Tuberculose. Autores Edimar Pedrosa Gomes 1 Erich Vidal Carvalho 2 Júlio César Abreu de Oliveira 3 Publicação: Set-2000 Revisão: Nov-2005

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1 Tuberculose Autores Edimar Pedrosa Gomes 1 Erich Vidal Carvalho 2 Júlio César Abreu de Oliveira 3 Publicação: Set-2000 Revisão: Nov Qual o impacto epidemiológico da tuberculose? A Organização Mundial de Saúde, em publicação de 1995, estimou a presença de oito milhões de casos novos de tuberculose ativa no mundo, somente no ano de 1990, com aproximadamente 2,6 milhões de mortes naquele ano. Atualmente, no mundo, existem aproximadamente dois bilhões de indivíduos infectados, a grande maioria em países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento. Os países de maior incidência da tuberculose são a Índia, China, Indonésia, Bangladesh, Nigéria, Paquistão, Filipinas, Congo, Rússia e o Brasil. A condição sócio-econômica do Brasil, com grandes bolsões de pobreza nas cidades mais populosas, a emergência da AIDS e a presença de um sistema de saúde deficiente no sentido de promoção e cuidados básicos da saúde estão entre os fatores responsáveis por tamanha incidência. Veja alguns números da tuberculose no Brasil e no mundo: Número de casos novos de tuberculose por ano Alguns países entre os de maior incidência de tuberculose Índia China Filipinas Rússia Brasil Alguns países para comparação com o Brasil Argentina México Cuba Eua Reino Unido Itália Esses números não representam a total realidade, em função da subnotificação dos doentes diagnosticados, das dificuldades diagnósticas de alguns doentes e da presença de enfermos que não chegam aos serviços de saúde. Atualmente, o Ministério da Saúde estima a presença de 50 milhões de infectados, com o surgimento de casos novos e a ocorrência de óbitos por ano. Apesar do alcance do Programa Nacional de Controle da Tuberculose, com a notificação de 70% dos casos estimados e cura de 75% dos doentes, a situação da doença continuou estável na década de noventa, sendo mais grave do que em outros países latino-americanos. 2 - Quais são as principais características microbiológicas do bacilo da tuberculose? O bacilo da tuberculose é o Mycobacterium tuberculosis, conhecido como bacilo de Koch (BK), em homenagem ao cientista que o isolou pela primeira vez em O termo Mycobacterium, derivado do grego (myces = fungo) deve-se a sua característica de espalhar-se difusamente em seu crescimento nos meios de cultura, de forma semelhante a um fungo. 1 Médico do Serviço de Pneumologia do Hospital Universitário da UFJF 2 Pneumologista do Serviço de Pneumologia do Hospital Universitário da UFJF; Especialista em Pneumologia, titulado pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia 3 Chefe da Disciplina de Pneumologia da Universidade Federal de Juiz de Fora; Doutor em Pneumologia pela UNIFESP - Escola Paulista de Medicina.

2 O bacilo da tuberculose é aeróbio estrito, tem crescimento e duplicação lentos, não forma esporos e não produz toxina. Ele é capaz de sobreviver e multiplicar-se no interior de fagócitos (intracelular facultativo). Sua principal característica é a presença de um envelope celular composto de macromoléculas (peptideoglicanas, arabinogalactana e ácido micólico), lipopolissacárides e lipoarabinomannan. O ácido micólico, o principal componente deste envelope, é o responsável pela característica de álcool e ácido resistência do bacilo durante sua coloração pelo Ziehl-Neelsen. A cultura do M. tuberculosis é lenta, levando de 3 a 6 semanas para o crescimento do bacilo. Os meios de cultura mais comumente usados são o de Lowenstein-Jensen, à base de albumina e ágar, e o de Middlebrook 7H-11, à base de ovo e batata. Outros meios de cultura têm sido desenvolvidos na tentativa de isolamento mais rápido do bacilo, como, por exemplo, o sistema BACTEC, capaz de isolar o BK entre 5 e 10 dias. Os altos custos dos equipamentos necessários limitam a utilização dessas novas técnicas no Brasil. 3 - Como se transmite a tuberculose? A transmissão da tuberculose dá-se pela inalação do bacilo, eliminado em gotículas respiratórias (gotículas de Flügge). As partículas maiores depositam-se no chão, enquanto as menores sofrem uma rápida evaporação, dando origem a um núcleo seco, núcleo de Wells, que contém de um a três bacilos, que depois de inalados poderão chegar até os alvéolos. A contagiosidade da tuberculose depende: da extensão da doença (por exemplo, as formas extensas, com cavidades, têm maior potencial de transmissão em função da maior população de bacilos e maior eliminação dos mesmos); da presença de eventos que favoreçam a eliminação de secreções respiratórias (ex: espirro, tosse, fala, canto); de condições ambientais (ambientes bem ventilados e a luz ultra-violeta diminuem a permanência do bacilo e sua viabilidade); do tempo de exposição entre o doente e o contactante (ex: o maior risco de infecção ocorre nos prolongados contatos intra-domiciliares). Outras formas mais raras de transmissão da tuberculose já foram descritas, tais como a transmissão através de broncoscópios contaminados, através de contatos com lesões cutâneas ou de partes moles (abscessos) e através de tecidos contaminados durante necropsias. 4 - Como se dá o desenvolvimento do BK no organismo após sua transmissão? Após a transmissão do BK pela via inalatória, quatro situações podem ocorrer: a eliminação do BK pelas defesas do hospedeiro, o desenvolvimento de uma infecção latente (primo-infecção ou infecção tuberculosa), o desenvolvimento progressivo da tuberculose (tuberculose primária), a ativação da doença vários anos depois (reativação endógena ou tuberculose pós-primária). Eliminação do bacilo Em algumas circunstâncias, o bacilo inalado pode ser fagocitado e destruído por macrófagos alveolares, antes de se multiplicar e causar qualquer inflamação ou mesmo resposta imunológica do hospedeiro. Essa eliminação do BK depende de sua virulência e de sua viabilidade ao chegar ao alvéolo, da capacidade dos macrófagos, a qual é determinada por fatores genéticos e estímulos inespecíficos que chegaram ao alvéolo em condições prévias (ex: outros germes). Infecção latente Quando os bacilos não são eliminados, eles se proliferam no interior dos macrófagos, os quais liberam citocinas e atraem outras células inflamatórias (macrófagos, monócitos e neutrófilos). Essa reação inflamatória local forma o granuloma e coincide com o surgimento da imunidade celular, caracterizada pela positividade ao teste tuberculínico (PPD). Esse granuloma no pulmão é chamado de foco de Ghon. Persistindo a replicação dos bacilos, eles podem alcançar a drenagem linfática e o gânglio satélite. O conjunto formado pelo foco de Ghon, a linfangite e a adenopatia satélite é chamado de complexo de Ranke. Ainda nesse período, os bacilos podem alcançar a circulação sangüínea e se alojarem em diferentes órgãos. Os bacilos podem alcançar a circulação por via linfática, até o duto torácico, que drena para a subclávia, ou por invasão direta de capilares a partir do foco pulmonar, ou por retorno à circulação de células inflamatórias contendo BK no seu interior.

