Mutação e equilíbrio mutação- deriva

Transcrição

1 Mutação e equilíbrio mutação- deriva Evolução Le;cia Loss bioloss@gmail.com

2 Aulas prévias Equilíbrio Hardy- Weinberg sem seleção natural sem deriva genéhca sem migração sem mutação população panmíhca vantagens e desvantagens adaptahvas variação das frequências alélilas ao acaso tamanho infinito tamanho finito

3 Mutação Mudanças na sequência de nucleo;deos em relação à sequência ancestral Consequência de lesões não corrigidas no material genéhco Possíveis causas de lesões: erros da DNA polimerase efeitos Tsicos (p.e., luz UV) efeitos químicos (p.e., substâncias intercalantes de DNA)

4 Mutação Pontuais Transição (A G, C T) Transversão (A T, C G) subshtuições

5 Mutação SubsHtuição em regiões codificantes: Sinônimas à o códon muda, mas não o aminoácido correspondente (geralmente as que ocorrem na terceira posição dos códons) Não sinônimas à o códon muda, bem como o aminoácido correspondente

6 Mutação Estrutural Inversão Translocação (uma causa comum são os elementos de transposição)

7 Mutação Inserções e deleções (indels): Pode ocorrer de um a vários nucleo;deos Em regiões codificantes mudam o frame de leitura, caso o indel não seja em número de nucleo;deos múlhplo de três; pode levar à formação de códons de parada prematuros

8 Mutação Duplicação gênica Famílias mulhgênicas (genes parálogos) Neofuncionalozação Pseudogenização

9 Mutação Em procariotos: transferência gênica horizontal

10 Mutação Fonte de variabilidade genéhca Taxa de mutação: probabilidade de que um locus ou par de base sofra uma mutação Parâmetro importante à reflete o quão rapidamente as novidades genéhcas são incluídas na população DiTcil de ser eshmada

11 Taxa de mutação Exemplo: Cálculo da taxa de mutação de um locus com efeito bem descrito na cor da pelagem de ratos

12 Taxa de mutação Estratégia: Tamanho da prole com cor de pêlo diferente de seus pais N prole com cor diferente / N total de descendentes Essa estratégia seria eficiente? Por quê?

13 Taxa de mutação EsHmaHva da frequência de todos os Hpos de mudança do locus em questão, não da taxa de mutação Contabilização apenas das mudanças que geram alterações na cor do pêlo Efeito das mutações pode ser variável no fenóhpo, havendo mutações com pouco ou sem efeito observável no fenóhpo

14 Taxa de mutação Assim, a frequência das mudanças observáveis não equivale à taxa de mutação Então como podemos eshmar essa taxa?

15 Taxa de mutação Parâmetros que devem ser considerados: Número de eventos de replicação que um locus ou genoma sofre, já que as mutações geralmente ocorrem durante a replicação (varia conforme a espécie e Hpo celular considerado) Tamanho do locus ou do genoma em questão

16 Taxa de mutação Taxa de mutação = μ μ = número de mutações / unidade de tempo Obs 1 : unidade de tempo = geração, divisão celular, etc. Obs 2 : Em geral, a mutação é um evento raro

17 Taxa de mutação Observações empíricas: Taxa de mutação de um alelo selvagem para um alelo mutante é 10x maior que a taxa de mutação de um alelo mutante para selvagem É mais provável que uma mutação cause uma disfunção de um alelo selvagem do que ela retorne o alelo a um estado previamente rompido Causa: mutações são percebidas por seus efeitos feno;picos

18 Taxa de mutação Muito variável conforme o grupo estudado: Micróbios : 7,2 x 10-7 a 7,2 x pb/geração Eucariotos: 3,4 x a 5,0 x pb/geração E também conforme a região do genoma: Microssatélites (selehvamente neutros): 10-2 a 6,0 x 10-6 pb/geração sexual

19 Impacto das mutações O impacto de um alelo mutante no fenóhpo varia grandemente Caso elas acrescentem alguma vantagem ou destantagem adaptahva: A variação dos possíveis valores adaptahvos de um único alelo mutante conshtui o espectro do valor adapta-vo da mutação O valor adaptahvo de cada alelo mutante depende do valor adaptahvo médio da população

20 Impacto das mutações Mutações deletérias: reduzem a sobrevivência e sucesso reproduhvo Mutações letais: levam à morte ou à não geração de prole; não duram mais do que uma geração Mutações neutras e quase neutras: pequeno efeito posihvo ou negahvo no valor adaptahvo, seu deshno será determinado total ou parcialmente pela deriva genéhca

21 Impacto das mutações Mutações benéficas: aumentam a sobrevivência e sucesso reproduhvo acima do valor adaptahvo médio da população Efeito das mutações no valor adaptahvo: contexto ambiental e genóhpo de outros loci

22 Impacto das mutações A fixação e perda de mutações que têm um pequeno impacto no valor adaptahvo geralmente é devido à ação da deriva genéhca Como consequência, algumas deleções relahvamente deletérias podem ser fixadas ao acaso e se acumular na população ao acaso Da mesma forma, algumas deleções benéficas podem ser perdidas ao acaso O acúmulo de mutações relahvamente deletérias reduz o valor adaptahvo do indivíduo e pode aumentar o risco de exhnção, ponto em que a ação da seleção natural pode diminuir a manutenção dessas mutações na população

23 Impacto das mutações Vários estudos em E. coli indicaram que mutações benéficas com pequenos efeitos no valor adaptahvo são muito mais comuns que aquelas com efeitos grandes

24 Impacto das mutações As mutações benéficas são muito mais raras que as deletérias. Isso torna a eshmahva da distribuição da frequência das mutações benéficas muito mais ditcil que das deletérias

