritrodérmica, psoríase ou pustulose palmo-plantar, acrodermatite continua de Hallopeau ou psoríase ungueal consideradas graves, refractárias e/ou intolerantes a terapêuticas sistémicas clássicas poderá ser considerada a terapêutica biológica; Sarcoidose sistémica (mesmo na ausência de uveíte). Doença de Crohn perianal complexa, o infliximab pode ser utilizado como terapêutica médica de primeira linha, em associação com a limpeza/ drenagem cirúrgica com colocação de setons. (NOC 068/2011) Resseção ileo-cecal por doença de Crohn em doentes adultos sob terapêutica com uma tiopurina para profilaxia de recorrência, a presença de atividade endoscópica avaliada pelo índice de Rutgeerts como superior a 2 pode constituir indicação para terapêutica com infliximab. (NOC 068/2011) Ressecção intestinal por doença de Crohn, em doentes pediátricos com evidência de recidiva endoscópica (índice de Rutgeerts 2) apesar de tratamento de manutenção com imunomoduladores, deve considerar-se tratamento com infliximab. DII e manifestações extraintestinais graves, refratárias à terapêutica convencional (corticosteroides e/ou imunossupressores), pode estar indicada a utilização de terapêutica de indução e manutenção com infliximab. (NOC 068/2011) Colite de início precoce: há um subgrupo raro de doentes pediátricos com Colite de início nos primeiros 5 anos de vida, geralmente com formas perfurantes severas, que se distinguem dos quadros clínicos típicos de Doença de Crohn ou Colite Ulcerosa. Estes doentes têm, maioritariamente doença monogénica envolvendo mutações dos genes reguladores de IL-10 ou dos seus recetores e caracterizam-se por evolução agressiva e resistente ao tratamento médico com alimentação polimérica, corticoides e imunomoduladores. O tratamento mais eficaz para esses doentes tem sido o transplante com células hematopoiéticas. Porém, a identificação de dador e momento ideal para proceder ao transplante pode levar algum tempo em que é necessário controlar o processo inflamatório. Nesses casos pode considerar-se o uso de Infliximab para indução e manutenção de remissão até ser oportuna a realização do transplante. Alternativas terapêuticas: AR - Abatacept, Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab, Tocilizumab, Rituximab EA - Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab Pg31

32 AP - Adalimumab, Certolizimab pegol, Etanercept, Golimumab Psoríase em placas do adulto - Adalimumab, Etanercept, Ustecinumab Doença de Crohn em adultos Adalimumab Doença de Crohn pediátrica Adalimumab Colite ulcerosa no adulto - Adalimumab, Golimumab AIJ poliarticular Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab, Abatacept Switch: Apenas por indicação clínica. Considerações sobre alternativas e switch: AR, nos doentes que falharam um anti-tnf a resposta a um fármaco de um grupo terapêutico diferente pode ser superior à obtida com um 2º anti-tnf ( após falência de dois anti-tnf a probabilidade de resposta a um terceiro é diminuta ( DII, a substituição de Infliximab por outro anti-tnf só pode ser considerada se existir evidência de perda de resposta ao fármaco, com confirmação da existência de doença ativa (por biomarcadores e/ou imagiologia e/ou endoscopia) e exclusão de complicações (como estenose ou abcesso) ou intercorrências, infeciosas ou outras. Deve ser tentada escalada terapêutica para uma dose de 10mg/kg e/ou intervalo de administração de 6/6 ou 4/4 semanas antes de definir perda de resposta (NOC 068/2011), exceto se houver evidência de título elevado de anticorpos anti-infliximab e concentração indetetável do fármaco, avaliados por um ensaio validado. DII, em doentes naïve a anti-tnf, o Adalimumab pode constituir uma alternativa terapêutica adequada em todas as indicações do Infliximab, exceto na colite ulcerosa grave com toxicidade sistémica e ausência de resposta a corticosteroides nesta indicação, o Infliximab é o único anti-tnf com eficácia e segurança demonstradas. (ECCO Guidelines: Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 28 62; Journal of Crohn's and Colitis (2012) 6, ). Colite ulcerosa grave com toxicidade sistémica e ausência de resposta a corticosteroides, o Infliximab é o único anti-tnf com eficácia e segurança demonstradas. A única alternativa terapêutica ao Infliximab consiste na utilização de Ciclosporina como terapêutica de indução de remissão. Nos doentes com falência prévia ou intolerância às tiopurinas deve optar-se pelo Infliximab, por ausência de terapêutica de manutenção disponível caso se utilizasse Ciclosporina para induzir a remissão. Nos restantes doentes, a opção entre Ciclosporina ou Infliximab deve basear-se na experiência e características do centro (sendo indispensável a capacidade de dosear níveis de Ciclosporina para se optar por este fármaco), no perfil de efeitos adversos dos fármacos e nos custos. A terapêutica cirúrgica é uma opção alternativa ao Infliximab ou à Ciclosporina e está indicada sempre Pg32