3 Em função da imunidade celular adquirida, esses bacilos têm sua proliferação controlada, impedindo a progressão para a tuberculose doença em 95% dos pacientes. Nessa situação ocorreu uma disseminação hematogênica ou bacilemia assintomática. Tuberculose primária Em 5% dos pacientes, a resposta imunológica não é suficiente para impedir a proliferação do BK e a tuberculose primária, também conhecida como da criança, pode se desenvolver. Conceitualmente, considera-se tuberculose primária aquela que se desenvolve nos primeiros cinco anos após a primo-infecção ou infecção tuberculosa. Mais comumente, a tuberculose primária acomete os pulmões e gânglios satélites dos hilos, mediastino ou peribrônquicos, podendo levar a oclusão dos mesmos, constituindo a epituberculose (ver pergunta sobre tuberculose primária). As formas extrapulmonares da tuberculose ocorrem após a disseminação hematogênica do foco primário e são, na maioria das vezes, formas de tuberculose primária (ver pergunta sobre tuberculose extrapulmonar). Quando a disseminação hematogênica é maciça, e sintomática, o que ocorre com maior freqüência em crianças e adultos imunossuprimidos, tem-se a tuberculose miliar, um quadro grave, caracterizado por lesões micronodulares disseminadas pelos pulmões, podendo ainda acometer outros órgãos. Reativação endógena Resulta da reativação lenta e progressiva de bacilos que se encontravam quiescentes. Condições de imunossupressão do hospedeiro podem determinar essa reativação endógena, como a infecção pelo HIV, insuficiência renal ou hepática, diabetes, linfoma, corticoterapia, idade avançada etc. Às vezes, pode ocorrer de uma reinfecção exógena, que é muito difícil de ser diferenciada da reativação endógena, mas que do ponto de vista prático não altera a conduta. A reativação ocorre predominantemente nos pulmões, resultando na tuberculose pulmonar, na sua forma pós-primária ou do adulto (ver perguntas sobre tuberculose pulmonar do adulto). 5 - Quais são os fatores de risco para tuberculose pulmonar? Os fatores de risco podem ser divididos em algumas categorias: Fatores externos que facilitam a infecção pelo bacilo: residência em regiões de maior prevalência da doença; residência em asilos, presídios, hospitais psiquiátricos ou de doentes crônicos; profissionais da área da saúde. Fatores de intrínsecos que favorecem a infecção: predisposição genética para resistência ou suscetibilidade ao bacilo; raça: a raça negra parece ser mais susceptível à infecção pelo bk. Fatores intrínsecos que favorecem a reativação endógena: predisposição genética para resistência ou suscetibilidade ao bacilo; pacientes que após a infecção primária permanecem com infiltrado retículo-nodular em ápice, talvez sugerindo que houve um inóculo maior ou uma resposta imunológica menor, que resultou em um quadro subclínico da doença, mais passível de reativação; características fenotípicas: indivíduos magros, altos e astênicos parecem ser mais susceptíveis, sem que haja, até o momento, uma explicação para tal fato; idade: os idosos são mais propensos, provavelmente por queda da imunidade celular; condições clínicas associadas a maior risco de tuberculose: o AIDS; o diabetes mellitus; o insuficiência renal crônica; o silicose; o corticoterapia; o desnutrição; o gastrectomia (alguns autores creditam o risco aumentado à desnutrição); o alcoolismo e uso de drogas ilícitas; o neoplasias; o transplantes; o tabagismo: risco discutível, em função do grande número de variáveis que causam confusão, como o alcoolismo, drogas ilícitas, fatores sócioeconômicos.

4 Fatores sócio-econômicos: condições de estresse aumentam as chances de reativação endógena da tuberculose. Algumas vezes, essas condições estão associadas simultaneamente à reinfecção exógena, como pessoas sem-teto, presidiários, imigrantes, períodos de guerra. 6 - Qual a apresentação clínica da tuberculose pulmonar do adulto? Na maior parte das vezes, a tuberculose pulmonar do adulto dá-se a partir da reativação endógena de um foco latente, habitualmente nas zonas superiores (lobos superiores ou segmentos apicais dos lobos inferiores). O quadro clínico dessa condição é discutido a seguir. O principal sintoma é a tosse, que pode ser seca inicialmente, mas tende a tornar-se produtiva com a evolução da doença, com expectoração purulenta, acompanhada ou não de hemoptóicos. A dor torácica é menos freqüente e a presença de dispnéia vai depender da extensão do comprometimento pulmonar. A febre está presente em mais de 50% dos pacientes com tuberculose pulmonar, sendo muitas vezes acompanhada de sudorese noturna. Outros sintomas constitucionais são referidos com freqüência, como a adinamia, anorexia, fraqueza. Muitas vezes o início dos sintomas, principalmente da tosse e dos sintomas constitucionais, é insidioso, chegando o paciente com história de mais de um mês de evolução. A maior parte dos pacientes, quando chega ao atendimento médico, já apresenta perda de peso. Em pacientes infectados pelo HIV, com nível sérico de CD4 inferior a 200cel/mm³ ou linfócitos inferior a 1000cel/mm³, deve-se ficar atendo para o diagnóstico de tuberculose na presença de qualquer sintoma respiratório e quadros de febre de origem indeterminada. A alta freqüência de manifestações atípicas da tuberculose justifica esta conduta de busca ativa. As alterações ao exame físico não são extensas, geralmente restringindo-se à presença de ruídos adventícios (estertores e, às vezes, roncos) nas regiões acometidas. Pode ocorrer ainda a presença de sopro cavitário. 7 - Quais são as alterações radiográficas mais comuns na tuberculose pulmonar do adulto? Os segmentos mais freqüentemente acometidos são o apical e/ou posterior do lobo superior direito, apicoposterior do lobo superior esquerdo e os superiores dos lobos inferiores. As principais alterações encontradas são as imagens alveolares com variáveis coalescências, raramente formando uma imagem de consolidação, às vezes com cavitações, sendo as cavidades bem definidas, com paredes espessas, geralmente sem níveis hidroaéreos. Os segmentos envolvidos muitas vezes apresentam redução volumétrica. O envolvimento inicial tende a ser unilateral, mas com a progressão da doença o pulmão contra-lateral pode ser envolvido, assim como as regiões inferiores dos pulmões. Apresentações radiográficas atípicas são descritas em torno de 30% dos casos em diferentes séries. São elas: imagens alveolares em lobos inferiores; derrame pleural; nódulo solitário de pulmão; massas; linfadenopatia hilar, paratraqueal ou mediastinal; atelectasias (às vezes associadas à linfadenopatia); pneumotórax; padrão miliar (micronódulos com distribuição difusa em ambos os pulmões). 8 - Qual a apresentação clínica da tuberculose pulmonar da criança? O quadro clínico da tuberculose pulmonar da criança é, muitas vezes, inespecífico. A criança pode apresentar-se com irritabilidade, anorexia, adinamia, febre, sudorese noturna, com emagrecimento ou sem ganhar peso. A tosse é o sintoma respiratório mais comum, podendo ser seca ou produtiva. A hemoptise pode ocorrer em escolares e adolescentes. A dispnéia ocorre nas formas mais graves e a dor torácica é menos comum. Uma apresentação relativamente freqüente é a de uma criança com quadros pneumônicos de repetição, ou com pneumonia que não melhora, ou melhora parcialmente, com antibióticos. O exame físico é freqüentemente normal ou com discretas alterações, como estertores ou sibilos localizados.