25 O deshno das mutações Como a frequência de uma mutação, após ser introduzida numa população, muda ao longo do tempo? A taxa de mutação dita com que frequência novas mutações irão aparecer numa população. Uma vez que uma mutação ocorre, os processos evoluhvos atuarão nela determinando se irá aumentar ou diminuir de frequência

26 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana A x à alelos existentes numa população A m à alelo mutante nesta população A x A m x A x A x à chance do alelo A m ser herdado = chance de não ser herdado = 1/2

27 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana A chance total do heterozigoto A x A m transmihr o alelo A m para a prole depende do tamanho da prole Sendo k o tamanho da prole gerada por A x A m por amostragem independente de alelos, então: P (perda do alelo mutante) = (1/2) k

28 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana Sendo assim, a probabilidade da não transmissão do alelo mutante para a prole diminui com o aumento do tamanho da prole

29 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana População de tamanho constante (e infinito) ao longo no tempo na qual cada par de pais produz, em média, 2 indivíduos de prole que os subshtuirão na próxima geração P (perda do alelo mutante) = 36%, considerando apenas a primeira lei de Mendel

30 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana Então, qual é a probabilidade de um alelo mutante ser perdido ao longo de múlhplas gerações pela segregação Mendeliana? P (perda do alelo mutante) = e x- 1, sendo x a probabilidade de perda do alelo na geração anterior ou no tempo t 1.

31 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana Assim, a probabilidade de uma nova mutação ser perdida em 2 gerações é e = , em 3 gerações é e = e assim sucessivamente. A parhr desta progressão, chegamos ao gráfico da probabilidade de perda de um alelo mutante ao longo de 140 gerações:

32 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana A parhr do gráfico concluímos que uma nova mutação eventualmente será perdida dado tempo suficiente

33 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana E quando inserimos a influência da seleção natural neste modelo? O alelo mutante terá uma ligeira vantagem em ser transmihdo às próximas gerações em relação aos outros alelos: P (perda do alelo mutante) = e c(x- 1), sendo c a vantagem selehva da nova mutação c = 1,0 à neutralidade c = 1,01 à vantagem de 1%

34 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana Tal vantagem não tem grande influência ao considerarmos poucas gerações, mas ao longo de várias gerações seu impacto é maior

35 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana A chance de uma nova mutação benéfica não ser perdida é aproximadamente o dobro de sua vantagem selehva, o que ainda conshtui uma probabilidade pequena ao considerarmos valores realíshcos de vantagem selehva Entretanto, se considerarmos que várias mutações vantajosas independentes ocorrem ao longo do tempo há uma maior chance de alguma delas não ser perdida ao longo do tempo pela segregação Mendeliana P.e.: 250 novas mutações benéficas P (perda do alelo mutante) = e c(x- 1) = =

36 Chance de perda de uma nova mutação por segregação Mendeliana Isso sugere que pelo menos algumas mutações benéficas se manterão na população conforme novas mutações conhnuam a ser introduzidas

37 DesHno de uma nova mutação numa população finita Para estudarmos o deshno de novas mutações nos alelos numa população finita na ausência de seleção devemos observar que a frequência inicial de qualquer nova seleção é: P 0 (nova mutação) = 1 /2N e

38 DesHno de uma nova mutação numa população finita Somente por deriva genéhca: P (fixação do novo alelo) = 1 /2N e P (perda do novo alelo) = 1-1 /2N e Novas mutações são raras na população

39 DesHno de uma nova mutação numa população finita Pela deriva, em média os alelos serão fixados em 4N e gerações Simulação da variação das frequências alélicas de 7 mutações introduzidas a cada 30 gerações numa população de N e = 10

40 DesHno de uma nova mutação numa população finita 6 mutações são perdidas e apenas 1 é fixada Observação consistente com a predição de que 1 em cada 20 novas mutações serão fixadas numa população de N e = 10 A maioria das mutações são perdidas em menos de 10 gerações

41 DesHno de uma nova mutação numa população finita Tais predições para a frequência e deshno de novas mutações neutras pela deriva sugerem que pelo menos alguma variabilidade genéhca é manhda em populações devido às variações de frequência que os alelos sofrem antes de serem perdidos ou fixados

42 Modelos de mutação Têm o intuito de absorver a essência das mudanças genéhcas causadas pelas mutações, ao mesmo tempo simplificando o processo de mutação de forma que seja possível fazer generalizações acerca das mudanças das frequências alélias

43 Modelos de mutação para alelos discretos Mutação à aumento da variabilidade à aumento da heterozigosidade Hipótese nula à ausência de mutação em populações finitas Modelo Wright - Fisher

44 População de Wright- Fisher Diplóides, apresentam tamanho N e se reproduzem por encontro randômico de gametas de um pool gamé-co

45 Qual seria o deshno da heterozigosidade pelo modelo Wright- Fisher? A heterozigosidade das populações tende a zero pois a deriva fixará um dos alelos Frequentemente medimos a variabilidade genéhca pela frequência de heterozigotos Como medir, então, o decaimento da heterozigosidade?

46 Homozigosidade

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58 Equilíbrio mutação- deriva

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61 Até agora fizemos predições acerca do deshno das novas mutações E sobre o(s) alelo(s) ancestral(is)? Podemos fazer alguma predição? ATTAGATTCTAGGTCGATC ATTAGATTCTAGGTCGATC

62 Coalescência Considerando que uma das duas linhagens amostradas encontra seu ancestral na geração anterior, qual é a probabilidade que outra linhagem também comparhlhe o mesmo ancestral, ocorrendo assim um evento de coalescência?

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64 Qual é a chance de duas cópias de uma alelo coalescerem em 1 geração? p = 1/2N

65 Tempo médio de coalescência

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84 Inserindo a mutação nesse modelo