5 Mais raramente, a tuberculose pulmonar da criança pode cursar com o alargamento intenso de linfonodos peribrônquicos, os quais podem determinar hiperinsuflação ou atelectasia distais, ou sofrerem erosão para dentro da luz brônquica, originando uma extensa pneumonia tuberculosa. Alguns sintomas e sinais não respiratórios podem estar presentes e auxiliam no diagnóstico. Os principais são os relacionados com as manifestações de hipersensibilidade (eritema nodoso, conjuntivite flictenular e dores articulares), hepatomegalia, esplenomegalia e sinais de irritação meníngea. Algumas vezes, a tuberculose pulmonar da criança é assintomática, sendo diagnosticada pela busca ativa da doença em contactantes intradomiciliares de pacientes bacilíferos, por meio de radiografia de tórax. A história de contato com paciente com tuberculose, sobretudo dentro de casa, é muito importante para o diagnóstico de tuberculose da criança. 9 - Quais são as alterações radiográficas mais comuns na tuberculose pulmonar da criança? Como o quadro clínico da tuberculose pulmonar da criança é inespecífico, as alterações na radiografia de tórax são muito importantes para a suspeita diagnóstica. As adenomegalias hilares, mediastinais ou paratraqueais são alterações freqüentes e muito sugestivas no diagnóstico de tuberculose da criança. Imagens alveolares também podem ocorrer, podendo confundir com quadros pneumônicos inespecíficos. Geralmente as imagens alveolares não cursam com áreas de cavitação. Também podem ser encontradas imagens de atelectasia, decorrentes de compressões extrínsecas de brônquios por adenomegalias, ou de derrame pleural. A presença do padrão miliar (imagens micronodulares distribuídas bilateralmente) sugere fortemente o diagnóstico, mas ocorre somente nas formas mais graves, de disseminação hematogênica maciça Como é feito o diagnóstico microbiológico da tuberculose? Análise do escarro A tentativa do diagnóstico microbiológico inicia-se com a pesquisa de BAAR (bacilos álcoolácido resistentes) no escarro pela coloração de Ziehl-Neelsen. Devem ser estudadas inicialmente três amostras, colhidas preferencialmente pela manhã e em dias consecutivos. Amostras adicionais podem ser necessárias. Os pacientes com formas cavitárias têm maior positividade. O Ministério da Saúde indica que a coleta de escarro deve ser feita em todos os pacientes com queixas de tosse e expectoração há mais de três semanas e pacientes com alterações radiográficas pulmonares. A cultura do escarro não é realizada de rotina em todos os pacientes. Naqueles onde há maior probabilidade de tuberculose multirresistente (por exemplo, pacientes HIV-positivos, pacientes que abandonaram o tratamento ou o fizeram de forma incorreta), a cultura e o antibiograma são recomendados. Nos pacientes com pesquisa de BAAR negativa nas primeiras três amostras, a cultura também deve ser realizada na tentativa de aumentar a possibilidade diagnóstica. Em casos de suspeita de resistência bacteriana, a cultura deve ser realizada, seguida do teste de sensibilidade do bacilo às drogas. Escarro induzido Em pacientes com tosse sem expectoração, deve-se tentar induzir a eliminação de secreção através da nebulização com solução de NaCl a 3%. Muitas vezes o escarro obtido não se mostra purulento, mas mesmo assim deve ser analisado. Nesses procedimentos, habitualmente o paciente apresenta tosse intensa, com risco de contágio importante. Sendo assim, a nebulização deve ser realizada em ambientes isolados e bem ventilados e as pessoas em contato com o paciente durante o procedimento devem usar máscaras eficientes. Aspirado gástrico A análise do aspirado gástrico, colhido pela manhã, após 8 a 10 horas de jejum, é uma prática pouco utilizada, mas recomendada quando os métodos acima são ineficazes. Pela disponibilidade crescente da broncoscopia e sua maior positividade, o estudo do lavado gástrico diminuiu em importância, mas deve ser lembrado como uma alternativa para o diagnóstico microbiológico da tuberculose. Material colhido por broncoscopia A broncoscopia deve ser realizada quando os procedimentos acima foram ineficazes para o diagnóstico de um indivíduo com suspeita clínica e radiográfica de tuberculose pulmonar. Por meio dela podem ser realizados o lavado broncoalveolar, o escovado brônquico (pouco usado

6 em nosso meio) e a biópsia transbrônquica. Em todas as condições, o material deve ser encaminhado para pesquisa de BAAR e para cultura de BK. Nas biópsias transbrônquicas, a presença de granuloma com necrose caseosa, mesmo sem a identificação do bacilo, é fortemente sugestiva de tuberculose e autoriza o tratamento. Nesses casos deve ser certificada a ausência de fungos através de colorações específicas para esses agentes. Após o procedimento, deve ser feita a esterilização química do aparelho, pela possibilidade de transmissão do bacilo. É comum a intensificação da tosse após a broncoscopia. Sendo assim, na manhã seguinte ao exame, deve-se repetir a pesquisa de BAAR e a cultura de BK no escarro. Biópsia pulmonar (a céu aberto ou por videotoracoscopia) A realização de biópsia pulmonar para o diagnóstico de tuberculose é uma conduta de exceção. Isso ocorre em função das possibilidades diagnósticas menos invasivas descritas acima e pela possibilidade do tratamento de prova (ou prova terapêutica), que pode ser indicado em situações específicas, desde que de forma muito criteriosa (ver pergunta sobre tratamento de prova da tuberculose pulmonar). O diagnóstico de tuberculose pela biópsia pulmonar pode ocorrer em situações clínicas onde ele não era o mais provável (ex: em quadros pulmonares agudos alveolares difusos), ou durante a investigação de um nódulo pulmonar solitário, ou durante as investigações de quadros clínicos onde a hipótese de câncer de pulmão também estava presente Quais são os outros métodos disponíveis para o diagnóstico microbiológico da tuberculose? PCR (reação em cadeia da polimerase) A PCR pode ser realizada para o diagnóstico de tuberculose em pacientes com suspeita clínica e/ou radiológica, com baciloscopia do escarro e/ou do lavado brônquico negativa. Nesses casos, os estudos mostram uma sensibilidade de 40 a 75%, com especificidade de 95%, nas amostras de escarro. Em nosso meio, onde a prevalência da tuberculose é alta, o resultado de PCR positivo para a tuberculose, na vigência de um quadro clínico e radiológico compatíveis, é suficiente para que se inicie o tratamento de tuberculose. O exame pode manter-se positivo meses após o término do tratamento e cura do paciente, não servindo, portanto, para acompanhamento do tratamento. Existem dois "kits" comerciais aprovados pelo FDA para o diagnóstico de tuberculose por PCR: Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct Test (Gen- Probe Inc., EUA) e AMPLICOR Mycobacterium Tuberculosis Test (Roche, EUA). Testes sorológicos Os testes sorológicos mais comumente usados no diagnóstico da tuberculose utilizam a técnica de ELISA. Eles não apresentam, ainda, sensibilidade e especificidade suficientes para serem recomendados na prática clínica. Hemocultura: Está indicada nos casos de portadores de HIV ou com AIDS em que se suspeita de doença micobacteriana disseminada. Teste de detecção da produção de CO 2 Método radiométrico ou por sensores ópticos que detectam a presença de CO 2 isotopicamente marcado e presente no meio de cultura aonde se inoculou o espécime a ser pesquisado. O método permite maior rapidez no diagnóstico por meio de cultura, assim como maior facilidade de testes de sensibilidade a drogas antituberculose. Teste de detecção do consumo de O 2 - Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT) Este método utiliza tubos de ensaio com meios líquidos de cultura, onde existe uma base de silicone impregnada com rutênio, metal que emite luminescências na ausência de O 2. Se há crescimento bacteriano, há também consumo de O 2 e o rutênio emitirá luminescências possíveis de serem detectadas com luz ultravioleta. O resultado é obtido num tempo mais curto que a cultura convencional, e pode-se também realizar teste de sensibilidade. Marcadores biológicos: Adenosinadeaminase (ADA): consiste em um método colorimétrico realizado com espectrofotômetro, onde se detecta o aumento da atividade da enzima adenosinadeaminase, presente em várias células, particularmente no linfócito ativado, como observado na tuberculose. A determinação do aumento da atividade da ADA no líquido pleural, associado a outras características do líquido é indicadora de pleurite tuberculosa, podendo autorizar o início do tratamento para suspeita de tuberculose pleural, onde não seja possível a biópsia.

7 Ácido tubérculo-esteárico, um metabólito do bacilo, cuja taxa aumentada, no líquor, indica a presença de meningoencefalite por tuberculose. Sua importância em outros fluidos ainda está sendo estudada. O inconveniente para sua utilização rotineira é o alto custo do equipamento necessário para sua determinação Qual a diferença entre tuberculose pulmonar positiva e negativa? O que é tuberculose extrapulmonar? Tuberculose pulmonar positiva Quando o paciente apresenta: duas baciloscopias do escarro positivas; uma baciloscopia direta positiva e cultura positiva; uma baciloscopia direta positiva e imagem radiológica sugestiva de tuberculose; duas ou mais baciloscopias diretas negativas e cultura positiva; Tuberculose pulmonar negativa Quando o paciente apresenta: duas baciloscopias negativas, com imagem radiológica sugestiva e achados clínicos ou outros exames complementares que permitam ao médico efetuar o diagnóstico de tuberculose Tuberculose extrapulmonar São os casos em que se pode diagnosticar a doença em outros locais, após reativação endógena. Os termos se referem à confirmação bacteriológica ou não da tuberculose. No entanto, análise criteriosa deve ser adotada ao se definir o quadro de tuberculose pulmonar negativa ou de probabilidade, afastando os quadros agudos, principalmente se apresentarem febre. Em determinadas situações, é aconselhável iniciar o tratamento com antibioticoterapia inespecífica com avaliação clínica e radiológica em 7 a 15 dias, para então confirmar o diagnóstico de tuberculose negativa. Nos quadros crônicos, afastar a possibilidade de DPOC, câncer de pulmão, micoses pulmonares e outras pneumopatias crônicas O que é o PPD? O PPD é um teste cutâneo realizado com a injeção da tuberculina, extraída de culturas do bacilo da tuberculose, após filtragem e esterilização por calor. O termo PPD é derivado de "Purified Protein Derivative"of tuberculin. O teste é realizado com a injeção intradérmica da tuberculina (técnica de Mantoux) no terço médio do antebraço esquerdo, em sua face anterior. A tuberculina usada no Brasil é a RT-23, na dose de 0,1ml (= 2 UT unidade de tuberculina). Quando conservada em temperatura entre 4 e 8 o C, a tuberculina mantém-se ativa por seis meses. Não deve, entretanto, ser congelada ou exposta à luz solar direta. A leitura do teste é realizada após 72 a 96 horas da aplicação, medindo-se o maior diâmetro do endurado, formado pela reação de hipersensibilidade celular retardada. A classificação da resposta ao PPD é a seguinte: Não reator (0 4 mm): indivíduo não infectado pelo BK ou outra micobactéria semelhante, não vacinado com BCG, ou em fase de viragem tuberculínica, ou com condição clínica imunossupressora que impede a resposta celular. Reator fraco (5 9 mm): indivíduo vacinado com BCG nos últimos dois anos ou infectado pelo BK ou outras bactérias, principalmente se a infecção não for recente. Reator forte (> 10mm): indivíduo vacinado recentemente com o BCG, indivíduo infectado pelo BK (sobretudo se recentemente), doente ou não Como interpretar os resultados do PPD? Em nosso meio, a interpretação dos resultados do PPD é prejudicada pela vacinação em massa com o BCG e pela possibilidade de contatos repetidos com o bacilo ao longo da vida, o que pode levar a uma resposta positiva à tuberculina, sem que haja necessariamente infecção recente e/ou doença ativa. Em algumas condições onde o risco de infecção é alto, o PPD pode auxiliar na indicação de quimioprofilaxia ou de vacinação com BCG e deve, portanto, ser realizado. Os principais exemplos são: crianças não vacinadas com BCG, contactantes de bacilíferos caso sejam nãoreatores, deverão ser vacinadas, caso sejam reatores (> 5mm) deverão receber

8 quimioprofilaxia (quando não há dados que sugiram doença) ou tratamento para tuberculose (na presença de quadro clínico e/ou radiológico sugestivo). É questionada a realização dessa investigação em contactantes adultos, pois a resposta à tuberculina pode indicar uma infecção passada, e os benefícios da quimioprofilaxia nesses casos não estão totalmente definidos. Profissionais da saúde não vacinados que estarão em contato freqüente com pacientes com tuberculose e/ou AIDS - se estes forem não-reatores, indica-se a vacinação com BCG. Recomenda-se a prova tuberculínica como parte do exame médico a todos os profissionais dos serviços de saúde, no momento da admissão. Pacientes com sorologia positiva para HIV se forem reatores (>5 mm), deverão receber quimioprofilaxia. Pacientes inicialmente não reatores deverão ter o teste repetido após melhora clínica com o uso de anti-retrovirais. O PPD pode ser realizado na tentativa de auxiliar o diagnóstico de tuberculose em condições onde a investigação microbiológica foi negativa, o que pode ocorrer nas formas extrapulmonares e, menos freqüentemente, nas formas pulmonares. O valor dessa investigação é muito pequeno em nosso meio em função de uma série de fatores: o PPD indica infecção pelo bacilo, a qual pode ter permanecido latente, sem evoluir para doença; o PPD pode manter-se positivo por longos períodos após a vacinação com BCG, amplamente difundida no Brasil; contatos repetidos com o bacilo podem manter grande positividade ao teste (reator forte); ao contrário, o PPD pode ser negativo em determinadas condições, mesmo na vigência de tuberculose ativa. As principais condições que determinam um resultado negativo ao PPD na vigência de tuberculose ativa são: doenças imunossupressoras: sarcoidose, doenças linfoproliferativas (sobretudo doença de Hodgkin), neoplasias; desnutrição grave; sarampo; vacinação com vírus vivo; gravidez; uso de corticóides ou imunossupressores; idosos (acima de 65 anos) Quais são as orientações básicas para o tratamento da tuberculose? O tratamento da tuberculose é padronizado no Brasil, sendo as drogas distribuídas pelo sistema de saúde. O Ministério da Saúde, ao revisar o Plano Nacional de Controle da Tuberculose, refere que o tratamento deva ser desenvolvido preferencialmente em regime ambulatorial, supervisionado, com pelo menos três observações semanais da tomada dos medicamentos nos primeiros dois meses e uma observação semanal até o seu final. Somente os casos extrapulmonares (exceto meningite) e formas pulmonares negativas não necessitariam de supervisão. Caberia ao agente comunitário de saúde realizar esta supervisão. A hospitalização é admitida somente em casos especiais e de acordo com as seguintes prioridades: meningoencefalite; indicações cirúrgicas em decorrência da tuberculose; complicações graves da tuberculose; intolerância medicamentosa incontrolável em ambulatório; intercorrências clínicas e/ou cirúrgicas graves; estado geral que não permita tratamento em ambulatório; em casos sociais, como ausência de residência fixa ou grupos com maior possibilidade de abandono, especialmente se for um caso de retratamento ou falência. O período de internação deve ser reduzido ao mínimo possível, tempo suficiente para atender às razões da internação. Em todos os esquemas deve-se dar preferência por uma única tomada diária, no período da manhã. Em crianças menores de 5 anos, que podem ter dificuldade de ingerir comprimidos, o tratamento deve ser disponibilizado na forma de suspensão ou xarope. No caso das mulheres em uso de anticoncepção oral, orientação deve ser dada para utilizar outros métodos, já que a rifampicina interfere no metabolismo dos anticoncepcionais orais. São considerados grupos de alto risco para toxicidade e que devem ter uma atenção especial:

9 pessoas com mais de 60 anos de idade; pessoas desnutridas; alcoólatras; infectados pelo HIV; pessoas em uso concomitante de drogas anticonvulsivantes; pessoas com alterações hepáticas Quais são os esquemas de tratamento e as suas indicações? Os esquemas adotados para cada situação estão descritos abaixo: Situação Esquema Indicado Sem tratamento anterior ou virgem de tratamento Recidiva após cura com o Esquema 1 ou Retorno após abandono do Esquema 1 Tuberculose meningoencefálica Falência dos Esquemas 1 ou 1R Esquema 1: Primeira fase (2 meses): Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida. Segunda fase (4 meses): Rifampicina + Isoniazida. Esquema 1R (Reforçado): Primeira fase (2 meses): Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida + Etambutol. Segunda fase (4 meses): Rifampicina + Isoniazida + Etambutol. Esquema 2: Primeira fase (2 meses): Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida. Segunda fase (7 meses): Rifampicina + Isoniazida. Esquema 3: Primeira fase (3 meses): Estreptomicina + Etionamida + Etambutol + Pirazinamida. Segunda fase (9 meses): Etionamida + Etambutol. Segundo o Ministério da Saúde, pacientes que receberam tratamento para tuberculose antes de 1979, quando não se utilizava a rifampicina, devem ser tratados também com o esquema Quais são as definições de virgem de tratamento, retratamento, recidiva, abandono e falência do tratamento? Virgem de tratamento: todos os pacientes que nunca receberam qualquer tratamento para tuberculose ou que receberam medicação por menos de trinta dias. Retratamento: prescrição de um esquema de drogas para o doente já tratado por mais de 30 dias, que venha a necessitar de nova terapia por recidiva após cura, retorno após abandono ou por falência dos esquemas I ou esquema IR. Recidiva: Qualquer paciente que após ter sido considerado curado volta, a qualquer tempo depois da cura, a apresentar sinais clínicos, radiográficos e baciloscopia positiva para tuberculose. Abandono de tratamento: Todos os pacientes que receberam qualquer tratamento para tuberculose por mais de 30 dias e suspenderam a medicação sem serem considerados curados. Falência de tratamento: São classificados como falência casos que mantêm positividade no escarro no fim do tratamento, pacientes que no início do tratamento são fortemente positivos (++ ou +++) e mantêm esta baciloscopia com 4 meses de tratamento, pacientes que, após 4 meses de tratamento, voltam a ter baciloscopia positiva, após os exames do 2 o mês terem mostrado resultados negativos. Duas situações clínicas são importantes no seguimento de um paciente com tuberculose: Aparecimento de poucos bacilos isolados no 5 o ou 6 o mês, com melhora clínica e radiológica, merece seguimento bacteriológico nos meses seguintes ao tratamento antes de considerar como falência. O tratamento, se necessário, pode ser prolongado por mais três meses. Em pacientes com escarro negativo e evolução clínico-radiológica insatisfatória, o prolongamento do tratamento por mais três meses pode ser necessário antes de

10 considerar novos esquemas terapêuticos. Consultar uma unidade de referência antes de decidir o prolongamento Quando e como é feito o tratamento com o esquema 1? O esquema 1 é o tratamento inicial de escolha para a tuberculose pulmonar, em indivíduos considerados virgens de tratamento. Inclui três drogas (esquema tríplice): isoniazida, rifampicina e pirazinamida. Ele é dividido em duas fases e ajustado de acordo com o peso do paciente: Peso do doente Fases do tratamento 1 a fase (2 meses RHZ) Até 20 kg Mais de 20 kg Mais de 35 kg e Mais de 45 e até 35 kg até 45 kg kg mg/kg/dia mg/dia mg/dia mg/dia R H Drogas Z a fase R (4 meses RH) H R = Rifampicina H = Isoniazida Z = Pirazinamida Geralmente utilizam-se as apresentações de drágeas com associação 200 mg de isoniazida e 300 mg de rifampicina (2 drágeas) e comprimidos com 500 mg de pirazinamida (4 comprimidos). Todos os medicamentos são tomados preferencialmente pela manhã, em jejum, ou, em caso de intolerância digestiva, junto com as refeições. Nas formas extrapulmonares o tratamento também deverá durar seis meses (exceção à forma meningoencefálica). Em casos especiais, em que a evolução clínica não for favorável, o especialista poderá prolongar a segunda fase por mais 3 meses (2RHZ/7RH). Nos casos de tuberculose associada ao HIV, o tratamento será de 6 meses, independente da fase da evolução viral da doença. Quando utilizado corretamente, sem abandono, a eficácia do esquema 1 é de 98%. Os 2% de falha correspondem a falência microbiológica (1,5%) e a necessidade de troca do esquema devido a efeitos colaterais (0,5%) Quando e como é feito o tratamento com o esquema 1R? O esquema 1R está indicado para os pacientes que apresentam recidiva da tuberculose após a cura com o esquema 1 e para aqueles que retornam após abandono do esquema 1. Esse esquema está ilustrado no quadro abaixo: Esquema 1R Para o retratamento de recidivantes após cura com esquema 1 ou retorno após abandono do esquema 1 Peso Fase Drogas <20kg (mg/kg/dia) Primeira (2 meses) Segunda (4 meses) 20-35kg (mg/dia) 35-45kg (mg/dia) Isoniazida Rifampicina Pirazinamida >45kg (mg/dia) Etambutol Isoniazida Rifampicina Etambutol Apesar de ser a orientação do Ministério da Saúde, o esquema IR sofre críticas de vários especialistas. No II Consenso Brasileiro de Tuberculose (Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004), por exemplo, discute-se que a inclusão do etambutol não teve o respaldo de estudos clínicos prospectivos e nem de estudos de resistência à isoniazida e à rifampicina. Além disso, os pacientes que retornam para tratamento após abandono persistem com altas taxas de abandono, o que poderia gerar resistência ao etambutol. Já os que necessitam de retratamento após cura, que poderiam se beneficiar da inclusão do etambutol, são em menor número e, provavelmente, curariam com retratamento com o esquema 1. Nesse Consenso, recomenda-se que, enquanto se discute a posição das Normas do Ministério da Saúde, o esquema 1R deve ser usado, mas com o maior controle possível da utilização das drogas pelo paciente.

11 20 - Quando e como é feito o tratamento com o esquema 3? O esquema 3 está indicado para o tratamento dos pacientes que apresentam falência terapêutica dos esquemas 1 ou 1R. Nesses casos, o tratamento recomendado pelas Normas do Ministério da Saúde é o esquema 3, composto pelas drogas estreptomicina, etionamida, etambutol e pirazinamida. O esquema 3 está descrito no quadro abaixo: Esquema 3 para o tratamento nos casos de falência dos esquemas 1 ou 1R PESO FASE DROGAS <20 kg (mg/kg/dia) Primeira (3 meses) kg (mg/dia) kg (mg/dia) Estreptomicina-IM Etionamida Etambutol >45 kg (mg/dia) Pirazinamida Segunda Etionamida (9 meses) Etambutol Observações: A estreptomicina deve ser usada por via intramuscular (IM). Em situações especiais, pode ser utilizada a via endovenosa (EV), diluída em 50 a 100 ml de soro fisiológico e com infusão por no mínimo 30 minutos. Em pacientes idosos, pelo risco de nefrotoxicidade, a estreptomicina deve ser administrada na dose de 500 mg/dia. O esquema 3 tem uma taxa de cura em torno de 55 a 65%, com uma taxa de óbito de 2 a 8%, de falência de 7 a 25% e de abandono em torno de 18%. Além das drogas serem menos eficazes, a presença de uma droga injetável por três meses, a estreptomicina, e os efeitos colaterais das demais aumentam a taxa de abandono do esquema 3. O Ministério da Saúde admite o uso da estreptomicina em aplicações de 2 a a 6 a feira nos primeiros dois meses e duas vezes por semana por mais 4 meses, para facilitar a aderência e supervisão da administração da medicação. O esquema 3 deve ser conduzido, sempre que possível, em centros de referência para o tratamento da tuberculose. A cultura do M. tuberculosis e os testes de sensibilidade são recomendados. Em casos excepcionais, em pacientes rebeldes ao tratamento, com abandonos prévios, pode-se optar por esquema supervisionado (um profissional de saúde administra a medicação diariamente) ou até mesmo pela internação do paciente Quando e como é feito o tratamento com o esquema 2? O esquema 2 é sugerido como tratamento para os casos de meningite tuberculosa. As doses das medicações são iguais ao esquema 1, com aumento no tempo de administração da segunda fase do tratamento. Veja no quadro abaixo o esquema 2: Esquema 2 Fases do tratamento 1 a fase (2meses) Doses para Peso do paciente todas as idades Mais de 20 kg até 35 kg Mais de 35 kg até 45 kg Mais de 45 kg mg/kg/dia mg/dia Mg/dia mg/dia R 10 a H 10 a Drogas Dose máxima RHZ Z R 10 a a fase (7meses) RH H 10 a R = Rifampicina H = Isoniazida Z = Pirazinamida Nos casos de concomitância entre tuberculose meningoencefálica e tuberculose em outra localização, é também recomendado o esquema 2. O Ministério da Saúde recomenda o uso de corticosteróides (prednisona, dexametasona ou outros) por um período de 1 a 4 meses, a partir do início do tratamento. Nas crianças, a prednisona é administrada na dose de 1 a 2mg/kg até a dose máxima de 30mg/dia. Se for usado outro corticosteróide, uma dose equivalente à prednisona deve ser calculada.

12 22 - Quando encaminhar um paciente para o tratamento de prova para a tuberculose pulmonar? O tratamento de prova poderá ser feito em casos de forte suspeita clínica e radiográfica de tuberculose (ver perguntas sobre quadro clínico e radiográfico da tuberculose pulmonar no adulto), mas sem diagnóstico bacteriológico mesmo depois de esgotadas as possibilidades diagnósticas (exceto a biópsia pulmonar). Nesses casos, sugere-se a realização do PPD. Se o paciente for não-reator, o tratamento de prova deverá ser desencorajado, exceto se ele apresentar alguma condição clínica que se acompanhe de PPD não-reator (ver pergunta sobre o papel do PPD no diagnóstico da tuberculose). Vale a pena ressaltar que em determinadas localidades, a única possibilidade diagnóstica é a baciloscopia do escarro. O tratamento de prova não deveria ser realizado nessas condições, devendo o paciente ser encaminhado a serviços com melhores recursos, para somente depois de uma investigação mais extensa (de preferência até a broncoscopia) a prova terapêutica ser proposta. Além da disponibilidade de métodos diagnósticos mais sofisticados, os centros de referência dispõem de profissionais mais habituados com apresentações menos típicas da doença e principalmente com outros diagnósticos diferenciais (ex: abscesso pulmonar, câncer de pulmão, micoses pulmonares, granulomatose de Wegener) Entretanto, se o encaminhamento não é possível, em função das conseqüências do não tratamento do paciente com tuberculose, tanto em relação à evolução de sua doença, quanto em relação ao possível contágio de outros indivíduos, a prova terapêutica pode ser instituída. No Brasil, em 1995, 38% das tuberculoses pulmonares foram tratadas sem o diagnóstico bacteriológico, o qual foi negativo em 22% e não realizado em 16% dos casos O que é tuberculose multirresistente e qual a conduta nesses casos? Tuberculose multirresistente (TBMR) é a resistência in vitro a pelo menos rifampicina e isoniazida e a mais um ou mais dos medicamentos componentes dos esquemas 1, 1R e 3, ou resistência à rifampicina e isoniazida associada à falência terapêutica do esquema 3. O Ministério da Saúde recomenda que estes pacientes e seus familiares sejam atendidos por equipe multiprofissional especializada e que cumpram as normas de biossegurança. Nesses locais, o paciente receberá um esquema alternativo de drogas disponibilizado pelo SUS, após teste de sensibilidade e, composto da combinação dos medicamentos: amicacina, ofloxacina, terizidona, etambutol e clofazimina. Os estudos apontam para a necessidade do uso de pelo menos quatro medicamentos com sensibilidade in vitro, e pelo menos dois nunca usados, sendo um injetável como aminoglicosídeo ou derivado polipeptídeo e uma quinolona oral, por período de 18 a 24 meses. O tratamento deverá ser supervisionado, de preferência com o paciente hospitalizado na fase inicial. O critério de alta são duas culturas negativas sucessivas para micobactérias com o paciente fazendo uso das drogas por pelo menos 12 meses, cumprindo um tempo total de tratamento igual ou superior a 18 meses. Para acompanhar a tendência e controlar a tuberculose multirresistente, um sistema de Vigilância Epidemiológica, controlado pelo Centro de Referência Prof. Hélio Fraga vem sendo realizado. O controle implica no armazenamento dos medicamentos em uso e sua liberação contra o recebimento da Ficha Individual de Notificação de Caso, oriunda das Secretarias Estaduais de Saúde. Um inquérito de 6000 pacientes ambulatoriais, realizado no Brasil, de 1996 a 1997, mostra que embora as taxas de resistência permaneçam baixas, o problema não é desprezível no que se refere às taxas de resistência adquirida. Veja o quadro abaixo: Inquérito nacional de resistência Brasil, 1998 Droga Resistência primária Resistência adquirida Rifampicina 0,2% 0,8% Isoniazida 3,7% 6,7% Etambutol 0,1% 0,2% Estreptomicina 2,5% 3,9% Multidroga Resistência R + H 0,8% 5,7% R + H + S 0,3% 1,4% Total 9,2% 21,8% Fonte: CRPHF, FUNASA, MS

13 24 - Como é feito o controle do tratamento da tuberculose? Acompanhar a evolução da doença e supervisionar o uso correto das medicações são medidas importantes no controle do tratamento da tuberculose. O paciente deve estar ciente principalmente sobre a duração do tratamento e dos riscos da interrupção da medicação. A distribuição gratuita dos remédios pode ser um fator adjuvante na adesão do paciente, assim como o atendimento clínico de manifestações adversas, acompanhamento social e psicológico do paciente. Se disponível, o exame radiológico pode ser realizado para acompanhamento evolutivo das lesões, mas não há um consenso sobre a periodicidade destes exames Quais são as recomendações para o tratamento da tuberculose na gestante, no nefropata e no diabético? Gestação: Segundo o II Consenso Brasileiro de Tuberculose, o tratamento da tuberculose pulmonar na gestante não deve ser alterado, mantendo-se o esquema 1, com isoniazida, rifampicina e pirazinamida. Nefropatia: É necessário realizar o ajuste das doses de acordo com a depuração da creatinina, veja os ajustes na tabela abaixo: Etambutol Ajuste das doses das drogas antituberculose na insuficiência renal Depuração da creatinina Droga Método ml/min Suplementação por diálise > < 10 Etionamida Isoniazida Pirazinamida Rifampicina Estreptomicina Redução da dose Redução da dose Redução da dose Aumento do intervalo entre as doses Redução da dose Aumento do intervalo entre as doses 100% % 25-50% 100% 100% 50% 100% % 50% q 24h q 24h q 48 72h 100% 100% 100% q 24h q 24-72h q 72-96h HEMO: desconhecida CAPD: desconhecida CAVH: desconhecida HEMO: desconhecida CAPD: desconhecida CAVH: desconhecida HEMO: dose após diálise CAPD: dose p/ clearence CAVH: dose p/ clearence HEMO: dose após diálise CAPD: desconhecida CAVH: provável remoçãodose p/clearence HEMO: nada CAPD: nada CAVH: nada HEMO: dose após diálise ½ normal CAPD: dose p/ GFR CAVH: dose p/ GFR Diabetes: Há três situações previstas para o paciente diabético com tuberculose. Para o paciente com diabetes não insulino-dependente passível de controle com dieta e hipoglicemiante oral, o tratamento deve ser o Esquema 1. Nos pacientes em uso de hipoglicemiantes orais (principalmente sulfoniluréias) e rifampicina, apresentando recidiva da tuberculose, recomenda-se o controle do diabetes com insulina durante o tratamento da tuberculose. O paciente com diabetes em uso de insulina deve ter o esquema 1 prolongado por 9 meses, controle glicêmico rigoroso (glicemia de jejum menor ou igual 160mg/dl). Após o tratamento, manter o acompanhamento por dois anos.

14 26 - Como tratar a tuberculose no paciente com hepatopatia? Talvez a situação que mereça maior destaque no tratamento da tuberculose seja a condição de iniciar tratamento em um paciente que já possua alterações hepáticas. Veja algumas considerações importantes: A rifampicina é uma droga metabolizada no fígado e excretada principalmente pela via biliar (2/3 da dose). O restante não metabolizado é reabsorvido no intestino, causando o aumento do nível sérico progressivamente. Ao fim do 14 o dia ocorre produção de enzimas que estimulam o metabolismo da própria rifampicina. Nos hepatopatas, a rifampicina deve ser evitada e se usada, a dose deve ser reduzida em 30 a 40%. A isoniazida também é metabolizada no fígado e eliminada pela urina, cujo efeito hepatotóxico fica mais evidente em pacientes com mais de 50 anos. Nos casos de insuficiência hepática grave, o mais seguro será a redução da dose à metade. A pirazinamida é hidrolizada no fígado e subseqüentemente excretada por filtração glomerular renal. Paciente com conhecida doença hepática prévia deverá ser submetido a freqüentes testes da função hepática, além de acompanhamento clínico rigoroso e, algumas vezes, de redução da dose para 25 mg/ Kg (dose máxima de 2g). Na avaliação inicial do paciente com tuberculose deve ser questionado o uso de álcool e investigada a existência de hepatopatia prévia. Todos pacientes com ingesta de mais de 80 g/dia de álcool, são considerados alcoólatras e a suspensão da bebida deve ser imediata, seguida da dosagem de TGO/TGP. O algoritmo abaixo sugere uma conduta a ser seguida nos casos de pacientes hepatopatas e com tuberculose.

15 Recomenda-se que o tempo de tratamento com ofloxacina seja de 12 meses, podendo retirar a estreptomicina após 3 meses, mantendo etambutol e ofloxacina por mais 9 meses. A dose de ofloxacina é de 200 mg de 12/12 h para pacientes com menos de 45 kg e 400 mg pela manhã e 200 mg à noite para paciente com mais de 45 kg. Nos casos de manutenção do quadro hepático ou piora, introduzir a isoniazida 300mg/dia, monitoração clínico laboratorial, mantendo o esquema isoniazida + etambutol + estreptomicina + ofloxacina; suspender a estreptomicina no 3 o mês, a ofloxacina no 6 o mês, mantendo-se isoniazida e etambutol até completar 12 meses. Caso haja piora do quadro hepático após introdução da isoniazida, suspendê-la Qual o tratamento para a tuberculose no HIV? O uso de esquemas anti-retrovirais contendo inibidores de proteases e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos mudou o perfil de ocorrência e prognóstico das doenças oportunistas nos pacientes HIV-positivos. Por outro lado, a associação desses medicamentos com a rifampicina, uma das principais drogas dos esquemas terapêuticos da tuberculose, mostrou redução dos níveis séricos destes anti-retrovirais por interação farmacológica no sistema microssomal hepático, com maior risco de desenvolvimento de resistência ao esquema anti-retroviral proposto. A opção por esquemas alternativos para

16 tuberculose, sem a rifampicina, entretanto, reduz a eficácia do esquema pela baixa adesão, complexidade e tempo mais prolongado de tratamento. Estudos farmacocinéticos recentes mostram que a rifampicina pode ser usada com algumas das drogas anti-retrovirais, como o efavirenz ou ritonavir associado ao saquinavir, ou inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, sem necessidade de ajustes posológicos. Além disso, o aparecimento de tuberculose na vigência de tratamento anti-retroviral não significa sua falência. O esquema em curso pode ser trocado por um outro que permita o uso da rifampicina, sendo retornado após o fim do tratamento da tuberculose. Diante dessas novas evidências, as Diretrizes Brasileiras para o Tratamento da tuberculose (2004) recomendam as seguintes condutas: Paciente virgem de tratamento para tuberculose e HIV Paciente sob terapia antiretroviral, porém virgem de tratamento para tuberculose Meningoencefalite tuberculosa Retratamento para tuberculose Falência ao tratamento para tuberculose Tuberculose multirresistente Esquema 1 e aguardar estabilidade clínica para realização de contagem de CD4 e carga viral e avaliação da necessidade de tratamento anti-retroviral (TARV). Caso indicada a TARV, iniciar um dos seguintes esquemas: 2 inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) + efavirenz. 2 ITRN + saquinavir + ritonavir Tratar tuberculose por seis meses com esquema 1. Caso necessário, adequar TARV, substituindo drogas incompatíveis com o uso da rifampicina e utilizando um dos seguintes esquemas: 2 ITRN + efavirenz. 2 ITRN + saquinavir + ritonavir Tratar tuberculose por nove meses com esquema 2. Iniciar ou substituir a TARV por esquemas compatíveis com o uso concomitante de rifampicina: 2 ITRN + efavirenz. 2 ITRN + saquinavir + ritonavir Tratar tuberculose por seis meses com esquema 1R. Iniciar ou substituir a TARV por esquemas compatíveis com o uso concomitante de rifampicina: 2 ITRN + efavirenz. 2 ITRN + saquinavir + ritonavir Tratar a tuberculose por 12 meses com o esquema 3. Iniciar ou substituir a TARV pelo esquema considerado mais adequado do ponto de vista imunológico e virológico. Encaminhar aos serviços de referencia em tuberculose, para avaliação de especialista e uso de esquemas especiais.

17 28 - De forma prática, quais são as principais reações adversas com as drogas utilizadas no tratamento da tuberculose? A maioria dos efeitos colaterais ocorre devido a fatores como dose, adesão do paciente, idade, estado nutricional, co-infecção com HIV e alcoolismo. Os efeitos adversos podem ser divididos em efeitos menores e maiores. Os efeitos menores ocorrem em 5 a 20% dos casos e não implicam na modificação imediata do esquema padronizado. Os efeitos maiores implicam em mudança imediata do esquema proposto e ocorrem em 2 a 8% dos casos. A seguir descrevemos os principais efeitos menores e maiores, adaptado das orientações do ministério da saúde: Efeitos adversos menores Efeito Droga Conduta Irritação gástrica (náusea, rifampicina Reformular os horários de administração vômito), epigastralgia e dor isoniazida da medicação abdominal pirazinamida Avaliar a função hepática Artralgia ou Artrite pirazinamida isoniazida Medicar com ácido AAS Neuropatia periférica isoniazida (queimação das extremidades) etambutol Medicar com piridoxina (vitamina B6) Cefaléia e mudança de comportamento (euforia, insônia, isoniazida Orientar ansiedade e sonolência) Suor e urina cor de laranja rifampicina Orientar Prurido cutâneo isoniazida rifampicina Medicar com anti-histamínico Hiperuricemia (com ou sem pirazinamida sintomas) etambutol Orientação dietética (dieta hipopurínica) Febre rifampicina isoniazida Orientar Exantemas Hipoacusia Vertigem e nistagmo Efeitos adversos maiores Efeito Droga Conduta Psicose, crise convulsiva, encefalopatia tóxica e coma. Neurite ótica Hepatotoxicidade (vômitos, Hepatite, alteração das provas de função hepática) Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, Agranulocitose, vasculite Nefrite intersticial estreptomicina rifampicina estreptomicina estreptomicina isoniazida etambutol isoniazida todas as drogas rifampicina isoniazida rifampicina principalmente intermitente Suspender o tratamento e reintroduzi-lo, droga a droga, após resolução. Substituir o esquema nos casos graves ou reincidentes. Suspender a droga e substituí-la pela melhor opção. Suspender a droga e substituí-la pela melhor opção. Substituir por estreptomicina + Etambutol. Substituir. Suspender o tratamento temporariamente até resolução. 1 Dependendo da gravidade, suspender o tratamento e reavaliar o esquema de tratamento. Suspender o tratamento. Rabdomiólise com mioglobinúria pirazinamida Suspender o tratamento. e insuficiência renal 1 Hepatotoxicidade: O paciente preferencialmente deve ser acompanhado em um centro de referência e o esquema pode ser seguido conforme o diagrama abaixo.

18 29 - Quais são as principais interações medicamentosas da rifampicina, isoniazida e pirazinamida? Rifampicina A rifampicina é um importante indutor da atividade enzimática do citocromo P450. Em função dessa ação, ela acelera a degradação de uma série de outras drogas, gerando importantes interações medicamentosas:

19 Interações medicamentosas com a rifampicina Drogas com metabolização e eliminação aceleradas pela rifampicina Inibidores de proteases, zidovudina, inibidors da transcriptase reversa Antifúngicos imidazólicos Costicosteróides Varfarina Opióides Sulfoniluréias Macrolídeos Quinolonas Anticonvulsivantes Digitoxina, quinidina, betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio Benzodiazepínicos Barbitúricos Anticoncepcionais orais Ciclosporina Teofilina Drogas que, ao inibirem o citocromo P450, retardam o metabolismo da rifampicina Inibidores deproteases Antifúngicos imidazólicos ciprofloxacino Isoniazida Os sais contendo alumínio (ex: antiácidos) diminuem os níveis séricos e os efeitos da isoniazida. A isoniazida interfere com os efeitos de várias drogas, conforme ilustrado abaixo: Influência da isoniazida nos efeitos de outros medicamentos Efeitos aumentados varfarina carbamazepina fenitoína meperidina benzodiazepínicos cicloserina enflurano Efeitos reduzidos cetoconazol Pirazinamida Não apresenta interações medicamentosas importantes. Ela potencializa o risco de hepatite das demais drogas do esquema 1: isoniazida e rifampicina Quais são as formas mais comuns de tuberculose extrapulmonar? A forma mais comum de tuberculose extrapulmonar é a pleural, seguida da ganglionar. Em pacientes com AIDS, a forma ganglionar é mais freqüente que a pleural. O quadro abaixo mostra as freqüências das diferentes localizações extrapulmonares da tuberculose nos EUA, em diferentes períodos. Freqüências das diferentes formas extrapulmonares de tuberculose nos EUA Pleural 26,5% 24,0% 20,7% Ganglionar 21,3% 30,0% 41,3% Genitourinária 17,9% 8,8% 6,6% Miliar 10,6% 7,8% 7,4% Osteoarticular 8,8% 10,2% 11,2% S. nervoso central 4,7% 6,1% 5,2% Peritoneal 3,8% 3,4% 4,2% Outras 6,4% 9,7% 3,4% Obs: a maior incidência da forma ganglionar em relação à pleural nos EUA deve-se ao fato de que, nesse país, os portadores de AIDS representam uma grande proporção da população dos pacientes com tuberculose.

20 Outras formas menos comuns de tuberculose extrapulmonar são: cutânea, ocular, laríngea, pericárdica, intestinal, hepatobiliar, adrenais, de partes moles e mamária Quais são as principais localizações extrapulmonares da tuberculose da criança? Algumas localizações extrapulmonares são mais freqüentes nas crianças como gânglios periféricos, pleura, ossos e meninges. A tuberculose do aparelho digestivo (peritonite e intestinal), pericardite, gênito-urinária e cutânea são mais raras. A tuberculose ganglionar periférica acomete com freqüência as cadeias cervicais e é geralmente unilateral, com adenomegalias de evolução lenta, superior a três semanas. Os gânglios têm consistência endurecida e podem fistulizar (escrófula ou escrofuloderma). É comum a suspeita de tuberculose em casos de adenomegalia que não responderam ao uso de antibióticos. A meningoencefalite tuberculosa costuma cursar com fase prodrômica de uma a oito semanas, quase sempre com febre, irritabilidade, paralisia de pares cranianos e pode evoluir com sinais clínicos de hipertensão intracraniana, como vômitos, letargia e rigidez de nuca. O líquor é claro, com glicose baixa e predomínio de mononucleares. O teste tuberculínico pode ser não reator, pois a forma é anérgica. A forma ósteo-articular mais encontrada situa-se na coluna vertebral, constituindo-se no Mal de Pott. Cursa com dor no segmento atingido e posição antálgica nas lesões cervicais e torácicas, paraplegias e gibosidade Qual a apresentação clínica da tuberculose pleural? A tuberculose pleural apresenta-se, na maioria das vezes, de forma aguda. Mais raramente o paciente pode apresentar sintomas insidiosos, com mais de duas semanas de evolução. Os sintomas mais comuns são a tosse e a dor torácica. A tosse é predominantemente seca, exceto quando há doença significativa do parênquima pulmonar concomitante, fato que não é comum. A dor torácica tem usualmente características pleuríticas, ou seja, é "em pontada", bem localizada, piorando com a respiração e com a tosse. A febre está presente freqüentemente, podendo ser acompanhada de calafrios e sudorese noturna. A dispnéia pode ocorrer em função da extensão do derrame pleural, da presença de doença pulmonar associada ou da presença de doenças cardio-pulmonares prévias. Sintomas gerais, tais como, adinamia, anorexia, perda de peso, também podem estar presentes. Ainda na anamnese, deve ser investigada história de contágio. O exame físico do paciente com tuberculose pleural não é muito rico. Além da hipertermia, na maioria das vezes, os únicos achados são aqueles relativos à presença do derrame pleural, ou seja, diminuição do frêmito tóraco-vocal, macicez à percussão e abolição do murmúrio vesicular no local acometido. Nas fases iniciais, com pouco líquido, pode haver atrito pleural Quais são as características laboratoriais do líquido pleural na tuberculose? O líquido pleural na tuberculose tem aspecto serofibrinoso e cor amarelada (eventualmente pode ser mais escuro, nas formas mais crônicas, ou ser sero-hemorrágico, quando há acidente de punção). A análise bioquímica mostra tratar-se de exsudato segundo os critérios de Light, ou seja, apresenta a relação entre proteína do líquido e proteína sérica maior que 0,5 e/ou relação entre desidrogenase láctica do líquido e sérica maior que 0,6. Na prática, a proteína do líquido pleural acima de 3g/dl é indicativa de que o líquido é um exsudato, podendo dispensar a realização das outras dosagens citadas. Os exames laboratoriais mais importantes na investigação do líquido pleural na tuberculose e seus achados mais freqüentes estão ilustrados no quadro abaixo: Exames Celularidade Características leucócitos (50-90% de linfócitos, menos de 5% de eosinófilos, podendo haver predomínio de neutrófilos nas fases iniciais), presença de poucas células mesoteliais Proteína 5 + 1g/dl Desidrogenase láctica ui/l, aumentando com a duração do derrame ph usualmente entre 7,30 e 7,40 Glicose níveis ligeiramente menores que os séricos Adenosina deaminase valores acima de 60ui/l associam-se a sensibilidade e especificidade acima de 90% (maiores detalhes na pergunta